以高熱、肝功異常為主要表現(xiàn)的腎癌相關(guān)副瘤綜合征1例報(bào)告

王洪英，唐萬(wàn)欣，陳肖蕾△

(四川大學(xué)華西醫(yī)院 a全科醫(yī)學(xué)科，b腎臟內(nèi)科，四川 成都610041)

患者，男，51歲，因“發(fā)熱1月余”于2021年10月19日收治我院腎內(nèi)科。入院前1個(gè)多月患者無明顯誘因出現(xiàn)高熱，最高體溫>39 ℃，無畏寒、咳嗽、腰痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院主要檢查結(jié)果：白細(xì)胞(WBC) 13.38×109/L，中性粒細(xì)胞(N)% 76.7%，血紅蛋白(HGB) 89 g/L； 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 108 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)117/L，白蛋白21.6 g/L；泌尿系統(tǒng)彩超：右腎實(shí)性占位。增強(qiáng)CT：右腎外緣團(tuán)塊影，右腎門多發(fā)淋巴結(jié)腫大。右腎包塊穿刺活檢病理示“腎小管及腎小球慢性炎癥，間質(zhì)見較多淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)，未見確切腫瘤成分”。經(jīng)抗感染治療后患者發(fā)熱無明顯緩解，遂至我院就診。入院查體：體溫39.1 ℃，血壓141/61 mmHg；貧血貌，鞏膜輕度黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，雙下肢輕度水腫；余無陽(yáng)性體征。輔助檢查：HGB 73 g/L, WBC 11.16×109/L, N% 76.9%；ALT 65 IU/L, AST 128 IU/L, GGT 105 IU/L, 總膽紅素 29.2 μmol/L，直接膽紅素 21.1 μmol/L,白蛋白 24.9 g/L, 腎功正常；尿蛋白1+；凝血功能、免疫指標(biāo)、輸血前全套、腫瘤標(biāo)志物無異常；感染指標(biāo)僅查見單皰病毒IgM抗體輕度升高，余均為陰性。胸部CT示雙肺散在慢性炎癥。PET-CT：右腎占位、左側(cè)頸部及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)糖代謝異常增高，右腎癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移？初步診斷“①發(fā)熱待診；②右腎腫瘤？”。先后經(jīng)驗(yàn)性給予哌拉西林、美羅培南、伐昔洛韋抗感染和對(duì)癥治療，患者仍每日高熱，多次血培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。貧血、肝功能異常也無明顯好轉(zhuǎn)，HGB最低降至57 g/L。多科會(huì)診意見：①采用基因測(cè)序搜索少見病原體；②行骨髓檢查排查血液系統(tǒng)疾??；③右腎占位不排除腫瘤，但高熱、重度貧血少見。取外院腎穿刺標(biāo)本于我院會(huì)診，暫緩?fù)饪剖中g(shù)。此后宏基因組高通量測(cè)序、骨髓檢查仍無陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。我院病理科會(huì)診院外腎穿刺組織標(biāo)本，結(jié)果示“腎間質(zhì)見少量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，未見腫瘤細(xì)胞”。右腎包塊穿刺活檢示“少量惡性腫瘤組織伴壞死”。后患者接受右腎腫瘤根治性切除術(shù)，病理結(jié)果為“高級(jí)別腎細(xì)胞癌(ISUP/WHO 2016分級(jí)：4級(jí))”。患者體溫、肝功能在術(shù)后1周內(nèi)逐漸恢復(fù)正常。最終診斷“腎癌相關(guān)副瘤綜合征(PNS)”。

