梁瀞云,唐 燕,司馬玲,伍漫漫,廖丹丹,梁 皓,陳啟帆,羅偉生
(廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧530200)
《景岳全書》中詳細(xì)記載了柴胡疏肝散這一方劑,其主要由柴胡、香附、炙甘草、炒枳殼、川芎、陳皮、芍藥組成,方中柴胡為君,臣藥包含川芎和香附,陳皮、枳殼、芍藥為佐,甘草調(diào)和諸藥。本方常用于治療肝郁氣滯引起的兩脅肋部疼痛,胸悶善太息,情緒急躁易怒,反酸噯氣,脘腹脹滿等。根據(jù)中醫(yī)癥候,臨床上常在辨證論治的基礎(chǔ)上隨癥加減,廣泛用于治療各種常見肝臟疾病。經(jīng)過長期的臨床實(shí)踐、基礎(chǔ)研究,目前柴胡疏肝散已取得了一定的理論研究成果,現(xiàn)對柴胡舒肝散治療肝臟疾病的臨床運(yùn)用及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述。
《黃帝內(nèi)經(jīng)》云:“治病必求于本。本者,病之因也。究其諸癥之因,為肝氣郁結(jié)使然。肝氣郁滯則經(jīng)氣不利,胸脅疼痛而善太息;郁之日久,則橫逆克土,胃氣失和而腹脹滿,故疏肝理氣是為當(dāng)務(wù)之急,法當(dāng)順其性而開其郁,并佐以他藥以對癥也?!惫十?dāng)以疏肝解郁、理氣止痛為法?!端幤坊x》云:“柴胡性輕清主升散,味微苦主疏肝。”方中柴胡苦、辛,微寒,歸屬于肝膽經(jīng),長于疏肝解郁,升陽舉陷,為君藥。香附、川芎均味辛,歸于肝經(jīng),可活血行氣止痛,二者同用可助柴胡疏肝解郁之效,共為臣;陳皮、枳殼均苦辛,同歸脾經(jīng),可行氣健脾,為佐使;芍藥偏酸苦,可緩急止痛、養(yǎng)血柔肝,為佐藥;甘草調(diào)和諸藥。
柴胡疏肝散主要有皂苷類、黃酮類、酚酸類及萜類四種活性成分[1]。柴胡疏肝散單味藥化學(xué)成分的研究比較多,其中君藥柴胡[2-4],用量較大,主要功效為疏肝解郁、行氣止痛、升陽舉陷,退熱效果好,主要的活性成分有皂苷類、多糖類、揮發(fā)油、黃酮類等,有抗抑郁、抗炎、鎮(zhèn)痛、護(hù)肝、抗腫瘤、保護(hù)肝臟等作用。川芎[5]含有機(jī)酸、揮發(fā)油、苯酚類、酚類、生物堿、萜烯類等活性成分,長于祛風(fēng)止痛、行氣活血,對抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、改善血液黏稠度等有著獨(dú)特的調(diào)節(jié)作用。佐藥陳皮與枳殼,理氣寬中作用較強(qiáng)。陳皮[6]的活性成分包括柚皮苷、橘皮素、5,7-二羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)苯并二氫吡喃-4-酮、川陳皮素、雙氫川陳皮。枳殼[7]的活性成分則偏向于揮發(fā)油類、生物堿類、黃酮類等微量元素。兩者都可以降血脂、抗腫瘤、抗氧化、保護(hù)肝臟。香附和芍藥均歸屬于肝經(jīng),香附[8]疏肝解郁,理氣寬中,調(diào)經(jīng)止痛作用較強(qiáng),其揮發(fā)油類活性成分較多,包括倍半萜類化合物、α-香附酮,異長葉烯-5-酮,桉油烯醇等,對抑郁癥治療有著十分重要的作用。芍藥[9]側(cè)重于養(yǎng)血調(diào)經(jīng),斂陰止汗,柔肝止痛,平抑肝陽,其活性成分多為單萜及其苷類化合物、三萜類化合物、多酚類化合物、黃酮類化合物、多糖類化合物等,除有抗炎、鎮(zhèn)痛、護(hù)肝、抗腫瘤、抗氧化等作用,兼有抗血栓及促進(jìn)造血的功能。另外,甘草調(diào)和諸藥。研究發(fā)現(xiàn),甘草[10]的皂苷(主要為甘草甜素)、類黃酮、香豆素、生物堿、多糖、谷甾醇和氨基酸等活性成分相互作用,起到抗腫瘤、抗微生物、抗病毒、抗炎等作用。
