胰島素受體底物1對阿爾茨海默病診斷價值的Meta分析*

楊學強，羅文娟，汪順偉，鄭旭香，余 燕，胡 容，向小節(jié)，聶 濱

四川省宜賓市第二人民醫(yī)院檢驗科，四川宜賓 644000

阿爾茲海默病(AD)是一種發(fā)病率最高的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病機制尚未完全明確。2019年相關數(shù)據(jù)顯示，全球AD患者約4 000萬，我國AD患者約1 000萬[1]，且隨著老齡化社會的到來，該病的危害日益加劇，全球每年用于AD治療和護理的費用預計高達兩千億美元[2]。AD患者早期臨床癥狀出現(xiàn)的前20年，其腦部慢性病變已經(jīng)開始出現(xiàn)[3]，由于缺乏特異性的生物標志物來診斷AD，使患者很難在早期得到有效治療[4]。雖然現(xiàn)在尚無有效的治療方法，但通過藥物治療可以延緩AD患者認知功能下降速度，延緩疾病進展，改善患者的臨床癥狀[5]。目前AD的臨床診斷方法主要為磁共振成像檢查、腦脊液tau蛋白標記物定量檢測等，但上述方法創(chuàng)傷較大或費用較高[6]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其相關組織細胞分泌的外泌體中含有多種蛋白，包括淀粉樣蛋白-β42、總tau(t-tau)蛋白、p-T181-tau蛋白、p-S396-tau蛋白、胰島素受體底物(IRS)等，這些蛋白可以直接透過神經(jīng)血管或者腦神經(jīng)屏障到達人體血液[7]，因此存在于血液中的外泌體及其包含物有望成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型臨床診斷標志物[8]。IRS是胰島素信號受體傳導過程中一種非常重要的細胞生物受體分子，是抑制酪氨酸激酶發(fā)揮作用的受體底物，其分子上的一些酪氨酸殘基通?？杀涣姿峄?，磷酸化的IRS能夠快速結合并有效激活下游胰島素效應物。胰島素受體底物1(IRS-1)被認為是AD的新型生物標志物。本文通過Meta分析系統(tǒng)性評價IRS-1作為AD潛在生物標志物的可能性及準確性。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 以“阿爾茨海默病、老年癡呆、胰島素受體底物-1”為中文文獻檢索詞搜索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)；以“insulin receptor substrate-1、insulin receptor substrate proteins、insulin receptor、Alzheimer′s disease、presenile Alzheimer dementia、senile paranoid dementia、cognition disorders、diagnosis、sensitivity、ROC curve”作為英文檢索詞搜索PubMed、MEDLINE、Embase、Web of Science，文獻發(fā)表時間限定為2010年1月1日至2022年1月30日，檢索出有關IRS-1對AD診斷效能的研究。

1.2文獻的納入與排除標準 納入標準：(1)國內外期刊公開發(fā)表的有關IRS-1診斷AD的臨床研究，包括前瞻性或回顧性隊列診斷研究；(2)主要研究對象符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第四版(DSM-Ⅳ)或美國國立神經(jīng)病及語言障礙疾病和腦卒中研究所、阿爾茨海默病及相關疾病協(xié)會(NINCDS-ADRDA)制訂的AD相關診斷標準。(3)所研究的IRS-1來自外周血標本(血清、血漿、全血)。(4)研究以認知功能正常人群作為對照組。(5)所提取數(shù)據(jù)可有效評估IRS-1對AD的診斷效能。排除標準：(1)動物實驗及非人體研究；(2)無對照組或者對照組為非正常認知功能人群的研究。

1.3文獻質量評價 利用診斷準確性研究質量評價工具第2版(QUADAS-2)對本次納入的關于IRS-1作為AD診斷指標的文獻進行質量評價。

1.4數(shù)據(jù)提取 由兩名研究人員分別對納入的相關文獻進行綜合篩選，并對數(shù)據(jù)進行提取，再對數(shù)據(jù)提取結果進行比較，包括納入文獻的基本信息、研究對象及相關數(shù)據(jù)等，意見不統(tǒng)一時由第3名研究人員參與討論，確定是否納入本研究。通過計算得到靈敏度、特異度、真陽性(TP)值、假陽性(FP)值、真陰性(TN)值及假陰性(FN)值。

1.5統(tǒng)計學處理 采用Stata14.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。采用Q檢驗進行異質性檢驗，若P>0.05、I2<50%表示異質性較小，使用固定效應模型進行分析，若P≤0.05、I2≥50%表示異質性較大，使用隨機效應模型進行分析；統(tǒng)計合并效應量及其95%CI，包括合并特異度、靈敏度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比(DOR)、診斷分數(shù)；繪制集成受試者工作特征(SROC)曲線，計算曲線下面積(AUC)；繪制Deek′s漏斗圖評價文獻發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索過程及結果 共檢索出文獻1 315篇，剔除重復文獻575篇后，對剩余的740篇文獻進行標題和摘要閱讀，剔除與本研究無關的主題、動物實驗或非人類外周血標本研究的文獻626篇，然后再對剩余的114篇文獻進行全文閱讀，排除數(shù)據(jù)不完整的文獻109篇，最終5篇符合納入標準的文獻被納入研究，見圖1。

