謝小良 成佳祺 黃凌璐 左錦霞 劉光男 李慧慧

(1.湖南工商大學(xué) 理學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410205；2.湖南工商大學(xué) 大數(shù)據(jù)與互聯(lián)網(wǎng)創(chuàng)新研究院，湖南 長(zhǎng)沙 410205)

一、引言

2011年，我國(guó)疫苗監(jiān)管體系正式通過(guò)世界衛(wèi)生組織評(píng)估；2014年，我國(guó)疫苗監(jiān)管體系通過(guò)世界衛(wèi)生組織再評(píng)估。這說(shuō)明我國(guó)疫苗監(jiān)管體系日臻完善，疫苗監(jiān)管質(zhì)量符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。2020年，全球突發(fā)疫情，疫苗研制和監(jiān)管再次成為全人類共同關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題，而我國(guó)疫情爆發(fā)的時(shí)間比較早，在疫苗研發(fā)上有著先發(fā)優(yōu)勢(shì)。然而，現(xiàn)階段我國(guó)疫苗行業(yè)仍處于成長(zhǎng)波折階段。2016年山東疫苗事件和2018年長(zhǎng)春長(zhǎng)生疫苗事件不僅連續(xù)沖擊了疫苗行業(yè)，也嚴(yán)重?fù)p害了人民群眾的利益，給黨和政府形象及社會(huì)穩(wěn)定帶來(lái)了極大危害，敲響了疫苗質(zhì)量安全的警鐘。2019年12月我國(guó)施行《疫苗管理法》，鼓勵(lì)疫苗行業(yè)的生產(chǎn)規(guī)?；?、集約化，保障疫苗質(zhì)量和供應(yīng)，規(guī)范疫苗接種，為公眾健康安全保駕護(hù)航。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)度量的研究成果比較豐富，已有研究大部分集中在理論分析方面。我國(guó)最早的疫苗質(zhì)量全產(chǎn)業(yè)鏈研究始于1991年[1]，探討了全面質(zhì)量管理在控制和消除計(jì)免響應(yīng)傳染病中的效果，涉及疫苗的領(lǐng)取、冷藏運(yùn)輸、保管、免疫接種、分配、監(jiān)管等環(huán)節(jié)；2000年，朱加葉和乙小娟對(duì)疫苗的生產(chǎn)質(zhì)量管理、冷鏈系統(tǒng)的管理、免疫接種副反應(yīng)及其預(yù)防等問(wèn)題進(jìn)行了探討[2]；2007年以來(lái)，我國(guó)對(duì)于疫苗安全研究更為細(xì)致與專業(yè)化，如有關(guān)動(dòng)物疫苗的生產(chǎn)安全管控[3]、肺炎球菌結(jié)合疫苗質(zhì)量控制考慮要點(diǎn)[4]、我國(guó)動(dòng)物狂犬病疫苗的質(zhì)量管理等[5]。查閱現(xiàn)有文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)已有研究主要包括理論框架研究與實(shí)踐研究，這些研究中以定性分析居多，如比較分析[6]、案例分析[7]等，定量研究和實(shí)證分析極少。少有的定量分析也只是針對(duì)食品藥品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行的大類評(píng)估，如食品藥品監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警系統(tǒng)構(gòu)建[8]、大中型醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[9]等，現(xiàn)有關(guān)于藥品食品風(fēng)險(xiǎn)度量的方法適用性有限[10]，大部分統(tǒng)計(jì)分析方法的實(shí)驗(yàn)環(huán)境過(guò)于理想化[11]。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)具有兩方面顯著優(yōu)勢(shì)：一方面，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)具有概率性語(yǔ)義和因果邏輯，可以學(xué)習(xí)樣本數(shù)據(jù)中的因果關(guān)系，根據(jù)因果關(guān)系進(jìn)行結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)和參數(shù)學(xué)習(xí)[12]；另一方面，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)通過(guò)可視化方式直觀描述樣本數(shù)據(jù)間的相依關(guān)系，便于直觀理解[13]。Judea Pearl(1986)提出了貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的概念[14]，袁衛(wèi)(1990)提出貝葉斯公式是現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)推斷的重要方法[15]，向書堅(jiān)(2001)提出貝葉斯預(yù)測(cè)類似于Kalman濾波過(guò)程[16]，劉樂(lè)平等(2013)指出應(yīng)用貝葉斯統(tǒng)計(jì)學(xué)可以揭示長(zhǎng)期存在的計(jì)算學(xué)難題[17]，Tien(2016)提出貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是描述變量之間因果關(guān)系、處理不確定性問(wèn)題的有力工具[18]，歐陽(yáng)資生和黃穎(2017)利用貝葉斯方法對(duì)金融風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了度量[19]；Gendelman(2017)等分別將貝葉斯網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和自然語(yǔ)言處理[20-22]。因此，采用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)度量模型，可以在一定程度上彌補(bǔ)已有研究的不足。