3.1 肝纖維化 長期的炎癥刺激導(dǎo)致肝組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)改變,使細(xì)胞外基質(zhì)增生,形成纖維瘢痕,可逐漸發(fā)展成肝纖維化,甚至肝硬化或肝癌[11]。現(xiàn)已有許多研究表明,柴胡疏肝散可以通過抑制肝星狀細(xì)胞的增殖和激活、調(diào)控信號通路中的相關(guān)蛋白,抑制肝纖維化的形成。田新紅等[12]發(fā)現(xiàn),與模型組比較,柴胡疏肝散中劑量組TGF-β1、p-p38MAPK和α-SMA、TIMP-1蛋白表達(dá)顯著減弱,MMP-9蛋白表達(dá)顯著增強(qiáng),表明柴胡疏肝散可能通過TGF-β/p38MAPK信號通路抑制HSC的活化。尚立芝等[13]發(fā)現(xiàn)模型組中的TGF-β1、Smad2、Smad3 mRNA和TGF-β1、p-Smad2/3的蛋白表達(dá)量明顯增加,Smad7基因表達(dá)顯著降低,而中劑量組的蛋白表達(dá)及基因表達(dá)恰好相反,這說明TGF-β1/Smad信號通路可能是抑制肝纖維化的信號通路。在中醫(yī)方面,肝纖維化目前沒有明確的病名。徐列明等[14]認(rèn)為肝臟損傷,陰精虧損,氣血運(yùn)行不暢,久聚不散而成積,可分為寒熱轉(zhuǎn)化、肝氣郁結(jié)、寒凝積滯等不同證型。西醫(yī)診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)為肝組織病理檢測[15],但在臨床實(shí)踐中很難開展,故GLDH、ALT、AST、TBA、GGT、CHE等肝功能指標(biāo)[16]、肝纖四項(xiàng)、B超等檢測手段在輔助診斷方面尤為重要。柴胡疏肝散目前在肝纖維化的治療中已取得明顯效果。趙鵬飛等[17]對患者使用柴胡疏肝散前后的肝功能、肝纖維化指標(biāo)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),治療組比對照組總有效率高22%,證明柴胡疏肝散可以有效改善患者肝功能,降低肝纖維指標(biāo),抑制肝纖維化。韓玫等[18]通過觀察比較使用柴胡疏肝散治療前后肝纖維化患者的ALT、AST、肝纖維化四項(xiàng)、肝臟超聲測量門靜脈直徑、脾靜脈直徑、脾臟厚度、肝臟硬度值,發(fā)現(xiàn)觀察組臨床總有效率高于對照組,說明柴胡疏肝散治療肝纖維化確有療效。
3.2 肝 癌 肝癌的發(fā)生發(fā)展與腫瘤細(xì)胞的侵襲密切相關(guān),大多由慢性肝病遷延不愈所致,尤其是肝纖維化及肝硬化。有研究指出,肝癌遺傳史、糖尿病、煙草重度依賴、酒精重度依賴、HBV-DNA>104以及未進(jìn)行抗病毒治療是乙肝肝硬化合并原發(fā)性肝癌的重要危險因素[19]。根據(jù)診療指南,尚無明確有效的治愈藥物。肝癌在中醫(yī)方面歸屬于“肝積”“石水”“積聚”等范疇,其病因病機(jī)無外乎虛損成積,虛、瘀、痰、毒貫穿疾病始終[20]。周河燃等[21]從黃挺治療肝癌經(jīng)驗(yàn)中總結(jié)得出,肝癌的病機(jī)為脾虛肝郁,健運(yùn)脾土、行氣柔木、解毒抑癌為基本治法。余宋等[22]總結(jié)翟笑楓治療肝癌經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為肝癌的發(fā)生是由于脾虛肝郁,郁久成積。由此可見,補(bǔ)虛解郁是肝癌的重要治則。吳楊[23]發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散加減聯(lián)合TACE介入治療可以改善患者肝功能,穩(wěn)定腫瘤大小,降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,改善患者生存質(zhì)量,這在肝癌治療方面具有重要意義。阿依寶塔·努臘勒木[24]通過對臨床肝癌患者治療前后的NRS評分、BIP評分以及患者的癥狀體征進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散加味治療可以降低原發(fā)性肝癌肝郁氣滯型患者的疼痛,提高患者生存質(zhì)量。
