史婧儒 王雨荷 趙宏艷 劉梅潔

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，北京 100700

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟2019年數(shù)據(jù)顯示全球18～99歲人群中罹患糖尿病(diabetes mellitus, DM)者達(dá)4.63億，到2045年，預(yù)計(jì)糖尿病患者將增加到7億。我國(guó)是全球20～79歲糖尿病患者最多的國(guó)家，財(cái)政支出巨大[1]。經(jīng)典理論認(rèn)為[2]微血管病變(microvascular complication disease, MCD)是糖尿病性腎病(diabetic kidney disease, DKD)發(fā)展過程中的重要病理機(jī)制，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)[3-4]MCD也是糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis, DOP)的關(guān)鍵病理因素之一。

1 糖尿病性腎病

DKD是DM常見且難治的并發(fā)癥，為終末期腎臟病的首要原因，也是DM患者死亡率的單一最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。

DKD在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為系膜彌漫性或結(jié)節(jié)性擴(kuò)張，腎小球和腎小管基底膜彌漫性增厚。研究發(fā)現(xiàn)[5]，Ang/Tie系統(tǒng)在DKD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，DKD早期腎小球因異常新生血管而基底膜增厚肥大，毛細(xì)血管阻塞引起毛細(xì)血管袢代謝性擴(kuò)張，大量尿白蛋白漏出，形成了典型的小動(dòng)脈透明變性、球囊滴、透明滴等病理形態(tài)學(xué)改變，若合并高血壓則會(huì)加重腎小球內(nèi)壓力，促進(jìn)新生血管的發(fā)展；晚期腎臟微血管結(jié)構(gòu)發(fā)生進(jìn)行性破壞，微血管數(shù)量減少，腎組織缺血、缺氧，進(jìn)而腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化破壞腎小球?yàn)V過功能，最終進(jìn)展為終末期腎功能衰竭。

目前關(guān)于其分子生物學(xué)機(jī)制的研究涉及多個(gè)角度。(1)腎小球足細(xì)胞在腎纖維化中作用巨大，生長(zhǎng)激素會(huì)誘導(dǎo)足細(xì)胞中的Notch1信號(hào)傳導(dǎo)加重DKD腎功能衰竭[6]；(2)血管緊張素II介導(dǎo)的MYH9基因下調(diào)導(dǎo)致DKD結(jié)構(gòu)和功能性足細(xì)胞損傷，會(huì)提高腎小球?yàn)V過屏障通透性[7]；(3)GREMLIN/VEGFR2通路的激活與糖尿病腎病的發(fā)展有關(guān)[8]；(4)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[9]柴胡多糖對(duì)小鼠DKD的調(diào)節(jié)作用涉及腸道微生物群和炎癥，說明DKD可能與腸道微生物群和低度炎癥有關(guān)。

2 糖尿病性骨質(zhì)疏松癥

骨骼已被認(rèn)為是T1DM和T2DM并發(fā)癥的重要靶器官，尤其受到脆性骨折和局部感染風(fēng)險(xiǎn)增加的影響[10]。有學(xué)者通過上千例的流行病學(xué)研究[11]發(fā)現(xiàn)T2DM的存在會(huì)增加骨量減少并發(fā)生骨質(zhì)疏松(osteoporosis, OP)的概率，也可以影響Ⅰ型膠原氨基延長(zhǎng)肽和β膠原特殊序列等骨代謝指標(biāo)水平[12]，降低絕經(jīng)后女性T2DM患者骨密度(bone mineral density, BMD)含量。Christine等[13]發(fā)現(xiàn)在T1DM中，缺乏包括胰島素在內(nèi)的骨代謝性胰腺激素會(huì)阻止產(chǎn)生足夠的峰值骨量，在T2DM中即使骨骼質(zhì)量保持正常，頻繁跌倒和骨骼質(zhì)量受損也會(huì)導(dǎo)致脆性骨折。