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是美國(guó)Pearl教授所提出的一種用于表達(dá)隨機(jī)變量概率關(guān)系的圖型模型，具有強(qiáng)大的不確定性問(wèn)題處理能力，利用條件概率表達(dá)各個(gè)信息要素之間的關(guān)系，能在有限的、不完整的、不確定的信息條件下進(jìn)行學(xué)習(xí)和推理，在處理小數(shù)據(jù)集問(wèn)題上有很好的表現(xiàn)，是一種很好的風(fēng)險(xiǎn)診斷方法。王雙成等探究了貝葉斯網(wǎng)絡(luò)在小數(shù)據(jù)集上的表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這種方法是有效且可靠的[23]。王廣彥等將故障樹轉(zhuǎn)化為貝葉斯網(wǎng)絡(luò)，對(duì)二者的推斷功能進(jìn)行了比較，證明貝葉斯網(wǎng)絡(luò)具有更好地揭示系統(tǒng)故障原因的能力，認(rèn)為結(jié)合貝葉斯網(wǎng)絡(luò)對(duì)故障樹進(jìn)行分析是一種有效的評(píng)價(jià)手段[24]。張友強(qiáng)等借用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)探究了智能變電站保護(hù)設(shè)備狀態(tài)檢修方法，得出故障風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果[25]。而比較新的研究中，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)也被應(yīng)用于經(jīng)濟(jì)數(shù)據(jù)分類、人民幣匯率風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、貸款違約預(yù)測(cè)、無(wú)人配送風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、新聞?lì)愖匀徽Z(yǔ)言處理、乳腺癌分期診斷、聲學(xué)數(shù)據(jù)頻率分析和土壤分層識(shí)別等方面，但應(yīng)用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行疫苗質(zhì)量安全監(jiān)測(cè)的研究文獻(xiàn)極其罕見。

二、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(Bayesian network，BN)又稱信念網(wǎng)絡(luò)，是一種表示變量間的相互關(guān)系及其概率分布的有向無(wú)環(huán)圖(directed acyclic graph，DAG)。BN可以用G(V,E)表示，V表示節(jié)點(diǎn)集，節(jié)點(diǎn)表示隨機(jī)變量，疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)測(cè)度中所構(gòu)建的指標(biāo)體系就是V，V中的每一個(gè)具體指標(biāo)就是節(jié)點(diǎn)，其狀態(tài)能夠反映影響因素之間的相關(guān)關(guān)系；E表示有向邊集，代表兩個(gè)節(jié)點(diǎn)間的依賴關(guān)系強(qiáng)度，其中一個(gè)節(jié)點(diǎn)是“因”，另一個(gè)節(jié)點(diǎn)是“果”，疫苗質(zhì)量安全中的不安全因素可能會(huì)導(dǎo)致疫苗發(fā)生質(zhì)量問(wèn)題，這就是疫苗質(zhì)量安全測(cè)度中的因果；每一個(gè)節(jié)點(diǎn)都對(duì)應(yīng)一個(gè)條件概率表(conditional probability table，CPT)，CPT表示隨機(jī)變量之間的相關(guān)強(qiáng)度，由相關(guān)強(qiáng)度的數(shù)值可以計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率數(shù)值。BN需要完成對(duì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)和參數(shù)學(xué)習(xí)過(guò)程，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)可以綜合專家知識(shí)進(jìn)行對(duì)應(yīng)問(wèn)題的定性描述，網(wǎng)絡(luò)參數(shù)學(xué)習(xí)明確對(duì)應(yīng)問(wèn)題的定量分析，通過(guò)定性和定量的有機(jī)結(jié)合，使復(fù)雜關(guān)系圖清晰明了直觀。利用貝葉斯定理的學(xué)習(xí)和統(tǒng)計(jì)推理函數(shù)可以實(shí)現(xiàn)預(yù)測(cè)、診斷等任務(wù)。BN利用概率形式表示疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈所有狀態(tài)的不確定性，并通過(guò)概率規(guī)則實(shí)現(xiàn)BN的結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)和推理過(guò)程，從而完成對(duì)疫苗安全質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率進(jìn)行定量描述和對(duì)已發(fā)生事件的原因進(jìn)行概率分析與有效診斷。

