陳 培 ，何超能 ，陳凌亞 ，郭楊壟 ，許高奇 ，丁海櫻 △

（1. 浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310022； 2. 中國科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與腫瘤研究所，浙江 杭州 310022）

卵巢癌為女性三大生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，我國每年新發(fā)病例5.5 萬例，死亡病例3.7 萬例，是所有婦科腫瘤中預(yù)后最差、病死率最高的疾?。?］。卵巢癌的早期診斷非常困難，80%的患者就診時已為晚期［2］。對于新發(fā)晚期卵巢癌患者，目前標準一線治療為腫瘤細胞減滅術(shù)后輔以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化學(xué)治療（簡稱化療）方案。盡管一線化療效果良好，但復(fù)發(fā)風險高達70%［3］。卵巢癌一旦復(fù)發(fā)，無鉑間隔期不斷縮短，且傳統(tǒng)的鉑類藥物化療對患者總生存期（OS）的改善效果甚微，5年生存率僅為40%［4］。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（PARPi）的上市開創(chuàng)了卵巢癌的靶向治療時代，可大大降低復(fù)發(fā)風險，延長患者的生存時間［5-8］。奧拉帕利是全球第1個批準上市的PARPi，并于2018年10月獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準在我國上市。Ⅲ期臨床試驗SOLO2/ENGOT-Ov21結(jié)果顯示，相比安慰劑，奧拉帕利維持治療可延長鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的OS 12.9 個月［9］。故奧拉帕利被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）卵巢癌指南推薦為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的首選藥物［10］。盡管奧拉帕利已進入國家醫(yī)保談判目錄，但價格仍十分高昂，患者經(jīng)濟負擔重。國外已開展了多項奧拉帕利用于卵巢癌治療的經(jīng)濟學(xué)評價［2，11-13］，但目前尚無基于中國衛(wèi)生體系角度發(fā)現(xiàn)，基于SOLO2/ENGOT-Ov21 Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)建立分區(qū)生存模型開展的奧拉帕利用于卵巢癌治療的經(jīng)濟學(xué)研究。本研究中從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，基于SOLO2/ENGOT-Ov21 Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)建立分區(qū)生存模型，模擬得到奧拉帕利維持治療及安慰劑治療卵巢癌的成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），以增量成本-效用比（ICUR）為指標，評價了奧拉帕利維持治療用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的成本-效用，為減輕患者的經(jīng)濟負擔和優(yōu)化醫(yī)療資源配置提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準［9］：年齡大于18 歲；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況（PS）評分為0～1分；組織學(xué)確診為鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌；乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突變；既往接受過二線及以上含鉑化療且達到客觀緩解。

病例選擇與分組：共納入295 例受試者，隨機分為奧拉帕利組（196 例）和安慰劑組（99 例），人群覆蓋16 個國家的123個醫(yī)療中心。奧拉帕利維持治療組患者口服奧拉帕利300 mg，每天2次，直到疾病進展；安慰劑組不進行維持治療。

1.2 模型建立

使用R 語言Heemod 包構(gòu)建分區(qū)生存模型，模型的3個健康狀態(tài)分別為疾病穩(wěn)定、疾病進展和死亡（圖1）。假設(shè)所有患者進入模型時均處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，且在每個周期只能處于1 種健康狀態(tài)。采用WebPlotDigitizer提取SOLO2 臨床試驗和無進展生存期（PFS）曲線數(shù)據(jù)，通過R 語言survHE 包擬合并外推OS 和PFS 曲線。根據(jù)赤池信息準則（AIC）和貝葉斯信息準則（BIC）對奧拉帕利組和安慰劑組的OS和PFS曲線進行擬合（表1）。模型的循環(huán)周期長度設(shè)定為3周，模擬時長為終生，即研究人群99%以上達到死亡狀態(tài)；模型效用指標設(shè)為QALY；成本和效用貼現(xiàn)率均設(shè)為每年5%。

表1 兩組患者生存曲線擬合結(jié)果Tab.1 Results of survival curve fitting between the two groups

圖1 分區(qū)生存模型的健康狀態(tài)Fig.1 Health status of patients based on the partitioned survival model

1.3 成本及效用值測算

從中國衛(wèi)生體系角度進行評估，成本包括全部直接醫(yī)療成本，即疾病治療方案的藥品成本、疾病管理成本、藥品管理成本、檢查費及藥品不良反應(yīng)（ADR）處理成本等直接消耗醫(yī)療資源的成本（表2），其中來源①為浙江省藥械采購平臺，②為基于臨床試驗，③為浙江省醫(yī)療保障局。根據(jù)文獻［14］確定不同狀態(tài)下的健康效用值，疾病穩(wěn)定和進展狀態(tài)的效用值奧拉帕利組分別為0.77和0.72，安慰劑組分別為0.82和0.78，詳見表2。

