陳 琳，鄭曉嫻，于 迪，夏 凡，汪皖青

(蘇州大學附屬第一醫(yī)院藥學部，江蘇 蘇州 215006)

腫瘤患者病情復雜，用藥品種繁多，部分腫瘤患者在治療期間常伴隨營養(yǎng)不良、疼痛和耐藥等多方面問題的困擾[1-5]。專科醫(yī)師及藥師對于本專業(yè)常見藥品的作用機制及使用注意事項比較熟悉，但對于其他專業(yè)的藥物了解往往不夠深入。為了給腫瘤患者提供多方位的優(yōu)質(zhì)藥學服務，從2019年開始我院藥學部組建腫瘤藥學亞?？茍F隊，核心成員包括腫瘤藥師(西藥師+中藥師)、疼痛藥師、營養(yǎng)藥師和抗感染藥師等不同?？扑帋煟欢ㄆ陂_展多學科臨床藥師聯(lián)合查房活動。本研究旨在建立藥學聯(lián)合查房服務模式，制定標準工作流程，并通過具體病例探討該服務模式在腫瘤患者中的應用效果。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019—2021年我院腫瘤科、放療科等相關科室的住院腫瘤患者共300例，依托腫瘤藥學亞?？破脚_，對患者進行風險分級評估，基于“藥學聯(lián)合查房服務模式”，藥師對其開展綜合性腫瘤藥學服務。

1.2 方法

1.2.1 腫瘤藥學亞?？坡?lián)合查房工作模式的構建：篩選目標病例。在腫瘤科、放療科等相關科室日常藥學查房過程中，積極尋找發(fā)現(xiàn)復雜病例。該類病例應符合中度疼痛及以上、中度營養(yǎng)不良及以上、中度骨髓抑制和中度藥物性肝損傷(DILI)等問題中的2項及以上，患者需具備基本的溝通能力，愿意接受藥學服務。具體評估指標包括疼痛評估、營養(yǎng)評估、骨髓抑制評估和DILI評估。(1)疼痛評估，采用疼痛評估數(shù)字分級法(NRS)，用0～10代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為劇痛；疼痛程度分級標準，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛[6]。(2)營養(yǎng)評估，采用腫瘤患者營養(yǎng)評估量表(PG-SGA)，用0～10分代表不同程度的營養(yǎng)狀況，0～1分為營養(yǎng)良好，2～8分為可疑或中度營養(yǎng)不良，≥9分為重度營養(yǎng)不良[7]。(3)骨髓抑制評估，骨髓抑制分級標準見表1[8-9]。(4)DILI評估，DILI的嚴重程度分為1—5級，分級標準見表2[10]。

表1 骨髓抑制分級標準Tab 1 Grading standard for myelosuppression

表2 DILI的嚴重程度分級標準Tab 2 Grading standard of DILI

1.2.2 聯(lián)合藥學會診：臨床藥師發(fā)現(xiàn)本病區(qū)復雜病例后可發(fā)起藥學聯(lián)合會診，根據(jù)患者存在的問題邀請相關藥師評估該患者用藥合理性并提出用藥建議，發(fā)起藥師整合各會診藥師的藥學建議，積極反饋至臨床醫(yī)師。(1)線上會診。建立腫瘤藥學亞專科微信服務群，臨床藥師將復雜病例的基本情況發(fā)至群中，提請相關?？扑帋熯M行線上藥學會診，被邀請的藥師根據(jù)自身專業(yè)特長，評估用藥合理性，提出相關用藥建議及藥學監(jiān)護注意事項。(2)線下會診。對于特別復雜的病例，相關藥師如需面對面地與患者進行藥學問診，可實施線下會診。發(fā)起藥師引導相關藥師至患者面前，協(xié)助完成相關藥學服務。

1.2.3 落實藥學建議：發(fā)起藥師跟蹤藥學會診結(jié)果的落實情況，密切關注患者病情變化、藥物療效、藥物相互作用及藥品不良事件等，認真開展藥學監(jiān)護工作，患者出院時予以床邊送藥并進行用藥教育?；颊叱鲈汉?，藥師對患者定期進行回訪并整理該病例的藥歷存檔。如有必要，積極與相關藥師及臨床醫(yī)師再次進行溝通。

1.2.4 定期總結(jié)歸納：定期對接受腫瘤藥學亞專科聯(lián)合查房的患者藥歷進行回顧性匯總分析，梳理高頻干預的臨床用藥漏洞及不足，總結(jié)復雜患者聯(lián)合用藥的經(jīng)驗，分享給臨床醫(yī)師，促進臨床合理用藥。