(一)BN結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)以貝葉斯條件概率公式為基礎(chǔ)，基于概率推理的圖形化網(wǎng)絡(luò)，它可以綜合考慮疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)因素體系及因素間的相互關(guān)系，并能夠通過(guò)逐層計(jì)算條件概率得出體系后果及其可能性的定量結(jié)果。因此，可以用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)作為構(gòu)建疫苗質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的方法，將疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)因素作為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)，建立疫苗質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)主要通過(guò)先驗(yàn)知識(shí)，再結(jié)合對(duì)樣本數(shù)據(jù)的分析，然后構(gòu)建出一個(gè)有向無(wú)環(huán)圖(DAG)，使這個(gè)圖能夠反映最接近真實(shí)的關(guān)系。BN結(jié)構(gòu)和數(shù)據(jù)可以用來(lái)確定參數(shù)，結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)合理的情況下，可構(gòu)建出最優(yōu)的BN結(jié)構(gòu)。

BN結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)過(guò)程如下：首先，確定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)。BN建模中主要存在三種節(jié)點(diǎn)集，即目標(biāo)節(jié)點(diǎn)(父節(jié)點(diǎn)或子節(jié)點(diǎn))、中間節(jié)點(diǎn)和證據(jù)節(jié)點(diǎn)。目標(biāo)節(jié)點(diǎn)是用來(lái)識(shí)別待解決問(wèn)題，通過(guò)推理目標(biāo)得到后驗(yàn)概率，用于相關(guān)決策的進(jìn)行，疫苗安全風(fēng)險(xiǎn)就是目標(biāo)節(jié)點(diǎn)；證據(jù)節(jié)點(diǎn)是用來(lái)輸入BN，并且確定已知條件，疫苗安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)體系就是證據(jù)節(jié)點(diǎn)；中間節(jié)點(diǎn)是除以上兩種節(jié)點(diǎn)之外的節(jié)點(diǎn)形式。劃分所選因素的狀態(tài)代表節(jié)點(diǎn)值的確定，每個(gè)因素的范圍都可視為一個(gè)完整的空間狀態(tài)。通過(guò)對(duì)每個(gè)空間進(jìn)行連續(xù)的劃分，因素所落的范圍表示節(jié)點(diǎn)的取值，各狀態(tài)之間都是相互獨(dú)立的。疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)是基于我國(guó)法律法規(guī)(《疫苗管理法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等)、文獻(xiàn)分析法和統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)影響疫苗質(zhì)量安全的因素進(jìn)行歸納、總結(jié)和篩選。其次，確定BN的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)是BN學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)，有效的結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)是構(gòu)建最優(yōu)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵。BN結(jié)構(gòu)的構(gòu)建包括：一是基于專家經(jīng)驗(yàn)和先驗(yàn)知識(shí)確定BN的可變節(jié)點(diǎn)，從而確定BN的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，然后依據(jù)推斷原理來(lái)構(gòu)造網(wǎng)絡(luò)模型；二是通過(guò)對(duì)已知樣本數(shù)據(jù)的學(xué)習(xí)，借助機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)獲取BN結(jié)構(gòu)。但是，在實(shí)際采集數(shù)據(jù)中，數(shù)量較大的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)會(huì)增加算法的計(jì)算量。因此，在實(shí)踐中應(yīng)用這種學(xué)習(xí)算法會(huì)存在很多限制條件。分析疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是基于專家經(jīng)驗(yàn)的問(wèn)卷數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)算法得出的，是基于前兩種方法的融合，既能避免專家經(jīng)驗(yàn)的定性弊端，又能同時(shí)解決機(jī)器學(xué)習(xí)的單純定量學(xué)習(xí)的缺點(diǎn)并運(yùn)用在對(duì)應(yīng)的實(shí)際問(wèn)題中。本文基于專家經(jīng)驗(yàn)和已有文獻(xiàn)構(gòu)建BN的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，借助機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)優(yōu)化BN結(jié)構(gòu)，且主要借助機(jī)器學(xué)習(xí)算法以保證拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性，最后確定節(jié)點(diǎn)的條件概率分布。主要有兩種方法：第一種方法是基于疫苗質(zhì)量安全的樣本數(shù)據(jù)，通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)的訓(xùn)練學(xué)習(xí)，直接得到節(jié)點(diǎn)的概率分布，具有較高的準(zhǔn)確性和有效性；第二種方法是通過(guò)專家經(jīng)驗(yàn)確定疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。

