鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑在心房顫動發(fā)生中的應(yīng)用研究進(jìn)展

簡郭進(jìn)，張 斌△，朱 杰

心房顫動(房顫)是最常見的心律失常之一，也是增加缺血性中風(fēng)、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，其發(fā)病率預(yù)計(jì)在未來30年內(nèi)將增加60%以上[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者被認(rèn)為是誘發(fā)房顫的危險(xiǎn)因素，可能與高血糖誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)等有關(guān)[2]。然而，在傳統(tǒng)的降糖藥物治療后，房顫的發(fā)生率并未顯著降低。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2型抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)屬于一類新型降糖藥物，常用的SGLT2i包括卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈[3]。SGLT2i除血糖控制外，還能提供實(shí)質(zhì)性的心腎保護(hù)作用(獨(dú)立于降糖特性)。此外，SGLT2i可在不增加心率的情況下降低血壓，減輕體重[3]。近年來，SGLT2i對房顫有無潛在有益影響得到越來越多的關(guān)注。在EMPA-REG實(shí)驗(yàn)的亞組分析中，恩格列凈治療的有益效果(降低心血管死亡率、心力衰竭住院率和全因死亡率等)在房顫患者中更為明顯[4]。在另一項(xiàng)薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)使用SGLT2i治療可以顯著降低房顫的風(fēng)險(xiǎn)[5]。本文就SGLT2i可能降低房顫的病理生理學(xué)機(jī)制和最新基礎(chǔ)臨床研究結(jié)果進(jìn)行綜述。

1 SGLT2i降低房顫發(fā)生的病理生理機(jī)制

SGLT2i可通過降低血糖水平來減少T2DM患者房顫的發(fā)生率。除此之外，SGLT2i對T2DM患者預(yù)防房顫確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全確定，這種益處可能是通過多因素機(jī)制介導(dǎo)，不同的機(jī)制之間會有一些相互作用。

1.1 SGLT2i在調(diào)節(jié)心房重構(gòu)中的作用心肌纖維化提供心臟重構(gòu)的基礎(chǔ)，可促進(jìn)房顫的發(fā)生和維持，心肌成纖維細(xì)胞在其中起著不可或缺的作用。有研究表明，恩格列凈可以通過下調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(如纖維連接蛋白和膠原蛋白)和促纖維化標(biāo)志物(COL1A1、ACTA2、CTGF和MMP2)來改變心肌成纖維細(xì)胞的活性，降低了細(xì)胞外基質(zhì)重塑反應(yīng)[6]。Shao等發(fā)現(xiàn)恩格列凈成功地改善了糖尿病大鼠心房結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)，表現(xiàn)為心房內(nèi)徑減小、心房纖維化程度減輕、調(diào)節(jié)關(guān)鍵鈣處理蛋白等[7]。在另一個非糖尿病性心肌梗死大鼠模型中，使用恩格列凈治療10周可顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)和心室重塑。此外，恩格列凈還能降低心肌氧化應(yīng)激，減少線粒體脫氧核糖核酸(mtDNA)損傷，改善線粒體生物合成和代謝重構(gòu)(心肌消耗更少的葡萄糖和更多的酮體，具有更高的心臟ATP水平)[8]。這些結(jié)果表明SGLT2i在一定程度上可以逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，起到預(yù)防房顫的作用。

1.2 SGLT2i在調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞Na+和Ca2+平衡紊亂中的作用心房肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+和Na+平衡的失調(diào)與房顫的發(fā)生和維持有關(guān)。晚鈉電流和鈉氫交換器活性的病理性增加是這種紊亂的主要途徑之一[9]。Na+超載是房顫促發(fā)的基礎(chǔ)，高糖狀態(tài)時晚鈉電流增強(qiáng)或Na+/H+交換增加導(dǎo)致持續(xù)的INa內(nèi)流進(jìn)入心肌細(xì)胞，通過鈉鈣交換器(NCX)的反向作用增加ICa流入，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載可通過延遲后除極機(jī)制或折返機(jī)制導(dǎo)致房顫的發(fā)生[10]。有研究顯示抑制晚鈉電流對兔離體心模型的房顫有明顯的抑制作用[10]。

小鼠模型顯示SGLT2i可選擇性抑制晚鈉電流，降低胞質(zhì)Na+。同一模型顯示，恩格列凈降低了晚鈉電流誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞鈣紊亂的發(fā)生率[11]。Uthman等證實(shí)SGLT2i直接抑制心臟鈉氫交換器，降低胞漿內(nèi)Na+和Ca2+的濃度[12]。Ye等研究顯示達(dá)格列凈降低小鼠心臟成纖維細(xì)胞鈉氫交換器-1中mRNA的上調(diào)，進(jìn)而減少Na+、Ca2+超載引起的觸發(fā)活動，逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)[13]。