2 結(jié)果

2.1 藥學服務體系建立

基于腫瘤藥學亞?？破脚_，我院分布于多個臨床科室的腫瘤相關臨床藥師，包括腫瘤藥師(西藥師+中藥師)、疼痛藥師、營養(yǎng)藥師和抗感染藥師等?？扑帋煟木哿Γ槍碗s腫瘤患者提供多角度用藥建議和全方位用藥監(jiān)護，構建了“篩選病例→藥學聯(lián)合會診(線上+線下)→落實藥學建議→隨訪、總結(jié)”的腫瘤藥學聯(lián)合查房服務模式，并制定了相關工作制度及流程。

2.2 藥學服務質(zhì)量評估

針對2019—2021年我院腫瘤科、放療科等相關科室的300例腫瘤患者，對其進行疼痛、營養(yǎng)和骨髓抑制等風險分級評估，其中符合“藥學聯(lián)合查房”入組標準的患者達185例。團隊藥師累計開展線下藥學聯(lián)合查房56例，線上藥學會診129例。提供藥師建議352項，醫(yī)師采納311項，采納率為88.35%。3例患者在院死亡，182例患者順利出院，治愈/好轉(zhuǎn)出院率達98.38%。藥師跟蹤回訪患者220例次，持續(xù)指導監(jiān)測患者合理用藥，累計完成營養(yǎng)評估205份，生活質(zhì)量評估210份，癌性疼痛評估42份，患者生活質(zhì)量得到有效提升，對藥學服務的滿意度達98.18%(216例次)。

2.3 典型案例

2.3.1 案例1：1例47歲男性患者，鼻咽癌(T1N3M0 ⅣA期)，一線方案選擇“紫杉醇脂質(zhì)體+奈達鉑”化療聯(lián)合放療，治療后出現(xiàn)重度骨髓抑制、重度放射性口腔黏膜炎。入院后給予重組人粒細胞刺激因子升白細胞、鹽酸羥考酮鎮(zhèn)痛、香菇多糖增強免疫功能對癥治療?；颊叻从晨谇惶弁从绊戇M食和睡眠，進食前疼痛加劇，每晚夜間會痛醒3～4次；同時，近期體重減輕6 kg，便秘，體虛，食欲不佳，偶有惡心嘔吐。腫瘤藥學亞?？茍F隊聯(lián)合查房后給出藥學建議。(1)疼痛藥師?；颊吣壳案厝}酸羥考酮緩釋片10 mg、每12 h給藥1次，疼痛控制不佳，影響睡眠進而導致患者體質(zhì)下降，建議滴定后增加鹽酸羥考酮緩釋片用藥劑量。根據(jù)《放射性口腔黏膜炎防治策略專家共識(2019)》[11]，若疼痛嚴重影響進食，建議使用利多卡因含漱，若效果不佳可在進食前1 h加用嗎啡即釋片。便秘可能是阿片類藥物所致不良反應[12]，患者目前每日服用乳果糖口服溶液10 mL，加用開塞露涂以少許油脂潤滑管口，緩慢插入肛門，然后將藥液擠入直腸內(nèi)，但便秘仍未緩解，因乳果糖安全性較高，而開塞露長期使用具有依賴性，建議增加乳果糖用量，即1日30 mL，早餐時一次服用，暫停使用開塞露。(2)營養(yǎng)藥師?；颊唧w重64 kg，身高177 cm，整體營養(yǎng)狀況PG-SGA評分為7分，根據(jù)《腸內(nèi)營養(yǎng)臨床藥學共識(第二版)》[13]，該患者能量需要約6 697.36 kJ，蛋白質(zhì)需求約77 g，患者Ⅲ度口腔黏膜炎，進食困難，半流質(zhì)飲食不能耐受，目前可以口服營養(yǎng)支持(ONS)為主，如腸內(nèi)營養(yǎng)粉劑55 g加入涼水200 mL沖服，1日5～6次，同時需補充富含纖維素類食物；若患者不能耐受，ONS<60%目標量，則可以與補充性腸外營養(yǎng)一起使用。(3)腫瘤藥師?；颊呤状瓮椒呕熀蟪霈F(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，目前白細胞計數(shù)仍較低，為Ⅱ度骨髓抑制，應密切關注血常規(guī)及體征，如出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等不適需及時加用抗菌藥物預防感染。臨床中藥師建議加用我院中藥協(xié)定處方“扶正養(yǎng)血膏”，改善患者氣血虧虛的癥狀。藥學聯(lián)合查房后，藥師提交會診意見，醫(yī)師表示接受，后續(xù)因患者放療結(jié)束口腔黏膜損傷有所緩解，未調(diào)整鹽酸羥考酮緩釋片劑量，其余均采納藥師會診意見，患者順利完成本周期放化療。