(二)BN參數(shù)學(xué)習(xí)

在BN結(jié)構(gòu)已知條件下，用樣本數(shù)據(jù)來(lái)學(xué)習(xí)節(jié)點(diǎn)的CPT，這樣的方法被稱為BN參數(shù)學(xué)習(xí)。目前比較好的參數(shù)學(xué)習(xí)軟件為Netica軟件。Netica軟件由NORSYS 軟件公司出品，是目前世界上擁有最廣泛的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用的分析軟件，Netica軟件的開發(fā)軟件以可靠、高效而著稱，現(xiàn)階段被廣泛應(yīng)用于商業(yè)、工程、醫(yī)藥和生態(tài)分析，被世界上一些大公司和政府機(jī)構(gòu)作為決策的工具，所以度量疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)可以基于Netica軟件進(jìn)行參數(shù)學(xué)習(xí)，對(duì)其各觀測(cè)節(jié)點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)概率值進(jìn)行分類度量。數(shù)據(jù)樣本可分為兩種，分別是調(diào)查問(wèn)卷的完備數(shù)據(jù)集和數(shù)據(jù)收集的不完備數(shù)據(jù)集，通常用最大似然估計(jì)和貝葉斯兩種比較常見的學(xué)習(xí)方法來(lái)對(duì)完備數(shù)據(jù)集進(jìn)行學(xué)習(xí)；對(duì)不完備數(shù)據(jù)，要借助EM 算法近似方法來(lái)學(xué)習(xí)。構(gòu)建了疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)的BN模型之后，結(jié)合樣本數(shù)據(jù)，通過(guò)條件概率公式來(lái)計(jì)算目標(biāo)節(jié)點(diǎn)(父節(jié)點(diǎn)或子節(jié)點(diǎn))發(fā)生的概率。概率推理的形式主要有三種：一是因果推理，由父節(jié)點(diǎn)推導(dǎo)子節(jié)點(diǎn)，即由疫苗發(fā)生情況推導(dǎo)各子節(jié)點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率；二是診斷推理，由子節(jié)點(diǎn)推導(dǎo)父節(jié)點(diǎn)，即由疫苗質(zhì)量安全因素發(fā)生的情況推導(dǎo)父節(jié)點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率；三是解釋推理，在目標(biāo)節(jié)點(diǎn)(父節(jié)點(diǎn)或子節(jié)點(diǎn))和部分證據(jù)已知的條件下推算剩余證據(jù)的概率，從而完整解釋事件發(fā)生的情況。

(三)BN風(fēng)險(xiǎn)模型

疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)的BN網(wǎng)絡(luò)由DAG和一組相關(guān)的條件概率分布組成，DAG反映一組變量(節(jié)點(diǎn))之間的條件獨(dú)立關(guān)系，有限離散BN的數(shù)學(xué)表述可簡(jiǎn)記為β(G,P)，其中，G=(X,E)表示有d個(gè)離散隨機(jī)變量X={X1,X2,…,Xd}的DAG，X為評(píng)價(jià)指標(biāo)中風(fēng)險(xiǎn)因子的集合，E為風(fēng)險(xiǎn)因子間的直接依賴關(guān)系，每個(gè)Xi都有父節(jié)點(diǎn)pa(Xi)。向量(X1,X2,…,Xd)的聯(lián)合概率分布記為：

BN模型，可以采用爬山算法進(jìn)行結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)，采用Netica軟件進(jìn)行參數(shù)學(xué)習(xí)，BN多用于風(fēng)險(xiǎn)事件的概率預(yù)測(cè)和已發(fā)事故的原因診斷。BN風(fēng)險(xiǎn)模型能夠?qū)⑹录g的關(guān)系以具體明了的拓?fù)鋱D形式展現(xiàn)，能夠發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)中的隱形關(guān)聯(lián)信息，對(duì)于處理不完全和不準(zhǔn)確數(shù)據(jù)也有很好的表現(xiàn)。BD模型在處理疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估上能夠解決數(shù)據(jù)不完全、信息不確定的問(wèn)題、指標(biāo)因素較多且因素之間有較為復(fù)雜因果關(guān)系的問(wèn)題以及模型可解釋問(wèn)題。疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估除了要進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)警之外，還需要對(duì)事件發(fā)生的過(guò)程進(jìn)行解釋，以此為進(jìn)一步優(yōu)化疫苗質(zhì)量安全體系提供具體依據(jù)。

