改性羥乙基纖維素的醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究進(jìn)展

陳金鑫 張 穎 張 靜 馮燕萍 郭雨虹

1. 成都大學(xué) 機(jī)械工程學(xué)院，四川 成都 610106；2. 成都大學(xué) 藥學(xué)院，四川 成都 610052

羥乙基纖維素(HEC)是一種纖維素衍生物，是堿纖維素和環(huán)氧乙烷或氯乙醇經(jīng)醚化反應(yīng)生成的一種白色或淡黃色的，無(wú)毒無(wú)味的纖維狀或粉末狀非離子型水溶性纖維素酸。HEC分子中的每個(gè)單元都含有3個(gè)活潑的反應(yīng)性羥基。羥基中的氫原子可通過(guò)醚化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為羥乙基，使這種聚合物可溶于水。HEC也因分子鏈上含有活潑羥基而易于改性，可與環(huán)氧烷基化合物、溴代烷、乙烯基等諸多基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，制備多功能性聚合物材料。HEC的改性總體上可分為共混改性、填充改性、復(fù)合材料改性、化學(xué)改性、表面改性等幾大類。本研究討論的HEC改性主要為接枝共聚改性。HEC主鏈產(chǎn)生自由基接枝到第二單體主鏈上，HEC的疏水側(cè)鏈則相互結(jié)合形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[1-3]。HEC水溶液是一種具有高度假塑性的流體，結(jié)構(gòu)中含有大量親水性醚鍵，使得其具有很好的保水性[4]。HEC的保水性相比其他纖維素衍生物高很多，可作為材料的保水劑或保護(hù)膠體等使用[5]。

生物相容性是直接與人體接觸的生物材料研究領(lǐng)域始終貫穿的主題。生物相容性好的材料的應(yīng)用能夠有效降低毒性、刺激性、致畸性和局部炎癥產(chǎn)生的概率。HEC是一種具有優(yōu)良生物相容性、可生物降解性的非離子多糖。因此，HEC在醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用廣泛。改性后的HEC可用作敷料、貼膜、支架、藥物緩釋材料、增稠劑、膠體保護(hù)劑、黏合劑、靶向材料、穩(wěn)定劑及成膜劑等。改性HEC對(duì)鹽析、凝聚作用不敏感，性質(zhì)極為穩(wěn)定，與各種藥物均可配伍應(yīng)用。同時(shí)，改性HEC具有止血作用，可用于制備外傷止血材料。

本文將主要介紹改性HEC在藥物遞送、組織工程、傷口敷料及口腔黏附膜領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展，以期為改性HEC在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的功能多樣化的應(yīng)用提供參考。

1 改性HEC在藥物遞送中的應(yīng)用

藥物遞送系統(tǒng)(DDS)是指在空間、時(shí)間及劑量上全面調(diào)控藥物在生物體內(nèi)分布的技術(shù)體系。其目標(biāo)是在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)將適量藥物遞送到正確的位置，從而增加藥物的利用效率，提高療效，降低成本，減少毒副作用。改性HEC用于藥物遞送，最大的特點(diǎn)是其能夠提高高分子載體材料的組裝能力和生物相容性，從而提高藥物遞送效率。

1.1 緩控釋放

緩釋和控釋藥物劑型的研究和開(kāi)發(fā)已成為當(dāng)今醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一個(gè)重要方向。緩控釋制劑的制備方法有很多，通常采用包衣技術(shù)。這是制劑生產(chǎn)中最古老也最常用的方法。而將高分子聚合物制成具有空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的多孔材料，用其裝載藥物，利用聚合物的多孔性質(zhì)實(shí)現(xiàn)藥物的緩控釋放則是一種新的技術(shù)。纖維素醚類材料是常用的水溶性、可膨脹聚合物，廣泛用于緩釋劑型的制備。常見(jiàn)的有羥丙基纖維素(HPC)、HEC、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和甲基纖維素(MC)等。其中，HEC是親水性最好和溶蝕性最優(yōu)的聚合物[6]，它能夠與多種聚合物通過(guò)共混、接枝等方式組合在一起，形成空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，用于緩控釋制劑。改性HEC主要用作緩控制劑的載藥基質(zhì)，具有很好的生物相容性和釋藥穩(wěn)定性。與其他纖維素類材料不同，載藥的改性HEC基質(zhì)骨架顯示出擴(kuò)散和溶蝕前沿的同步性，具有獲得零級(jí)釋藥的潛力。此外，Skinner等[7]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，難溶藥物的釋藥動(dòng)力學(xué)受載藥基質(zhì)相對(duì)分子質(zhì)量的影響，選擇中等相對(duì)分子質(zhì)量的HEC經(jīng)改性后用作釋藥基質(zhì)骨架，可以獲得線性釋藥性能。