目前，MCD會(huì)引起OP的假說得到了證實(shí)[3,14-16]，發(fā)生微循環(huán)障礙時(shí)，骨組織局部微血管的灌注和生成受到抑制，隨著DM發(fā)展逐漸加重，新生血管生成進(jìn)一步減少[17-18]。同時(shí)，毛細(xì)血管通透性增加，微循環(huán)周圍的基底膜增厚，骨營(yíng)養(yǎng)不良影響骨的重建，致骨量降低和發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加[19-21]。文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)[22]DM患者出現(xiàn)糖尿病腎病等多種微血管病變時(shí)BMD明顯下降。另外，DM引起胃腸道微血管病變，影響鈣磷吸收，骨合成原料減少，也可致OP。

總體來看，DOP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要與胰島素[23]、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、糖基化終末產(chǎn)物[24]、炎性因子(TNF-α、IL-6)、瘦素[25]、氧化應(yīng)激[26]、高血糖等有關(guān)。

3 DKD與DOP的內(nèi)在聯(lián)系

DKD與DOP均是由糖尿病引起的常見且嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，并且兩者之間的聯(lián)系與微血管病變密切相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)[27]證實(shí)，至少有超過二分之一的DKD患者發(fā)生了OP，臨床上患有OP的患者更可能合并DKD、DR和糖尿病周圍神經(jīng)病變。Peter[28]分析了124 655例骨折病例后發(fā)現(xiàn)T1DM的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加高于T2DM的骨折風(fēng)險(xiǎn)，在對(duì)混雜因素進(jìn)行調(diào)整之后，1型和2型DM之間的差異消失，只有T1DM中的DKD保留了明顯增加的骨折風(fēng)險(xiǎn)，表明DKD與糖尿病性骨病存在一定的臨床聯(lián)系。OP合并DKD患者的血鈣、糖化血紅蛋白(HbA1c)[29]、甲狀旁腺素(PTH)、25-OH-D3[30]、BGP、PINP[31]等骨代謝相關(guān)指標(biāo)較未合并DKD患者的明顯異常，DKD患者腰椎、股骨和股骨頸等處的BMD水平與DOP的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[32-33]，這些病人中常出現(xiàn)顯著的BMD值下降[34]。已有研究表明[21,35-36]，發(fā)生DOP患者并發(fā)DKD的概率明顯高于未并發(fā)DKD的患者的概率，且產(chǎn)生BMD降低、骨痛和骨折等骨代謝失常的風(fēng)險(xiǎn)隨著MCD的發(fā)展逐漸增加。

在高糖狀態(tài)下各種血管生成因子相互作用引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥、氧化應(yīng)激和表觀遺傳修飾，其典型病變是微血管障礙、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚。毛細(xì)血管網(wǎng)病變發(fā)生在腎小球微循環(huán)中則發(fā)展成DKD，它是終末期腎病的重要觸發(fā)點(diǎn)；若發(fā)生在骨組織中則引發(fā)骨代謝失常而導(dǎo)致DOP，當(dāng)并發(fā)DKD時(shí)會(huì)進(jìn)一步降低患者的骨密度，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[37]。MCD可能通過高糖環(huán)境、血管生成因子、糖基化終末產(chǎn)物、甲狀旁腺激素等影響DKD和DOP的發(fā)生發(fā)展。

3.1 高糖環(huán)境

在高糖環(huán)境下細(xì)胞線粒體膜上的電子傳遞鏈中產(chǎn)生大量的氧自由基，該分子可以使全身細(xì)胞被氧化，這種“老化”過程在DKD和DOP的微血管病變中主要以氧化應(yīng)激的形式表現(xiàn)出來。高糖條件下，醛糖還原酶和山梨糖醇脫氫酶起到關(guān)鍵催化作用，山梨糖醇的累積、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的消耗及果糖和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的生成均與MCD血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損傷有關(guān)。另外，高糖狀態(tài)激活了與腎和骨骼微血管有關(guān)的Ang/Tie系統(tǒng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞的NADPH氧化酶衍生的活性氧族(ROS)在促血管生成素1(Ang-1)誘發(fā)的血管新生中至關(guān)重要。