1.3 SGLT2i在調(diào)節(jié)線粒體與能量代謝中的作用心臟需要源源不斷的能量，心肌細(xì)胞中線粒體氧化磷酸化提供ATP產(chǎn)量的90%。氧化應(yīng)激和代謝改變均可導(dǎo)致線粒體功能障礙，生成更多的活性氧，促進(jìn)了細(xì)胞死亡、炎癥和纖維化，在觸發(fā)房顫事件和代謝重構(gòu)中起到了關(guān)鍵作用[14]。此外，當(dāng)T2DM和心力衰竭等應(yīng)激條件下，葡萄糖利用受損會使心臟失去足夠的能量來源。酮是T2DM和心力衰竭中替代葡萄糖至關(guān)重要的能量燃料[15]。

在非糖尿病心力衰竭豬模型中，恩格列凈被認(rèn)為可以提高酮類和支鏈氨基酸(BCAAs)心肌利用率，從而增加ATP生成并改善心肌能量代謝[16]。Durak等研究表明，達(dá)格列凈可減少活性氧產(chǎn)生、降低氧化應(yīng)激，并增強(qiáng)了線粒體功能(融合-分裂蛋白和線粒體膜電位正?；?和細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，以此來保護(hù)代謝綜合征大鼠的心臟[17]。

此外，鈣穩(wěn)態(tài)對線粒體功能和心臟能量代謝中至關(guān)重要。線粒體鈣超載使活性氧生成增加，能量代謝受損，導(dǎo)致蘭尼堿受體2(RyR2)等鈣調(diào)節(jié)蛋白的氧化，加劇Ca2+泄漏，從而促進(jìn)房顫的發(fā)生和維持[18]。在一代謝綜合征大鼠模型中，SGLT2i通過降低自發(fā)性鈣釋放事件的幅度、增強(qiáng)線粒體鈣緩沖能力和改善NCX的活性來改善Ca2+介導(dǎo)的細(xì)胞心律失常發(fā)生[19]。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)SGLT2i在線粒體能量學(xué)作用的重要性。

1.4 SGLT2i在調(diào)節(jié)炎癥和氧化應(yīng)激中的作用炎癥與氧化應(yīng)激可以改變心房電生理和結(jié)構(gòu)，增加房顫的易感性[20]。Kolijn等研究顯示恩格列凈可減輕病理性升高的氧化應(yīng)激(過氧化氫、谷胱甘肽、過氧化脂質(zhì))和炎癥(細(xì)胞間黏附分子、血管細(xì)胞黏附分子、腫瘤壞死因子-α和IL-6)的水平[21]。另一研究表明，SGLT2i可通過增加抗氧化酶(如超氧化物歧化酶)的水平以及減少氧化產(chǎn)物(如脂質(zhì)氫過氧化物酶和還原型輔酶Ⅱ氧化酶4)來減輕糖尿病小鼠心肌氧化應(yīng)激[22]。Kim 等報(bào)道，SGLT2i顯著抑制了NLRP3炎癥小體的活性以及巨噬細(xì)胞IL-1β的分泌來發(fā)揮全身抗炎作用，這一結(jié)果與代謝因素的改變密切相關(guān)，如空腹血清胰島素和尿酸水平降低，同時血清酮體升高[23]。動物和人體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)了SGLT2i的抗炎與氧化應(yīng)激作用，這可能有助于SGLT2i的抗心律失常作用。

2 SGLT2i降低房顫發(fā)生的基礎(chǔ)研究

來自動物模型的數(shù)據(jù)表明SGLT2i對房顫的發(fā)生存在保護(hù)作用。Shao等報(bào)道，恩格列凈可顯著降低T2DM大鼠模型突發(fā)起搏誘發(fā)的房顫發(fā)生率。此外，大鼠心房內(nèi)傳導(dǎo)時間也恢復(fù)到接近基線的水平[7]。在二尖瓣反流誘導(dǎo)的心力衰竭大鼠模型中，Lin等研究發(fā)現(xiàn)，在連續(xù)給予達(dá)格列凈6周后，不僅減輕了房顫的誘發(fā)性和縮短房顫的持續(xù)時間，而且顯著減輕心肌纖維化，改善血流動力學(xué)[24]。Nishinarita等證實(shí)了卡格列凈對犬房顫模型具有良好的抗心律失常作用，10只比格犬接受持續(xù)快速心房起搏3周(每分鐘400次)，其中一半同時接受SGLT2i治療，經(jīng)SGLT2i治療的犬房顫的誘發(fā)率、心房有效不應(yīng)期(AERP)和心房傳導(dǎo)速度(CV) 的降低均減弱。在尸檢分析中，心房纖維化和氧化應(yīng)激也被減輕[25]。

