補(bǔ)腎促卵方治療腎虛肝郁型卵巢功能低下所致不孕癥臨床研究*

趙楠，蔣蓮麗，張海峰，朱娜

靖江市中醫(yī)院，江蘇 靖江 214500

卵巢儲(chǔ)備功能是指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育狀態(tài)的能力，即形成優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞的能力，主要指卵巢內(nèi)卵泡的數(shù)量和質(zhì)量[1]。卵巢功能低下(decreased ovarian reserve，DOR)是指卵巢產(chǎn)生優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞能力下降，致使女性生殖能力下降，同時(shí)伴隨有激素水平異常等病理狀態(tài)[2]。近年來(lái)，DOR臨床發(fā)病率逐年上升，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量少、閉經(jīng)、不孕等，直接影響了育齡婦女的身體健康和生活質(zhì)量。因此，關(guān)注生殖能力、改善孕育狀態(tài)已成為現(xiàn)代社會(huì)亟待解決的問(wèn)題[3]。

DOR的發(fā)病機(jī)制尚不明確，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[4-6]，其發(fā)病可能與卵巢儲(chǔ)備功能降低或卵巢早衰等因素有關(guān)，即腦-心(腎)-子宮軸平衡紊亂，致使激素調(diào)節(jié)能力降低，無(wú)法動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)體激素水平[7]。臨床治療主要以激素輔助治療為主(如脫氫表雄酮、睪酮凝膠等)，該治療方法是采用藥物調(diào)控機(jī)體激素周期變化，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)節(jié)激素分泌的作用，但長(zhǎng)期使用可降低對(duì)激素水平的自我調(diào)整能力，且遠(yuǎn)期效果不佳[8]。中醫(yī)治療DOR以辨證施治為特點(diǎn)，結(jié)合患者體征及經(jīng)期特點(diǎn)針對(duì)性用藥，臨床效果明顯。筆者采用補(bǔ)腎促卵方治療DOR所致不孕癥，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇靖江市中醫(yī)院 2019年10月至2022年1月收治的100例DOR所致不孕癥患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各50例。觀察組年齡(31.5±8.5)歲；病程(2.1±1.3)年；原發(fā)性不孕癥30例，繼發(fā)不孕癥20例。對(duì)照組年齡(33.7±9.1)歲；病程(3.2±1.1)年；原發(fā)性不孕癥26例，繼發(fā)性不孕癥24例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[9]中卵巢儲(chǔ)備功能低下的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)超過(guò)4個(gè)月；稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；間隔4周以上檢測(cè)兩次早卵泡期血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)>25 IU·L-1，或FSH/黃體生成素(luteinizing Hormone，LH)>3，或雌二醇(estradiol，E2)>80 ng·L-1，或基礎(chǔ)竇卵泡個(gè)數(shù)≤4個(gè)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[10]中不孕癥及腎虛肝郁證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：月經(jīng)不定期，量少甚至閉經(jīng)，經(jīng)色暗紅有血塊，久婚不孕；次癥：腰骶酸困，頭暈耳鳴，性欲減退，少腹脹痛或脅痛、乳房脹痛，情志不暢，煩躁易怒，善嘆息，舌紅苔薄白、脈沉細(xì)或沉弦。符合至少2項(xiàng)主癥，次癥2項(xiàng)或以上者；舌診和脈診作為參考。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)年齡≤40歲；符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者或家屬均知情并同意簽署知情同意書(shū)。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)卵巢功能衰竭或早衰者；由卵巢器質(zhì)性病變、先天因素等引起的卵巢功能低下者；合并有嚴(yán)重心腦血管疾病、惡性腫瘤患者；近3個(gè)月內(nèi)有服用過(guò)其他激素，對(duì)該研究用藥有干擾者；對(duì)研究用藥過(guò)敏或其他不適宜采用本治療方案者。