三、指標(biāo)體系構(gòu)建

本文綜合考慮了《疫苗管理法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和前人的研究，結(jié)合本文的研究目的和思路，以保障疫苗安全為準(zhǔn)則，歸納總結(jié)了現(xiàn)階段影響疫苗質(zhì)量安全的各風(fēng)險(xiǎn)因素，以此構(gòu)建指標(biāo)體系。從法律法規(guī)方面來(lái)看，我國(guó)《疫苗管理法》對(duì)于疫苗質(zhì)量安全的劃分與界定十分詳細(xì)，主要將疫苗安全監(jiān)管分為六個(gè)部分：疫苗的研制和注冊(cè)、生產(chǎn)和批簽發(fā)、流通、預(yù)防接種、異常反應(yīng)監(jiān)測(cè)和處理及上市后管理，且根據(jù)每一部分進(jìn)行一一規(guī)范；從CNKI中國(guó)學(xué)術(shù)期刊的關(guān)鍵詞檢索來(lái)看，圍繞“疫苗質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)”的研究成果比較少，為此文章擴(kuò)大了搜索范圍，圍繞“疫苗”進(jìn)行了關(guān)鍵詞搜索及關(guān)聯(lián)詞搜索，主要檢索詞匯有：疫苗安全、疫苗監(jiān)管、疫苗研究進(jìn)展、疫苗生產(chǎn)、疫苗制備、疫苗管理法、疫苗事件、疫苗冷鏈，檢索期刊的來(lái)源限定為SCI、EI、CSSCI、CSCD和碩博論文數(shù)據(jù)庫(kù)。最終通過(guò)整理、篩選及歸納，總結(jié)出了一套系統(tǒng)的疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)體系。下面以我國(guó)相關(guān)法律法規(guī)[34]為基礎(chǔ)，結(jié)合 OpenLaw官網(wǎng)公布的疫苗安全事件案例，并咨詢國(guó)家課題組合作單位湖南省疾控中心免疫規(guī)劃科專家，從疫苗研發(fā)環(huán)節(jié)、審批環(huán)節(jié)、生產(chǎn)環(huán)節(jié)、流通環(huán)節(jié)、不良反應(yīng)檢測(cè)環(huán)節(jié)中選擇31個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素，建立相應(yīng)評(píng)估指標(biāo)體系，本文使用的指標(biāo)和相應(yīng)的符號(hào)設(shè)定如表1所示。

表1 疫苗安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)預(yù)選指標(biāo)

通過(guò)前期對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的收集與研究，針對(duì)疫苗安全監(jiān)管的多個(gè)環(huán)節(jié)，以此設(shè)計(jì)調(diào)查問(wèn)卷的相關(guān)問(wèn)題，并將問(wèn)卷發(fā)放給與疫苗安全監(jiān)管相關(guān)的工作人員。具體操作如下：1.發(fā)放并回收問(wèn)卷；2.問(wèn)卷篩選；3.賦予權(quán)重；4.計(jì)算先驗(yàn)概率。本次實(shí)證分析總計(jì)發(fā)放問(wèn)卷160份，收回155份，回收率為96.875%，其中無(wú)效問(wèn)卷為5份，有效問(wèn)卷為150份，有效回收率為96.774%。使用Likert五分量表測(cè)量疫苗安全監(jiān)測(cè)的影響因素并進(jìn)行相應(yīng)的賦值，1表示沒(méi)有影響，2表示影響較小，3表示影響一般，4表示影響較大，5表示影響很大。

(一)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分

以現(xiàn)有研究為基礎(chǔ)，結(jié)合所調(diào)查的數(shù)據(jù)，對(duì)疫苗的研發(fā)、審批、生產(chǎn)、流通以及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)五個(gè)環(huán)節(jié)的影響指標(biāo)進(jìn)行總結(jié)和概括，具體的概括詳情如表1所示。

根據(jù)國(guó)家相關(guān)規(guī)定，將疫苗安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化，本文將疫苗安全風(fēng)險(xiǎn)分為五個(gè)等級(jí)來(lái)進(jìn)行評(píng)估，具體等級(jí)量化表如表2所示。