3 SGLT2i降低房顫發(fā)生的臨床研究

2017年，Birkeland等比較了22830例SGLT2i患者和68490例其他降糖藥物患者，平均隨訪1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SGLT2i可降低心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡率、主要不良心臟事件(MACE)和心力衰竭事件(均P<0.0001)，而非致死性心肌梗死、非致死性卒中和房顫無差異[26]。同樣，Usman等在一薈萃分析(10512例患者)指出，SGLT2i治療T2DM患者和房顫之間沒有存在顯著的相關(guān)性(OR 0.61， 95%CI： 0.31～1.19，P=0.15)[27]。值得注意的是，可能的解釋是相對較短的隨訪可能使研究者無法觀察到有關(guān)房顫事件的任何潛在差異。

近年越來越多的數(shù)據(jù)表明，SGLT2i有降低房顫風(fēng)險(xiǎn)的潛力。Zelniker等對DECLARE-TIMI 58試驗(yàn)進(jìn)行了事后分析，發(fā)現(xiàn)無論既往是否有房顫和心力衰竭病史，SGLT2i將T2DM患者新發(fā)和復(fù)發(fā)的房顫或心房撲動的相對風(fēng)險(xiǎn)降低了19%(OR 0.81，95%CI：0.68～0.95，P=0.009)，還減少了房顫或房撲事件的總數(shù) (OR 0.77，95%CI：0.64～0.92，P=0.005)。在調(diào)整了可改變的心血管危險(xiǎn)因素(如體重、收縮壓和糖化血紅蛋白水平)后，這一效應(yīng)仍然顯著[28]。2020年，Li等對16項(xiàng)包括38335例T2DM患者的試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，在1.8年的中位隨訪中，SGLT2i除了降低全因死亡率和心力衰竭事件外，還可使心房撲動/房顫風(fēng)險(xiǎn)降低24% (RR 0.76，95%CI：0.65～0.90，P=0.001)[5]。另一項(xiàng)基于高雄醫(yī)學(xué)大學(xué)醫(yī)院2016～2019年的診斷為T2DM合并高血壓的13576例患者，平均隨訪(51.50±4.23)個月。SGLT2i治療的患者總心律失常(HR 0.58，95% CI：0.38～0.89，P=0.013)和房顫(HR 0.56，95% CI：0.35～0.88，P=0.013)的發(fā)生率顯著降低[29]。隨訪時間對于證明房顫負(fù)擔(dān)的保護(hù)作用可能是至關(guān)重要的，可能是上述研究結(jié)果不一致的原因。雖然這些都是真實(shí)的數(shù)據(jù)，但研究設(shè)計(jì)是回顧性的，必須謹(jǐn)慎解讀。正在進(jìn)行的恩格列凈 (EMPA-AF；NCT04583813)和達(dá)格列凈 (DAPA-AF；NCT04792190)的前瞻性臨床試驗(yàn)將在未來幾年內(nèi)為SGLT2i是否減輕房顫的負(fù)擔(dān)提供重要的證據(jù)。

4 總結(jié)

SGLT2i是一類用于治療T2DM的新型糖尿病藥物，除了控制血糖外，還可以減少主要心血管不良事件的發(fā)生率和保護(hù)心外器官(無論是否患有糖尿病)，已成為心力衰竭治療的新支柱，在2021年的歐洲心臟病學(xué)會更新的心力衰竭指南中提出了I類建議[30]。越來越多的證據(jù)表明，SGLT2i在房顫治療中的潛在作用正在顯現(xiàn)。根據(jù)目前病理生理機(jī)制的認(rèn)識，推測SGLT2i可能通過改善心房重構(gòu)、線粒體功能障礙、炎癥等作用來降低房顫的發(fā)生率，即使在非糖尿病患者中，也有有益作用。更進(jìn)一步也可以考慮在沒有其他適應(yīng)證(T2DM、心力衰竭)的房顫患者中使用SGLT2i。但也出現(xiàn)不一致的臨床數(shù)據(jù)表明，是否會減輕房顫負(fù)擔(dān)的爭論尚未解決，需要進(jìn)行適當(dāng)設(shè)計(jì)和足夠規(guī)模的隨機(jī)對照研究，相信SGLT2i在未來臨床應(yīng)用上會有更廣闊的前景。