1.5 治療方法對(duì)兩組患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)，詳細(xì)講解疾病的成因、發(fā)展及治療方案，盡可能消除夫妻雙方心理干擾，減輕其心理壓力，增強(qiáng)患者及其家屬治療信心，保持良好的心理狀態(tài)，并保持適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，調(diào)整生活習(xí)慣，積極配合治療。

對(duì)照組給予雌二醇/雌二醇地屈孕酮復(fù)合片(荷蘭Abbott Biologicals B.V.，批號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20150346)治療，每日1次，每次1片，飯后30 min口服，連續(xù)服用 28 d，停藥后觀察月經(jīng)情況，如月經(jīng)來(lái)潮，可在月經(jīng)第5天開(kāi)始服用，如月經(jīng)未來(lái)，在停藥后7 d繼續(xù)服用。連續(xù)服用3個(gè)月經(jīng)周期。

觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予補(bǔ)腎促卵方治療，具體藥物組成：黃芪20 g，熟地黃20 g，菟絲子15 g，淫羊藿15 g，女貞子15 g，墨旱蓮15 g，白芍 12 g，柴胡15 g，制香附15 g，當(dāng)歸9 g，川芎6 g，炙甘草6 g。經(jīng)前期加巴戟天15 g，肉蓯蓉12 g，紫石英 6 g；行經(jīng)期加赤芍15 g，丹參20 g；經(jīng)后期加枸杞子 15 g，女貞子30 g；排卵期加澤蘭15 g。每日1劑，水煎500 mL，分早晚2次服用，連續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 激素水平檢測(cè)兩組患者治療前后激素水平變化情況，抽取患者清晨空腹靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定FSH、LH和E2水平。

1.6.2 卵泡發(fā)育情況及子宮內(nèi)膜厚度采用多普勒彩超診斷儀測(cè)定兩組患者治療前后月經(jīng)周期的第5天、第10天至第14天卵泡發(fā)育情況及子宮內(nèi)膜厚度(根據(jù)患者卵泡發(fā)育情況可適時(shí)調(diào)整檢測(cè)時(shí)間)[11]。初級(jí)卵泡為月經(jīng)周期的第5天檢測(cè)的卵泡數(shù)量，直徑約7 mm；優(yōu)勢(shì)卵泡是指直徑>16 mm的卵泡。

1.6.3 卵巢血流指標(biāo)采用多普勒彩超檢查患者卵巢血流指標(biāo)，包括子宮動(dòng)脈收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)、竇卵泡計(jì)數(shù)(antral follicle count，AFC)、搏動(dòng)指數(shù)(pulsation index，PI)、血管阻力指數(shù)(resistance index，RI)。

1.6.4 妊娠率比較兩組患者在治療后1年內(nèi)妊娠情況，并對(duì)妊娠結(jié)果進(jìn)行比較。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]制定。顯效：患者臨床癥狀基本消失，血清FSH、E2、LH恢復(fù)正常；有效：患者臨床癥狀有所改善，血清FSH、E2、LH水平基本恢復(fù)正常，但仍有部分異常；無(wú)效：患者臨床癥狀及血清FSH、E2、LH水平無(wú)明顯變化。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組DOR所致不孕癥患者臨床療效比較觀察組有效率為96.00%，對(duì)照組有效率為80.00%，兩組患者有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組DOR所致不孕癥患者臨床療效比較例(%)

2.2 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后激素水平比較兩組患者治療后血清激素FSH、LH、E2、FSH/LH水平均低于本組治療前，且治療后觀察組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后激素水平比較

2.3 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后卵泡發(fā)育情況及子宮內(nèi)膜厚度比較兩組患者治療后初級(jí)卵泡數(shù)、優(yōu)勢(shì)卵泡、排卵數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度高于本組治療前，且治療后觀察組高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后卵泡發(fā)育情況及子宮內(nèi)膜厚度比較

2.4 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后卵巢血流情況比較兩組患者治療后PSV、RI、AFC高于本組治療前，PI低于本組治療前，組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組DOR所致不孕癥患者治療前后卵巢血流情況比較