圖1 文獻篩查流程

2.2納入文獻的基本特征 納入的5篇相關文獻共包含731例研究對象，其中病例組301例，對照組430例，文獻基本信息及相關數(shù)據(jù)見表1。根據(jù)QUADAS-2標準，納入文獻評分均在9分以上。

表1 納入文獻的基本特征

2.3異質性檢驗及Meta分析結果 異質性檢驗顯示，納入研究間的靈敏度I2=0.00%、特異度I2=0.00%，且均P>0.05，異質性較小，使用固定效應模型進行分析。IRS-1診斷AD的合并靈敏度=0.85(95%CI：0.80～0.88)；合并特異度=0.86(95%CI：0.83～0.89)，見圖2。合并陽性似然比=6.17(95%CI：4.85～7.86)；合并陰性似然比=0.18(95%CI：0.14～0.23)，見圖3。合并診斷分數(shù)=3.55(95%CI：3.11～3.97)；合并DOR=34.86(95%CI：22.97～52.90)，見圖4。SROC曲線分析結果顯示，IRS-1診斷AD的AUC=0.92(95%CI：0.80～0.94)，見圖5。

圖2 IRS-1診斷AD的靈敏度、特異度森林圖

圖3 IRS-1診斷AD的陽性似然比、陰性似然比森林圖

圖4 IRS-1診斷AD的診斷分數(shù)、DOR森林圖

2.4文獻發(fā)表偏倚分析 繪制的Deek′s漏斗圖對稱，P=0.2，納入研究間異質性較小，不存在發(fā)表偏倚，見圖6。

3 討 論

AD患者早期臨床癥狀輕微且不典型，當患者出現(xiàn)明顯癡呆癥狀時疾病已發(fā)展至中晚期[14-16]。有研究在IRS-1信號通路中證實大腦胰島素抵抗是與AD病理特征和認知缺陷有關的可能因素[17]。AD 病程早期就存在IRS-1的異常表達，而正常胰島素信號通路依賴于IRS-1的磷酸化[18-20]。1項流行病學研究已經(jīng)明確了胰島素抵抗和AD之間的聯(lián)系[21]。既往大腦被認為對胰島素不敏感[22]，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，胰島素可以通過血腦屏障輸送[23]。正常的胰島素信號抑制β淀粉樣蛋白(Aβ)寡聚化和tau蛋白磷酸化[24]，而越來越多的證據(jù)表明，在AD進展過程中的一些病理過程活躍會抑制發(fā)病早期的胰島素信號，導致Aβ寡聚化和tau蛋白磷酸化增加，Aβ寡聚體被認為對神經(jīng)細胞的毒性最強，從而引發(fā)小膠質細胞釋放炎癥細胞因子[25]。對AD動物模型和AD認知功能障礙患者腦組織的研究表明，腦胰島素抵抗和AD的許多其他病理特征和癥狀可以通過使用胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物治療而得到改善，甚至逆轉[26]。這些發(fā)現(xiàn)對GLP-1類似物作為AD治療藥物的進一步研究提供了有力的證據(jù)。結合上述研究結果，通過定期檢測IRS-1水平來實現(xiàn)AD的早期診斷具有一定的臨床理論基礎。雖然關于IRS-1的異常表達與AD的相關性已有研究報道[27]，但是由于不同臨床研究病例納入標準及研究方法的不同，所得結論存在一定差異。本研究納入的EREN等[12]和LIM等[13]的研究結果顯示，IRS-1在AD的發(fā)病過程中是表達上調的，提示正常胰島素信號被抑制，導致Aβ寡聚化和tau蛋白磷酸化增加，從而導致神經(jīng)細胞的凋亡。

本研究納入5篇合格文獻對IRS-1診斷AD的價值進行分析，結果顯示，IRS-1診斷AD的合并靈敏度=0.85(95%CI：0.80～0.88)，合并特異度=0.86(95%CI：0.83～0.89)，合并陽性似然比=6.17(95%CI：4.85～7.86)，合并陰性似然比=0.18(95%CI：0.14～0.23)，合并診斷分數(shù)=3.55(95%CI：3.11～3.97)，合并DOR=34.86(95%CI：22.97～52.90)，AUC=0.92(95%CI：0.80～0.94)，說明IRS-1對AD具有較高的診斷價值，可用于指導臨床診斷。本研究存在以下不足之處：(1)因為AD診斷困難，納入文獻中認定的診斷“金標準”為病理診斷或NINCDS-ADRDA相關標準，NINCDS-ADRDA相關標準診斷結果雖然被公認與病理診斷結果具有非常高的一致性，但仍然存在漏診、誤診可能，這也就意味著納入的部分研究因患者并未死亡暫時無法獲得病理數(shù)據(jù)，所以診斷并不是十分準確。(2)此外，納入文獻的樣本來源多為歐美人群，少部分為亞洲人群，可能結果的人群適用性需進一步探討，同時，不同地區(qū)和國家人群間結論是否有差異也有待進一步探索。

綜上所述，IRS-1在AD的早期診斷中具有較高的價值，但納入研究的文獻數(shù)量有限，IRS-1在AD中的診斷價值仍需更多高質量的研究加以驗證。