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      血清α1-MG和NGAL在狼瘡腎炎早期診斷中的臨床價值

      2022-12-20 03:41:10楊朝美
      關(guān)鍵詞:管型腎小球標(biāo)志物

      馬 珍,楊朝美

      重慶市第四人民醫(yī)院/重慶市急救醫(yī)療中心:1.感染與疾病預(yù)防控制科;2.檢驗(yàn)科,重慶 400014

      系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種自身免疫介導(dǎo)的多器官、系統(tǒng)損害的結(jié)締組織病,腎臟是其損傷的主要靶器官之一,部分SLE患者早期或病程中可出現(xiàn)狼瘡腎炎(LN)。SLE患者LN的發(fā)病率為50%~70%,LN是SLE患者死亡的常見原因[1]。LN是最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎,如能早期發(fā)現(xiàn)并采取積極的治療措施,將有助于LN患者腎功能的恢復(fù)[2]。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族成員之一,主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞,由腎臟代謝。有研究表明,在腎損傷的早期,血、尿NGAL水平開始升高,因此NGAL在預(yù)測腎損傷方面具有較高的特異度和靈敏度[3]。血清α1-微球蛋白(α1-MG)是肝細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白,其水平可反映腎小球?yàn)V過功能,并可早期診斷腎損傷[4]。本研究通過分析LN患者血清α1-MG、NGAL水平變化,探討其對LN的早期診斷價值,以助于臨床早期發(fā)現(xiàn)LN并積極采取治療措施改善SLE患者的預(yù)后。

      1 資料與方法

      1.1一般資料 選取2019年3月至2021年4月本院收治的LN患者102例作為LN組,其中男11例,女91例;年齡20~52歲,平均(32.27±7.11)歲。另選擇同期本院健康體檢者114例作為對照組,其中男13例,女101例;年齡22~54歲,平均(31.71±7.26)歲。LN組與對照組性別、年齡比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

      1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)SLE診斷符合2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟更新的《系統(tǒng)性紅斑狼瘡管理指南》標(biāo)準(zhǔn)[5];(2)LN診斷符合《中國狼瘡腎炎診斷和治療指南》標(biāo)準(zhǔn)[6],在SLE基礎(chǔ)上出現(xiàn)以下1項(xiàng)及以上臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查異常時,即可診斷為LN,①尿蛋白持續(xù)>0.5 g/24 h,或隨機(jī)尿蛋白+++,或尿蛋白肌酐比值>50 mg/mmol;②活動性尿沉渣(除尿路感染外,尿白細(xì)胞>5個/高倍鏡視野,尿紅細(xì)胞>5個/高倍鏡視野),或紅細(xì)胞管型,或白細(xì)胞管型;③細(xì)胞管型包括紅細(xì)胞管型、顆粒管型、血紅蛋白管型、管狀管型或混合管型;④腎穿刺活檢病理結(jié)果為免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎;(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他自身免疫性疾病;(2)合并原發(fā)性腎小球疾病或其他繼發(fā)性腎臟??;(3)合并高血壓、糖尿病、腫瘤;(4)合并血液系統(tǒng)疾??;(5)合并泌尿系統(tǒng)感染等其他影響腎功能的炎癥性疾病;(6)哺乳期或妊娠期女性。

      1.3儀器與試劑 貝克曼AU5821全自動生化分析儀購自美國貝克曼庫爾特公司;血清尿素(Urea)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、胱抑素C(Cys C)檢測試劑由寧波瑞源生物科技有限公司提供;α1-MG、NGAL檢測試劑由四川新健康成生物股份有限公司提供。

      1.4方法 對所有研究對象抽取清晨空腹靜脈血3~4 mL,采血管為促凝管,3 000 r/min離心5 min,取血清檢測Urea、Cr、UA、Cys C、α1-MG、NGAL水平。

      2 結(jié) 果

      2.1兩組血清α1-MG、NGAL、Urea、Cr、UA、Cys C水平比較 LN組血清α1-MG、NGAL、Urea、Cr、Cys C水平與對照組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組血清UA水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

      表1 兩組血清α1-MG、NGAL、Urea、Cr、UA、β2-MG、Cys C水平比較[M(P25,P75)]

      組別nCysC(μmol/L)α1-MG(mg/L)NGAL(ng/mL)LN組1021.31(0.88,3.56)38.90(32.70,59.15)269.70(218.00,421.25)對照組1140.79(0.69,0.87)17.10(14.90,18.70)135.20(111.50,185.60)Z-4.492-4.343-4.590P<0.001<0.001<0.001

      2.2LN發(fā)生的影響因素分析 將表1中兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析模型,結(jié)果顯示,血清α1-MG、NGAL水平升高是LN發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P<0.05),見表2。

      表2 LN發(fā)生的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

      2.3LN患者血清α1-MG和NGAL水平的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,LN患者血清α1-MG、NGAL水平呈正相關(guān)(r=0.749,P<0.05)。

      2.4血清α1-MG、NGAL對LN的診斷效能 ROC曲線分析結(jié)果顯示,α1-MG診斷LN的曲線下面積(AUC)為0.723,靈敏度為64.7%,特異度為93.0%。NGAL診斷LN的AUC為0.814,靈敏度為73.5%,特異度為86.0%。兩項(xiàng)聯(lián)合檢測的AUC為0.842,靈敏度為73.5%,特異度為86.3%。見表3、圖1。