表2 疫苗風(fēng)險(xiǎn)概率等級(jí)劃分

(二)指標(biāo)篩選

對(duì)于本文所構(gòu)建的指標(biāo)體系包含疫苗研發(fā)、審批、生產(chǎn)、流通以及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)五個(gè)環(huán)節(jié)，涉及34個(gè)具體指標(biāo)，五個(gè)環(huán)節(jié)之間有從前到后的時(shí)間順序，各環(huán)節(jié)的各個(gè)指標(biāo)共同構(gòu)成同一環(huán)節(jié)，由于同一環(huán)節(jié)中的不同指標(biāo)之間數(shù)據(jù)有較強(qiáng)的耦合度，本文針對(duì)每一個(gè)環(huán)節(jié)得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選，以達(dá)到減少指標(biāo)的強(qiáng)耦合數(shù)據(jù)的目的，數(shù)據(jù)的耦合度可以通過(guò)Person相關(guān)性分析來(lái)度量，Person相關(guān)系數(shù)介于-1到1之間，絕對(duì)值越接近1，數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性和耦合度越高，利用SPSS進(jìn)行Person相關(guān)性分析來(lái)剔除樣本中一些相關(guān)性很高的指標(biāo)，減少分析指標(biāo)的個(gè)數(shù)，構(gòu)建高質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)體系。本文對(duì)疫苗研發(fā)、審批、生產(chǎn)、流通以及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)這五個(gè)環(huán)節(jié)分別進(jìn)行指標(biāo)的耦合度篩選，即對(duì)這五個(gè)環(huán)節(jié)分別進(jìn)行Person相關(guān)性分析，篩選出具有代表性的指標(biāo)體系。由于五次Person相關(guān)性分析采取的方法一致，所以此處僅展示研發(fā)環(huán)節(jié)的相關(guān)性分析結(jié)果，如表3所示。

表3 研發(fā)環(huán)節(jié)相關(guān)性

續(xù)表3

根據(jù)Person分析可知，疫苗研發(fā)、審批、生產(chǎn)、流通以及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)這五個(gè)環(huán)節(jié)中：臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研制方法及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、研制的試驗(yàn)設(shè)計(jì)環(huán)境與研制的儀器設(shè)備、實(shí)驗(yàn)室的人員素質(zhì)與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程之間有著較強(qiáng)相關(guān)性；根據(jù)相同的原理可以篩選出其他環(huán)節(jié)的指標(biāo)，最終保留了臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)A1、研制的儀器設(shè)備A4、實(shí)驗(yàn)室的人員素質(zhì)A5、審評(píng)專家意見客觀性B1、核查隊(duì)伍穩(wěn)定性B2、檢驗(yàn)檢測(cè)體系B5、生產(chǎn)儀器及設(shè)備C2、生產(chǎn)環(huán)境C3、質(zhì)量檢測(cè)過(guò)程C5、體系文件C6、疫苗的存儲(chǔ)環(huán)境D1、流通渠道的規(guī)范性D4、流通環(huán)節(jié)的精簡(jiǎn)性D8、監(jiān)測(cè)主管部門的獨(dú)立性E1、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的基本概念和評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)的一致性E2等指標(biāo)。

(三)指標(biāo)體系構(gòu)建

根據(jù)Person分析，上述指標(biāo)篩選結(jié)果為A1、A4、A5、B1、B2、B5、C2、C3、C5、C6、D1、D4、D8、E1、E2，篩選后確定了疫苗質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)度量指標(biāo)體系，如圖1所示。通過(guò)貝葉斯網(wǎng)狀圖，可以清楚地看到各風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)及各指標(biāo)之間的網(wǎng)狀關(guān)系。

圖1 疫苗質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系

四、模擬仿真

疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的大系統(tǒng)，從疫苗研發(fā)、流通到接種完成的過(guò)程中涉及因素很多，一個(gè)簡(jiǎn)單的定量系統(tǒng)或者方程是很難滿足要求的，而貝葉斯網(wǎng)絡(luò)能很好地解決這一問(wèn)題。在貝葉斯網(wǎng)絡(luò)中，每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一個(gè)主要影響因素，形成相應(yīng)的度量指標(biāo)。另外，一個(gè)節(jié)點(diǎn)也是一個(gè)決策節(jié)點(diǎn)，它能表明疫苗風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率。