除了上述的多元醇通路活化和Ang/Tie系統(tǒng)激活外，AGEs累積，PKC活化和己糖胺過度激活等機(jī)理也可直接或間接地影響血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，加重MCD，進(jìn)而加劇DKD與DOP的發(fā)展[38]。

3.2 血管生成因子

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (bFGF)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-4(BMP-4)被認(rèn)為可以促進(jìn)DKD發(fā)展中的微血管生成，其中VEGF作為促血管生成的主要因子和血管通透性增加的重要誘導(dǎo)因子，推動(dòng)MCD的發(fā)生與發(fā)展[39]。在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分化、發(fā)育、凋亡過程中，上述因子也作用于骨組織血管化、骨吸收和形成[40]。目前已知最強(qiáng)的血管通透因子是VEGF-A，它能選擇性地誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化，增加血管通透性。因此，VEGF-A可能在NO驅(qū)動(dòng)血管舒張時(shí)對(duì)DM患者骨組織的血管并發(fā)癥發(fā)揮作用[41]，但在DKD晚期纖維化時(shí)VEGF-A濃度又會(huì)降低，提示腎小管細(xì)胞和足細(xì)胞的損傷。以上這些因子的異常都可以造成DKD和DOP患者微循環(huán)營(yíng)養(yǎng)成分流失。

3.3 糖基化終末產(chǎn)物

糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)是一種糖和蛋白質(zhì)代謝形成的不可逆終末產(chǎn)物，且機(jī)體組織在生理衰老和高血糖條件下會(huì)加速AGEs的生成[42]。AGEs[43-46]與其受體相結(jié)合可引起血管炎癥、巨噬細(xì)胞和血小板活化并刺激炎癥細(xì)胞遷移，血管的順應(yīng)性降低，血管壁與基膜結(jié)構(gòu)被破壞，最終血管的通透性增加，這些反應(yīng)均會(huì)導(dǎo)致MCD的發(fā)生和發(fā)展[47]。另外，血清AGEs水平隨著糖尿病的進(jìn)展而升高，可能與糖尿病腎損害致 AGEs 降解排泄減少，在體內(nèi)堆積有關(guān)。慢性高血糖條件下，DKD患者因氧化應(yīng)激可導(dǎo)致晚期AGEs累及骨膠原蛋白，其結(jié)構(gòu)損傷會(huì)改變成骨細(xì)胞的分化，導(dǎo)致骨重建及骨微結(jié)構(gòu)改變[44]。AGEs與 AGEs 受體結(jié)合產(chǎn)生過多的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6)、TNF-α、NO等，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，增加破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨吸收增加[48]。

3.4 甲狀旁腺素

血鈣、磷及1,25(OH)2D3水平是影響甲狀旁腺素(parathyroid hormone, PTH)的主要因素。DKD患者因腎臟微血管病變，引起1-α羥化酶水平降低，1,25(OH)2D3合成受影響，從而常伴有鈣、磷代謝紊亂。低血鈣可迅速反饋性刺激PTH分泌增加，PTH濃度較高的情況下，會(huì)通過對(duì)降鈣素與RANKL的反比例調(diào)節(jié)活化破骨細(xì)胞，以PTH的破骨作用占優(yōu)勢(shì)，成骨作用受抑制，加速骨溶解，最終導(dǎo)致DOP的形成[22]。

4 結(jié)論

雖然研究表明DKD、DOP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，但多種證據(jù)指向MCD是導(dǎo)致DKD與DOP的共同發(fā)病機(jī)制之一。由于DOP的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)具有一定的爭(zhēng)議，導(dǎo)致二者在臨床表現(xiàn)上存在非同步性，DKD的發(fā)生發(fā)展時(shí)期與DOP并不一致。DKD在微血管病變中的信號(hào)通路已經(jīng)被大量研究，但DOP尚需長(zhǎng)期的前瞻性研究以明確MCD和OP之間的聯(lián)系。明確DKD和DOP間的關(guān)系、探討二者共同的發(fā)病機(jī)制、以MCD為切入點(diǎn)研究糖尿病的這兩種并發(fā)癥，對(duì)于DKD與DOP的前期排查、早期診斷、積極防治均具有重要意義。