      表3 血清α1-MG、NGAL診斷LN的效能

      圖1 血清α1-MG、NGAL診斷LN的ROC曲線

      3 討 論

      LN主要由循環(huán)或原位免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致腎小球固有細(xì)胞增生、基底膜破壞和炎癥細(xì)胞浸潤所致,是最常見的繼發(fā)性免疫性腎小球疾病[7]。相關(guān)文獻(xiàn)顯示,有75%~90%的SLE患者伴有不同程度的腎損傷,其中有21%左右可進(jìn)展為尿毒癥[8]。腎穿刺活檢是明確LN病理類型的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但侵入性操作難度大、風(fēng)險高,患者難以接受,不利于密切跟蹤LN進(jìn)展情況。探討引起LN的危險因素,尋找靈敏度高、特異性強(qiáng)、非侵入性、便于監(jiān)測的新型生物標(biāo)志物,對LN早期診斷、臨床治療效果評估等具有重要意義。

      近年來,實(shí)驗(yàn)室早期診斷腎損傷的新型生物標(biāo)志物越來越多[9]。NGAL是一種相對分子質(zhì)量為25×103的小分子分泌蛋白,其mRNA可在人體中的很多組織和器官中表達(dá),當(dāng)肝臟、腎臟的上皮細(xì)胞受到損傷時會釋放核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB誘導(dǎo)NGAL產(chǎn)生并進(jìn)入血液。有研究發(fā)現(xiàn),在正常生理狀態(tài)下,在腎組織中NGAL幾乎不表達(dá),且腎臟的濾過清除作用可以使血液中的NGAL水平保持相對穩(wěn)定[10-11],但是腎臟在發(fā)生缺血性損傷或腎毒性藥物損傷后,血清及尿液中NGAL水平可明顯升高,在腎損傷發(fā)生2 h達(dá)高峰,其水平變化早于Urea、Cr等生物標(biāo)志物,能更早地預(yù)測腎損傷[12]。NGAL在血液和尿液中的水平變化可早期反映腎小球?yàn)V過功能有無損傷,其臨床價值已在多種類型腎損傷的臨床研究中得到證實(shí),被認(rèn)為是研究最廣泛的腎損傷早期診斷生物標(biāo)志物之一[13-14]。相關(guān)研究表明,血清及尿NGAL水平與LN腎損傷指數(shù)有關(guān),在活動性LN中其水平顯著升高,提示NGAL在早期診斷LN、預(yù)測LN的發(fā)生方面具有潛在價值[15]。α1-MG主要是由淋巴細(xì)胞和肝臟恒定產(chǎn)生的一種糖蛋白,能自由通過腎小球?yàn)V過膜,絕大部分在腎近曲小管被重吸收并代謝,當(dāng)腎臟重吸收功能障礙或腎近曲小管受損時,血清α1-MG水平快速升高,可作為早期腎損傷的一個特異性標(biāo)志物,同時α1-MG既有不易受實(shí)驗(yàn)檢測因素干擾的優(yōu)勢,又可反映腎臟基底膜通透性及腎小球?yàn)V過膜損傷程度[16]。

      本研究結(jié)果顯示,LN組血清Urea、Cr、Cys C、α1-MG、NGAL水平與對照組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),提示上述指標(biāo)在LN患者中表達(dá)水平異常,可能可作為LN的診斷標(biāo)志物,但其中部分指標(biāo)受食物、藥物等外源性因素影響較大,用于LN早期診斷的價值有限。如早期腎損傷時,血清Cr、Urea水平往往要在24~72 h后才緩慢升高;血清Cys C 水平盡管與性別、種族、肌肉質(zhì)量和水合狀態(tài)無關(guān),但可能受甲狀腺功能障礙、吸煙、炎癥、某些癌癥和糖皮質(zhì)激素的影響,在腎小球病變早期其診斷靈敏度低于NGAL[17]。UA是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物,其由受損細(xì)胞產(chǎn)生,可促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng),受內(nèi)外源性因素干擾較大,有關(guān)研究報道,不同程度腎損傷的SLE患者血清UA水平差異明顯,較高的血清UA水平會增加SLE患者發(fā)生腎損傷的風(fēng)險,合并高尿酸血癥的SLE患者常伴有嚴(yán)重的腎損傷[18]。本研究中,LN組血清UA水平與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),提示血清UA作為LN診斷指標(biāo)的效果可能并不理想。

      本研究中,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,血清α1-MG、NGAL水平升高是LN發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P<0.05),此外,LN患者血清α1-MG與NGAL水平呈正相關(guān)(P<0.05)。有研究證實(shí),在糖尿病腎病中血清NGAL和α1-MG水平也存在高度相關(guān)性,二者對輔助診斷早期腎損傷有重要價值[11,16,19]。ROC曲線分析結(jié)果顯示,血清α1-MG、NGAL聯(lián)合檢測對LN有較高的診斷效能,優(yōu)于各指標(biāo)單獨(dú)檢測。

      綜上所述,血清NGAL和α1-MG水平升高是LN發(fā)生的獨(dú)立危險因素,且二者對LN的診斷價值較高,可作為早期診斷LN的有效生物標(biāo)志物。但由于本研究為單中心研究,結(jié)果可能存在一定偏倚,結(jié)果有待后續(xù)多中心、大樣本量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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