以O(shè)penLaw官網(wǎng)上公布的疫苗案件為樣本，分析涉及疫苗運(yùn)輸過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源，統(tǒng)計(jì)樣本風(fēng)險(xiǎn)源數(shù)據(jù)，并嘗試將蒙特卡羅法(又稱統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)法)運(yùn)用于疫苗質(zhì)量安全測(cè)度問(wèn)題上。先利用收集到的數(shù)據(jù)訓(xùn)練概率統(tǒng)計(jì)模型，后利用蒙特卡羅法隨機(jī)進(jìn)行200組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的測(cè)度。結(jié)合BD網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)在matlab中使用爬山算法，得到疫苗安全風(fēng)險(xiǎn)的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)(如圖2所示)。圖2中共有16個(gè)節(jié)點(diǎn)，包括表示影響指標(biāo)的15個(gè)觀測(cè)節(jié)點(diǎn)和表明風(fēng)險(xiǎn)是否發(fā)生(“risk”)的決策節(jié)點(diǎn)。各個(gè)觀測(cè)節(jié)點(diǎn)的狀態(tài)為{5,4,3,2,1}五個(gè)狀態(tài)，決策節(jié)點(diǎn)狀態(tài)為T和F，分別代表風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生和未發(fā)生。假定決策節(jié)點(diǎn)“risk”取T的概率為100%，觀測(cè)其他各個(gè)節(jié)點(diǎn)的概率變化，明確問(wèn)題疫苗安全的責(zé)任主體，此時(shí)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如圖3所示。

由圖3可知，A5(實(shí)驗(yàn)室的人員素質(zhì))、B1(審評(píng)專家意見客觀性)、C5(質(zhì)量檢測(cè)過(guò)程)以及D1(疫苗的儲(chǔ)存環(huán)境)狀態(tài)為“5”的概率較大。表示當(dāng)疫苗安全風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生時(shí)，問(wèn)題出在疫苗的研發(fā)環(huán)節(jié)、生產(chǎn)環(huán)節(jié)及流通環(huán)節(jié)的可能性比較大，因此，需要重點(diǎn)關(guān)注這幾個(gè)環(huán)節(jié)的影響因素。根據(jù)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)各個(gè)節(jié)點(diǎn)的參數(shù)學(xué)習(xí)，疫苗質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)可以度量，其仿真結(jié)果如表4所示。

圖2 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)先驗(yàn)概率圖

圖3 風(fēng)險(xiǎn)變化后的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖

表4 各節(jié)點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)概率表

五、結(jié)語(yǔ)

通過(guò)問(wèn)卷和查閱相關(guān)文獻(xiàn)，確立了疫苗質(zhì)量安全的影響因素，在此基礎(chǔ)上篩選出主要的影響因子，構(gòu)建疫苗質(zhì)量安全度量評(píng)估指標(biāo)體系，建立貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型。為了驗(yàn)證模型的有效性和穩(wěn)定性，采用隨機(jī)模擬，構(gòu)建了貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，通過(guò)參數(shù)學(xué)習(xí)，得到了疫苗全產(chǎn)業(yè)鏈的風(fēng)險(xiǎn)概率。仿真分析表明，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型是度量疫苗質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)可行而有效的方法。從分析結(jié)果來(lái)看，在疫苗的研發(fā)A、審批B、生產(chǎn)C、流通D以及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)E這五個(gè)環(huán)節(jié)中，A5(實(shí)驗(yàn)室的人員素質(zhì))、B1(審評(píng)專家意見客觀性)、C5(質(zhì)量檢測(cè)過(guò)程)和D1(疫苗的儲(chǔ)存環(huán)境)發(fā)生疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)的可能性較大，分別為26.9%、23.8%、19.6%和18.5%。