3.3 肝硬化 彌漫性肝纖維化及各種慢性肝病可導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)改變,若不加以干預(yù),可逐漸發(fā)展為肝硬化,甚至肝癌[25]。在中醫(yī)方面,肝硬化屬“臌脹”范疇,其病機(jī)多為血瘀、氣滯、水停,為正虛邪實(shí)、水瘀交結(jié)之證[26]。程波等[27]認(rèn)為,在中醫(yī)方面,肝氣郁結(jié),機(jī)體陰陽失于調(diào)和,是引發(fā)肝癌的重要因素。燕騰飛等[28]通過比較柴胡疏肝散加減聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)后患者的瘤體體積,發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散能夠緩解患者情緒,減小腫瘤體積,降低肝癌的復(fù)發(fā)率。
3.4 脂肪肝 非酒精性脂肪肝是一種肝臟代謝性疾病,其主要的病理特點(diǎn)是肝細(xì)胞脂肪變性及貯積。高脂飲食、脂質(zhì)代謝紊亂、肥胖、高血壓、動脈硬化癥等是非酒精性脂肪肝發(fā)生、發(fā)展的重要因素[29]。本病屬中醫(yī)“肝著”“積聚”等范疇,目前尚無明確病名?!堆C論》所曰:“血積既久,亦能化為痰水。”《血證論·臟腑病機(jī)論》亦載:“木之性主于疏泄,食氣入胃,全賴肝木之氣以疏泄之,而水谷乃化?!薄镀⑽刚摗て⑽甘⑺フ摗份d:“百病皆由脾胃衰而生也。”李勤等[30]認(rèn)為,本病多為本虛標(biāo)實(shí)之證,其病因病機(jī)為脾虛、痰濕、血瘀與肝郁,故應(yīng)從調(diào)理肝脾兩臟入手,疏肝解郁,理氣健脾,祛瘀化痰。柴胡疏肝散針對肝郁脾虛型的脂肪肝具有一定的療效。蘇偉[31]研究發(fā)現(xiàn),針對非酒精性脂肪肝患者應(yīng)用柴胡疏肝散,治療組有效率大于70%,且治療組患者血清TG、TC和LDL-C水平均低于對照組,HDL-C水平高于對照組,說明柴胡疏肝散可以降低患者血脂水平。
目前研究發(fā)現(xiàn),柴胡疏肝散治療慢性膽囊炎、胃食管反流病、腸易激綜合征等消化系統(tǒng)疾病也有一定效果。郭麗萍[32]發(fā)現(xiàn),慢性膽囊炎患者使用柴胡疏肝散后的中醫(yī)證候積分均明顯改善,膽囊收縮功能也較前恢復(fù),膽囊壁更加平滑,炎癥因子水平也得到改善。王同單等[33]發(fā)現(xiàn),服用柴胡疏肝散加減聯(lián)合鋁碳酸鎂咀嚼片的觀察組臨床總有效率比對照組高20%,且治療后治療組患者反酸、反食、燒心、胸悶不適等中醫(yī)證候積分均下降。
綜上所述,柴胡疏肝散長于疏肝解郁,理氣止痛,在臨床廣泛應(yīng)用于治療各種肝臟疾病。柴胡疏肝散組方中含有多種中藥,其成分復(fù)雜、靶點(diǎn)多、效用廣,可以通過不同的信號通路和蛋白抑制HSC的激活和活化,有效調(diào)節(jié)糖脂代謝、炎癥反應(yīng)、血脂功能、神經(jīng)遞質(zhì)及肝功能等,防止各種彌漫性肝病發(fā)展成肝纖維化、肝硬化,甚至肝癌。目前柴胡疏肝散的研究仍大量停留在對其組方的基礎(chǔ)理論探討及對現(xiàn)代基本藥理研究方面。未來可以將蛋白質(zhì)組學(xué)研究技術(shù)、中藥超分子理論及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等一系列較具創(chuàng)新性的技術(shù)結(jié)合起來,為柴胡疏肝散在肝臟疾病的治療上提供更多權(quán)威、系統(tǒng)、科學(xué)的理論依據(jù)。