討論P(yáng)NS是由惡性腫瘤的產(chǎn)物所激發(fā)的異常免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的一系列臨床綜合征，較為少見，可累及到全身多系統(tǒng)。臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，很容易誤診或漏診。目前PNS的發(fā)病機(jī)制還未完全闡明，可能與腫瘤分泌的炎癥因子、異位激素等相關(guān)[1]。診斷上還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，屬于排他性診斷。在惡性腫瘤診斷明確的基礎(chǔ)上，需要排除腫瘤本身的浸潤(rùn)、壓迫和轉(zhuǎn)移所造成的影響[2]。在可能引起PNS的惡性腫瘤中，腎癌較常見，出現(xiàn)PNS的概率10%～40%，部分病例以此為首發(fā)癥狀[3]。目前已發(fā)現(xiàn)腎癌相關(guān)PNS的臨床表現(xiàn)超過15種以上，包括高鈣血癥、高血壓、貧血等[4]。正是由于這種非典型性，醫(yī)生很難在初診時(shí)就將相關(guān)癥狀和腫瘤關(guān)聯(lián)起來。本例患者以不明原因的高熱起病，在診治過程中經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎臟腫瘤。起初我們未將腎癌作為發(fā)熱最可能的病因，這是因?yàn)閷?shí)體腫瘤很少引起高熱和中重度貧血，并且院外腎腫塊穿刺活檢未查見腫瘤細(xì)胞。當(dāng)經(jīng)過全面的檢查都未有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)后，考慮“PNS”的可能。最終，二次腎臟包塊穿刺和手術(shù)切除的組織病理證實(shí)為“高級(jí)別腎細(xì)胞癌”?；颊咴谀[瘤切除術(shù)后體溫迅速降至正常，由此印證了PNS的診斷。據(jù)報(bào)道，發(fā)熱可見于10%～30%的腎癌患者，腫瘤壞死、出血、毒性物質(zhì)吸收都會(huì)引起體溫升高，IL-6水平增高也發(fā)揮了致熱源效應(yīng)[5]。

本例患者出現(xiàn)的難以解釋的肝功能異常最后也被證實(shí)為PNS的表現(xiàn)。臨床上7%～15%的腎癌患者可出現(xiàn)非轉(zhuǎn)移性的肝功異常，表現(xiàn)為堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶升高、非梗阻性黃疸、凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)等等，稱為“Stauffer’s綜合征”，發(fā)病機(jī)制可能與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-6等炎癥因子的水平升高有關(guān)[6]。肝臟病理表現(xiàn)為非特異性的肝炎伴免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和肝竇擴(kuò)張[2]。肝功損害在腫瘤切除后大多可以逆轉(zhuǎn)，若肝酶再次升高則預(yù)示腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。另外，該患者合并的貧血在排除其他病因后也可用PNS來解釋。營(yíng)養(yǎng)不良、慢性疾病以及腎癌分泌的乳鐵蛋白對(duì)鐵代謝的干擾作用等都參與了貧血的發(fā)生[5]。當(dāng)前普遍認(rèn)為PNS的發(fā)生和嚴(yán)重程度與腫瘤的大小以及是否轉(zhuǎn)移無關(guān)，除Stauffer綜合征外，其余病癥未顯示出與預(yù)后相關(guān)[2]。但也有研究認(rèn)為合并PNS的腎癌患者腫瘤核分級(jí)和惡性程度更高[7]，本病例的病理分級(jí)恰好符合這個(gè)特點(diǎn)。PNS基本都會(huì)在原發(fā)腫瘤得到充分治療后明顯緩解甚至消失；但若不處理腫瘤，單純對(duì)癥治療往往效果不好。因此，即便是發(fā)生了轉(zhuǎn)移的晚期腎癌患者，如果出現(xiàn)了PNS，也應(yīng)實(shí)施減瘤性腎切除術(shù)來緩解癥狀[8]。

回顧該病例的診療過程，有以下體會(huì)：一是腎癌的發(fā)現(xiàn)存在偶然性。由于缺乏早期癥狀或體征，多數(shù)患者在例行體檢或診治其他疾病時(shí)經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。典型的腰痛、血尿和可觸及的腎包塊“三聯(lián)征”僅見于9%的患者[9]。二是PNS的診斷對(duì)于腎癌的處置至關(guān)重要。外科手術(shù)是治療腫瘤的主要手段，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與患者的器官功能狀態(tài)密切相關(guān)。該病例術(shù)前存在的高熱、嚴(yán)重貧血和肝功能異常都會(huì)增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，若為非腫瘤因素引起，則應(yīng)該在上述疾病得到有效治療后方才實(shí)施手術(shù)。然而，若為PNS相關(guān)，唯一有效的緩解方式就是手術(shù)切除腫瘤。因此，慎重地做出PNS的診斷可以盡早啟動(dòng)腫瘤的治療，以免延誤病情。雖然PNS在腎癌中的發(fā)病率不算太低，但從整個(gè)臨床上看仍屬少見疾病。其多樣性的表現(xiàn)導(dǎo)致這類患者可能收治到不同的科室，若缺乏對(duì)PNS的認(rèn)識(shí)，就極易造成誤診，甚至耽誤原發(fā)腫瘤的治療。因此，針對(duì)以非特異性癥狀為主要表現(xiàn)的病例應(yīng)加強(qiáng)多科協(xié)作，全面深入地對(duì)病情進(jìn)行分析，增加經(jīng)驗(yàn)的積累。