依據(jù)上述分析，對(duì)疫苗質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)防控提出以下建議：一是增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室人員專業(yè)性并進(jìn)行規(guī)范化管理。疫苗研發(fā)對(duì)規(guī)范性操作的要求很高，這就意味著需要具有專業(yè)知識(shí)的操作人員來(lái)進(jìn)行操作，為此可以在人員招聘、任用、崗位調(diào)整和技能培訓(xùn)等環(huán)節(jié)上進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整，明確“術(shù)業(yè)有專攻”的工作原則，在事關(guān)人民生命健康安全的行業(yè)里，要做到專人專用、善用其長(zhǎng)、與時(shí)俱進(jìn)，強(qiáng)調(diào)崗位責(zé)任感、使命感和榮辱感，同時(shí)也要完善實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范，創(chuàng)造一個(gè)良好的實(shí)驗(yàn)室工作環(huán)境，確保疫苗在研發(fā)過(guò)程中經(jīng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證疫苗安全，保證其研發(fā)環(huán)節(jié)不出差錯(cuò)，從根源上解決疫苗安全問(wèn)題。二是要進(jìn)一步明確審批環(huán)節(jié)的審評(píng)責(zé)任制并建立客觀可量化的審評(píng)指標(biāo)。在疫苗審批過(guò)程中也要明確責(zé)任主體，加大對(duì)違法違規(guī)行為的審查力度，對(duì)違法違規(guī)的審評(píng)行為進(jìn)行相應(yīng)的懲戒。三是在生產(chǎn)環(huán)節(jié)規(guī)范疫苗的質(zhì)量檢測(cè)行為，規(guī)范理化性質(zhì)檢測(cè)、微生物檢測(cè)、免疫學(xué)檢測(cè)和疫苗源標(biāo)準(zhǔn)化，對(duì)疫苗生產(chǎn)的過(guò)程中的原液、半成品、各種成品和中間商品都要規(guī)范其檢驗(yàn)規(guī)范流程，保留檢驗(yàn)結(jié)果，可對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的原液、半成品、各種成品和中間商品進(jìn)行留樣。四是嚴(yán)格遵守我國(guó)有關(guān)藥品、生物制品、冷鏈運(yùn)輸?shù)确矫娴姆煞ㄒ?guī)，嚴(yán)控藥品儲(chǔ)存環(huán)境并執(zhí)行疫苗全程追溯。不同類型的疫苗保存條件是不一樣的，必須要按照規(guī)定進(jìn)行分類保管、分批號(hào)保管，對(duì)疫苗儲(chǔ)存環(huán)境的溫度、擺放位置嚴(yán)管嚴(yán)控，并且做好防斷電措置以防止斷電帶來(lái)的不必要損失，確保安全流通，包括把控疫苗在運(yùn)輸和接種過(guò)程中的質(zhì)量和安全，對(duì)疫苗運(yùn)輸冷鏈車進(jìn)行實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)采集，追求高精度冷鏈溫度反饋，保證冷鏈疫苗的質(zhì)量安全，保證疫苗保管的溫度記錄、設(shè)備記錄、時(shí)間記錄等真實(shí)完整，并做好相關(guān)資料的保存。五是參照國(guó)外被動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，對(duì)上市后的疫苗進(jìn)行被動(dòng)監(jiān)測(cè)，建立疫苗安全性評(píng)價(jià)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，收集疫苗接種后發(fā)生不良反應(yīng)的相關(guān)信息，監(jiān)測(cè)疫苗存在的潛在安全問(wèn)題，建立系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)，將疫苗進(jìn)行統(tǒng)一編號(hào)，通過(guò)統(tǒng)一的編碼，使疫苗在流通過(guò)程中更容易被監(jiān)測(cè)，在研發(fā)、審批、生產(chǎn)、流通過(guò)程中，對(duì)疫苗的生產(chǎn)廠家、批次、經(jīng)銷商進(jìn)行快速識(shí)別，以此來(lái)提高被動(dòng)監(jiān)測(cè)的效率。根據(jù)我國(guó)實(shí)際情況，及時(shí)更新完善不良事件列表，為主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的建立提供更好的基礎(chǔ)。因此，政府或者相關(guān)機(jī)構(gòu)在對(duì)疫苗流通過(guò)程進(jìn)行監(jiān)管時(shí)，要保證存儲(chǔ)疫苗環(huán)境中的溫度監(jiān)測(cè)器能夠及時(shí)將溫度情況反映到監(jiān)測(cè)中心。提前做好溫度控制，做好應(yīng)急方案，計(jì)劃好疫苗的流通線路，保證整個(gè)流通環(huán)節(jié)的可控和精簡(jiǎn)。

基于對(duì)近年頻發(fā)的疫苗安全問(wèn)題的分析，為實(shí)現(xiàn)疫苗安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)與預(yù)警，必須全面把控疫苗整個(gè)生命周期內(nèi)的質(zhì)量，從根源上解決疫苗質(zhì)量問(wèn)題，建立疫苗預(yù)防機(jī)制；從源頭全程把控疫苗質(zhì)量，以被動(dòng)監(jiān)測(cè)為核心，完善主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)為目標(biāo)來(lái)健全保障疫苗安全的預(yù)警機(jī)制；對(duì)于意外的不良反應(yīng)，應(yīng)建立完善的應(yīng)急處理機(jī)制。讓疫苗安全保障系統(tǒng)能做到提前預(yù)防、及時(shí)預(yù)警、有效處置，以此來(lái)確保我國(guó)疫苗安全，提高人民的生活質(zhì)量。