2.3.2 案例2：1例48歲男性患者，因肛門環(huán)狀物突出加重伴長期便秘，全身麻醉下行結(jié)腸鏡檢查提示直腸腫物，病理檢查提示腺癌，全腹部增強CT檢查提示直腸癌伴有周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，再結(jié)合盆腔MR、骨掃描等相關檢查，診斷為直腸癌(T4bN2MX)。于2019年9月10日起行術前放療+化療(卡培他濱)+靶向治療(甲磺酸阿帕替尼)，此次入院為按既定周期化療?；颊呷朐汉蟾刂芴弁?NRS評分為2分)，予以塞來昔布膠囊鎮(zhèn)痛；外痔脫出伴水腫，肛門破損，肛周有出血，予以卡絡磺鈉止血、康復新液濕敷肛門破損處促進黏膜修復。患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫峰值為40.5 ℃，予以復方氨林巴比妥退熱、頭孢哌酮舒巴坦抗感染，配合物理降溫，體溫降至37.2 ℃?；颊叻从掣亻T處疼痛加重，影響日常生活和夜間睡眠，同時近期血壓升高，提請藥學聯(lián)合查房。腫瘤藥學亞?？茍F隊圍繞該患者目前身體狀況并結(jié)合以往用藥情況，提出如下建議。(1)腫瘤藥師?；颊呒韧鶡o高血壓病史，近3 d血壓持續(xù)較高，平均血壓(收縮壓/舒張壓)達160/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，考慮其服用的抗血管生成靶向藥物甲磺酸阿帕替尼所致，阿帕替尼在抑制腫瘤血管生成的同時也會對正常的血管造成影響，從而導致蛋白尿、出血和心血管并發(fā)癥等，血壓升高為阿帕替尼常見不良反應[14-15]。患者此前已因血壓升高將阿帕替尼劑量由500 mg調(diào)整至200 mg，目前血壓仍控制不佳，根據(jù)藥品說明書要求，建議加用抗高血壓藥，推薦選擇血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑厄貝沙坦片，若血壓持續(xù)升高建議停用甲磺酸阿帕替尼。(2)疼痛藥師。患者目前疼痛控制不佳，影響日常生活和晚間睡眠，NRS評分為6分，達到中度疼痛。查看其目前鎮(zhèn)痛用藥為塞來昔布膠囊200 mg、1日2次，已達該藥服用劑量上限，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)發(fā)布的《NCCN成人癌痛臨床實踐指南(2019)》[16]及我國《癌癥疼痛診療規(guī)范(2018年版)》[17]均提出阿片類藥物為中重度疼痛治療的首選藥物，建議患者換用強阿片類藥物鹽酸羥考酮緩釋片10 mg、每12 h給藥1次；若疼痛仍控制不佳，可在爆發(fā)痛出現(xiàn)時加用嗎啡即釋片。另外，患者因病情導致長期便秘，自備藥品“日本便秘小粉丸”(日本皇漢堂清腸便秘丸)，1日2粒，自覺效果較好。藥師認為該藥含有化學成分比沙可啶，不應連續(xù)使用超過5～7 d，長期使用易造成結(jié)腸功能紊亂、結(jié)腸黑變病等不良反應，建議換用更安全的乳果糖口服溶液。同時，因鎮(zhèn)痛方案中加用了鹽酸羥考酮緩釋片，存在便秘加重的風險，應密切關注患者通便情況，及時對癥處理?；颊咭蚰昙o較輕，直腸癌發(fā)展至中晚期，持續(xù)的肛門疼痛導致其焦慮不安，藥師除做好相關的用藥指導，還告知患者放療結(jié)束后肛門水腫疼痛也會自行緩解，鼓勵其積極配合醫(yī)師堅持完成治療。后續(xù)患者順利完成本周期同步放化療。