2.5 兩組DOR所致不孕癥患者妊娠率的比較觀察組妊娠32例，妊娠率為64.00%；對(duì)照組妊娠21例，妊娠率為42.00%，觀察組妊娠率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

DOR的主要病機(jī)為腎虛，同時(shí)伴隨其他臟腑功能不足，臨床以經(jīng)期紊亂為主，伴繼發(fā)性不孕、潮熱汗出等，屬中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇[12-13]。沖任調(diào)、肝氣疏，則孕自成。孕育之要在于卵子生長(zhǎng)發(fā)育成熟與腎精充盈健壯[14-15]?！夺t(yī)學(xué)正傳·婦人科》曰：“腎水既乏，則經(jīng)血日益干涸?！奔粗改I虛是導(dǎo)致DOR發(fā)病的核心病機(jī)。補(bǔ)腎促卵方為臨床經(jīng)驗(yàn)方，主要功效為補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、疏肝柔木[16]。方中黃芪補(bǔ)益腎氣；熟地黃、菟絲子、淫羊藿、女貞子、墨旱蓮等5味藥溫補(bǔ)陰陽(yáng)、滋陰又助陽(yáng)，以適應(yīng)機(jī)體在此階段重陰必陽(yáng)的動(dòng)態(tài)變化及陽(yáng)長(zhǎng)的需要；白芍、柴胡、制香附發(fā)揮柔肝、疏肝、緩急之作用；當(dāng)歸、川芎補(bǔ)血、和血、調(diào)經(jīng)，以適應(yīng)促排卵、促轉(zhuǎn)化之需要，促使卵泡順利排出；炙甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏補(bǔ)益肝腎、疏肝柔木、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)的功效，使精血充足而天癸至[17-18]。

DOR患者由于其卵母細(xì)胞產(chǎn)生能力降低，致使卵巢內(nèi)留存的卵泡數(shù)量減少，如未能及時(shí)治療，可進(jìn)一步發(fā)展成卵巢早衰，嚴(yán)重影響女性生理、心理健康。雖然現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)在臨床已廣泛開(kāi)展，但該技術(shù)尚不能完全被患者接受[19]，再加之卵母細(xì)胞質(zhì)量的降低，對(duì)藥物的應(yīng)激性反應(yīng)亦降低。因此，尋求安全、有效的治療手段是近些年的研究熱點(diǎn)。DOR的發(fā)生可由多種因素導(dǎo)致，如多次流產(chǎn)、感染、放療、化療、免疫因素、不良生活習(xí)慣、心理應(yīng)激等[20-21]。下丘腦-垂體-性腺軸是調(diào)控月經(jīng)周期的主要通路[22]，垂體在下丘腦促性腺激素的刺激下，釋放FSH，同時(shí)受E2、血清抑制素的雙向反饋性調(diào)節(jié)，F(xiàn)SH的升高可導(dǎo)致機(jī)體對(duì)卵泡生成提前，致使月經(jīng)周期縮短。因此，F(xiàn)SH表達(dá)水平的高低可間接評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能，反映DOR發(fā)展程度，但其變異性較大，個(gè)體差異明顯，臨床應(yīng)用時(shí)只能作為粗略參考，并沒(méi)有明顯的范圍閾值，臨床上常以FSH≥10 IU·L-1作為提示卵巢功能異常的預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)[23]。有研究顯示[24]，F(xiàn)SH/LH可作為衡量卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)，即FSH/LH>3.6提示卵巢儲(chǔ)備功能下降，F(xiàn)SH/LH>2.0提示存在卵巢功能減退[25-26]。

綜上所述，補(bǔ)腎促卵方治療DOR所致不孕癥療效確切，其作用機(jī)制可能是通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)的刺激作用，發(fā)揮改善患者卵巢功能，調(diào)節(jié)性激素水平等作用，進(jìn)而提高妊娠率。