表2 模型參數(shù)與結(jié)果Tab.2 Parameters and results of the model

1.4 成本-效用分析

根據(jù)模型模擬得到的奧拉帕利組和安慰劑組的成本和效用，計算奧拉帕利相比安慰劑的ICUR。根據(jù)世界衛(wèi)生組織及《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南（2020）》的建議，采用國家統(tǒng)計局官方網(wǎng)站2021 年中國3 倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）242 928 元作為意愿支付（WTP）閾值。若ICUR 大于3 倍人均GDP，說明奧拉帕利維持治療方案不具經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢；若ICUR在1～3倍人均GDP 之間，則可能具有優(yōu)勢；若ICUR 小于人均GDP，則非常具有經(jīng)濟性。

1.5 敏感性分析

采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析驗證參數(shù)的不確定性對模型結(jié)果的影響。單因素敏感性分析是考察在單個參數(shù)變化而其他參數(shù)不變的情況下對模型結(jié)果的影響，根據(jù)設(shè)定范圍內(nèi)參數(shù)變化對模型結(jié)果影響的大小順序排列的結(jié)果用旋風圖表示。概率敏感性分析采用蒙特卡羅法重復(fù)模擬1 000 次，考察所有參數(shù)在所設(shè)定的分布中隨機變動時對模型結(jié)果的影響。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析

結(jié)果顯示，奧拉帕利組成本為450 262.74 元，效用為2.56 QALY；安慰劑組成本為170 305.67 元，效用為2.24 QALY。奧拉帕利相較于安慰劑治療的ICUR/QALY為 874 865.84 元 /QALY，高于 WTP 閾值的 242 928 元，故奧拉帕利維持治療用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌不具有成本-效用優(yōu)勢。

2.2 敏感性分析

2.2.1 單因素敏感性分析

根據(jù)表2 中模型參數(shù)的上下限范圍進行單因素敏感性分析，按照參數(shù)對ICUR 影響大小排序結(jié)果的旋風圖見圖2。結(jié)果顯示，對ICUR 結(jié)果影響最大的5 個參數(shù)依次為奧拉帕利價格、奧拉帕利組疾病進展狀態(tài)效用值、安慰劑組疾病進展狀態(tài)效用值、奧拉帕利組疾病穩(wěn)定狀態(tài)效用值和疾病進展后每周期藥品治療費用。

圖2 單因素敏感性分析結(jié)果旋風圖Fig.2 Tornado diagram of the one-way sensitivity analysis

2.2.2 概率敏感性分析

根據(jù)1 000 次蒙特卡羅模擬繪制成本- 效用散點圖（圖3）。結(jié)果顯示，在 WTP 閾值為 3 倍人均 GDP 242 928元/QALY 的情況下，所有散點均落在閾值線的上方，提示奧拉帕利維持治療相比安慰劑治療不具有成本-效用優(yōu)勢的概率為100.00%。成本-效用可接受曲線見圖4，表明只有當WTP閾值高于875 000元/QALY時，奧拉帕利才可能具有成本-效用優(yōu)勢。

圖3 增量成本-效用散點圖Fig.3 Scatter plot of the incremental cost-utility

圖4 成本-效用可接受曲線Fig.4 Cost-utility acceptability curves

3 討論

卵巢癌是最常見的婦科生殖系統(tǒng)腫瘤，由于治療方案有限且易出現(xiàn)耐藥，患者預(yù)后差，生存期短，疾病負擔較沉重，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢［15］。PARPi 的出現(xiàn)為卵巢癌患者的治療提供了新的選擇，但其價格較昂貴，故需明確其用于卵巢癌治療的經(jīng)濟性。本研究中基于Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，建立了用于評價奧拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療成本-效用的分區(qū)生存模型。結(jié)果顯示，從中國衛(wèi)生體系角度，奧拉帕利維持治療相比安慰劑可獲得更優(yōu)的臨床結(jié)果，但成本也更高，ICUR 為 874 865.84 元 / QALY，高于 WTP 閾值。敏感性分析結(jié)果也驗證了模型結(jié)果的穩(wěn)定性，故奧拉帕利維持治療相比安慰劑不具有成本- 效用優(yōu)勢。國外已發(fā)表了眾多評價奧拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療經(jīng)濟學(xué)的文獻［2，14，16-19］。但經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果可能因國家地區(qū)、研究角度、模型選擇、參比對象、參數(shù)設(shè)置等的不同而不同，不同的藥物經(jīng)濟學(xué)結(jié)果普適性有限。故本研究中建立的模型對中國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)及臨床決策更具參考價值。

本研究尚存在一定局限性，根據(jù)中國經(jīng)濟學(xué)評價指南，在經(jīng)濟學(xué)評價中，建議使用真實世界的效果。而本研究中的數(shù)據(jù)來自Ⅲ期臨床試驗，當本研究結(jié)果用于真實世界決策時可能會帶來一定偏倚；效用值數(shù)據(jù)來源于國外文獻，可能無法反映中國人群的真實情況。盡管存在以上局限性，敏感性分析結(jié)果表明，本研究模型十分穩(wěn)健，結(jié)果可信度較高。故在我國目前的醫(yī)療情況下，奧拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療不具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢，降低奧拉帕利價格是提高其經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢的主要方向。