2.3.3 案例3：1例56歲女性患者，胸腺低分化癌術后Ⅳ期，術后給予注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)400 mg、第1日+奈達鉑110 mg、第2日輔助化療，聯(lián)合使用卡瑞利珠單抗200 mg免疫治療，并給予甲磺酸阿帕替尼片250 mg預防卡瑞利珠單抗所致反應性毛細血管增生癥[18-19]?；熃Y(jié)束后開始放療，放療期間患者雙唇及口腔出現(xiàn)散在潰瘍并有膿性分泌物滲出，頸部照射野皮膚散在破潰，創(chuàng)面黃色滲液，診斷為Ⅳ度口腔黏膜炎，自述吞咽疼痛，進食困難，營養(yǎng)狀況差，持續(xù)低燒，伴有Ⅱ度骨髓抑制，收治入院后按需給予鎮(zhèn)痛、抗感染、抗病毒、升白細胞/升血小板、抗炎和抗過敏等治療，提請藥學聯(lián)合查房。臨床藥師聯(lián)合查房后提出以下建議。(1)腫瘤藥師。患者目前出現(xiàn)嚴重的頭面部及口腔黏膜損傷，建議暫停所有抗腫瘤治療?？紤]免疫治療藥物卡瑞利珠單抗所致嚴重皮疹及放療所致口腔黏膜損傷，后期治療方案建議選擇紫杉醇+鉑類藥物的一線化療方案；另一方面，患者基因檢測結(jié)果為PD-L1(22C3)90%高表達，免疫治療后胸水迅速減少，考慮免疫治療效果較好，可視患者身體情況重啟卡瑞利珠單抗免疫治療。(2)營養(yǎng)藥師?；颊唧w重56 kg，身高165 cm，能量需要約7 032.23 kJ，蛋白質(zhì)需求約112 g，目前半流質(zhì)飲食不能耐受，建議ONS為主，可以選擇腸內(nèi)營養(yǎng)粉劑55 g加入涼水200 mL沖服，1日5～6次。此外，多種油脂肪乳含有魚油，具有一定的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，建議復查患者生化指標后按需替代目前在用的結(jié)構脂肪乳注射液。(3)抗感染藥師?；颊咄诜呕熀蟪霈F(xiàn)粒細胞缺乏伴發(fā)熱癥狀，根據(jù)《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南(2020年版)》[20]選擇藥物替卡西林克拉維酸鉀，因持續(xù)發(fā)燒，感染控制不佳，升級使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，患者癥狀穩(wěn)定，藥物選擇合理，建議在現(xiàn)有抗感染用藥基礎上加做口腔分泌物檢查，判斷是否需要加用抗厭氧菌或抗革蘭陽性菌藥物。(4)疼痛藥師。患者為Ⅲ—Ⅳ度口腔黏膜炎，目前使用鹽酸羥考酮緩釋片10 mg、每12 h給藥1次肛塞鎮(zhèn)痛，聯(lián)合利多卡因含漱，自訴疼痛控制較好，只在每日進食時因食物刺激局部疼痛加劇。該患者因口腔疼痛抗拒口服藥物，不適合口服鹽酸羥考酮緩釋片；患者持續(xù)發(fā)熱，會加快透皮貼中芬太尼藥物釋放，有阿片類藥物中毒的風險，暫不適合使用芬太尼透皮貼劑[21]。建議維持目前的鎮(zhèn)痛方案，在體溫恢復正常后改用芬太尼透皮貼劑鎮(zhèn)痛。醫(yī)師采納藥師建議，調(diào)整多方用藥，經(jīng)過11 d的治療，患者口腔黏膜和頭頸部皮膚損傷逐步好轉(zhuǎn)。

3 討論

隨著醫(yī)學科學與診療技術的飛速發(fā)展，臨床醫(yī)學亞?？平ㄔO發(fā)展迅速并初見成效。腫瘤的發(fā)病率和死亡率均呈逐年升高趨勢，已成為人類第一大死因。因此，腫瘤的治療呈現(xiàn)多樣化、綜合化、精細化，臨床腫瘤亞?？茟\而生。與此相比，腫瘤治療藥物日新月異、層出不窮，在藥物治療過程中出現(xiàn)的問題也比比皆是[22-23]，腫瘤?？婆R床藥師是否也需要精分細化呢？多方藥師協(xié)作能否達到“1+1>2”的效果呢？基于上述問題，我院藥學部創(chuàng)新性地提出腫瘤藥學亞專科服務，整合多方藥師資源，打破各自為陣的局面，以患者為中心，提供一站式全方位腫瘤藥學服務，由科室主任牽頭擔任工作組組長，以藥學聯(lián)合查房、腫瘤藥學門診和醫(yī)師-藥師聯(lián)合門診等多種形式開展腫瘤藥學服務工作。

藥學聯(lián)合查房是腫瘤藥學亞?？乒ぷ髦斜容^重要的一部分內(nèi)容，腫瘤藥學亞?？茍F隊以此為切入點，建立腫瘤藥學聯(lián)合查房工作制度和流程，針對腫瘤疑難病例，各會診藥師根據(jù)各自專業(yè)特長提出相關用藥建議并做好藥學監(jiān)護，積極融入臨床診療團隊。針對需要長期用藥指導的慢性病腫瘤患者，推薦患者前往腫瘤藥學門診建立用藥檔案，以保障其后期持續(xù)性藥學服務，該服務模式受到臨床醫(yī)師和患者的認可和好評。