王賀楠[8]以改性HEC作為水凝膠基質(zhì)，改性環(huán)糊精(EDA-CD)作為交聯(lián)劑，合成出一種通過(guò)氫鍵作用構(gòu)建的具有互穿交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的水凝膠(EDA-CD-HEC)。選擇生物利用度低的布洛芬(IBU)作為模型藥物時(shí)，控制改性HEC的用量能夠達(dá)到均勻分散、穩(wěn)定釋放的效果。同樣，改性HEC應(yīng)用于原位凝膠中也具有相同的效果。原位凝膠劑作為一種新型藥物劑型，廣泛用于緩釋、控釋及脈沖釋放等新型給藥系統(tǒng)，能夠表現(xiàn)出持續(xù)的藥物釋放效果。Destruel等[9]利用結(jié)冷膠和改性HEC制作黏附性離子激活原位凝膠網(wǎng)絡(luò)輸送系統(tǒng)，用于苯腎上腺素和托品酰胺的輸送。研究結(jié)果顯示，藥物能夠在原位凝膠網(wǎng)絡(luò)中均勻穩(wěn)定擴(kuò)散。此外，改性HEC作為該凝膠網(wǎng)絡(luò)的主要成分，可增強(qiáng)凝膠在高流速下的抗侵蝕性、穩(wěn)定性和生物相容性。然而，將改性HEC用作水凝膠基質(zhì)也存在一些不足。如，選用不同相對(duì)分子質(zhì)量的HEC，水凝膠分子的組裝能力不同，形成的多孔結(jié)構(gòu)也不同，因此通常很難確定所需HEC的種類。此外，改性HEC的使用比例也會(huì)對(duì)凝膠的形成速度、多孔結(jié)構(gòu)孔徑和數(shù)量、最大抗壓強(qiáng)度及溶脹速率產(chǎn)生影響。

相對(duì)于傳統(tǒng)的緩釋制劑載藥基質(zhì)，改性HEC載藥基質(zhì)還能增強(qiáng)藥物制劑的pH穩(wěn)定性。如，EDA-CD-HEC水凝膠在弱酸性和弱堿性水溶液中均具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性。Mianehrow等[10]結(jié)合殼聚糖(CS)和改性HEC兩種材料的優(yōu)勢(shì)，制備出具有高負(fù)載能力的rGO納米復(fù)合材料[改性HEC可使還原氧化石墨烯(rGO)結(jié)構(gòu)在所有pH值范圍內(nèi)保持穩(wěn)定，CS用于獲得更高的藥物釋放效率]。其中，改性HEC可防止該納米復(fù)合材料在中性和堿性介質(zhì)中聚集，從而確保材料具有很好的pH穩(wěn)定性。

改性HEC也能與藥物直接偶聯(lián)，從而改變藥物的性質(zhì)，達(dá)到在持續(xù)釋放的同時(shí)提高生物利用度的效果。Abbas等[11]成功合成出基于改性HEC的氟比洛芬(FLB)偶聯(lián)藥物，并對(duì)其進(jìn)行表征。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，F(xiàn)LB附著在聚合物主鏈上以后，生物利用度增強(qiáng)，釋放時(shí)間延長(zhǎng)，具有很好的緩釋效果。此外，偶聯(lián)后，F(xiàn)LB的熱穩(wěn)定性也得以提升，可以有效改善藥物在處方設(shè)計(jì)、儲(chǔ)存和處理過(guò)程中的性能參數(shù)。這為阿齊沙坦、青蒿素等熱不穩(wěn)定藥物的制劑研究提供了新思路。但改性HEC與藥物偶聯(lián)是否會(huì)引起藥物療效的變化還有待進(jìn)一步研究。

1.2 透皮治療

透皮治療對(duì)患者個(gè)人適應(yīng)性要求很高。換而言之，其對(duì)生物相容性的要求更高。目前最常用的透皮給藥載體為水凝膠基質(zhì)，其具有獨(dú)特的力學(xué)柔性和生物相容性，在透皮給藥領(lǐng)域發(fā)揮著不可或缺的作用。

改性HEC聚合物制備的水凝膠無(wú)毒、生物相容性和可生物降解性好。它們不會(huì)刺激皮膚，也不會(huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生任何過(guò)敏反應(yīng)。改性HEC水凝膠為非牛頓流體，其黏度取決于剪切速率和溫度，具有假塑性變稀特性[12]。隨著剪切應(yīng)力的增加，改性HEC水凝膠的黏度持續(xù)降低，呈現(xiàn)出非觸變性，聚合物纏結(jié)不斷消失，呈現(xiàn)出制備透皮基質(zhì)的理想形態(tài)，這種形態(tài)還有利于提高透皮基質(zhì)抵抗外力的能力。Risaliti等[13]研究開(kāi)發(fā)出一種改性HEC水凝膠透皮制劑，并將含有凱刺素(khellin)的抗壞血酸癸酸酯(ASC10)子囊體膠體懸浮液載入其中。試驗(yàn)結(jié)果顯示：所有水凝膠均為非牛頓流體；子囊體載入改性HEC水凝膠透皮制劑中后，藥物能夠穩(wěn)定釋放并輸送至皮膚深層。這表明改性HEC水凝膠對(duì)透皮滲透性具有促進(jìn)作用。

由于HEC具有很好的水溶性和生物相容性，將其接枝到高分子材料上，可以提升材料的親水性、溶脹性，甚至改變材料的空間結(jié)構(gòu)，從而提高透皮制劑材料與皮膚的黏合度以及透皮藥物的釋放度。Wang等[14]將改性HEC與丙烯酸鈉(NaA)的自由基接枝在一起，制備出具有pH敏感、鹽敏感及高溶脹特性的生物聚合物基復(fù)合水凝膠。Fawal等[15]利用靜電紡絲技術(shù)將聚乙烯醇(PVA)與HEC結(jié)合，制備出PVA/HEC透皮材料，并使用異硫氰酸熒光素(FITC)醇質(zhì)體作為藥物模型進(jìn)行皮膚滲透研究。結(jié)果表明，HEC的存在促使PVA/HEC溶液黏度和電導(dǎo)率降低，從而有效提高了材料的可紡性。采用PVA/HEC膜后，F(xiàn)ITC的累積釋放率由未采用PVA/HEC膜的26.0%顯著提高至43.5%。Chen等[16]將甲氧基聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(mPEG-PCL)通過(guò)羧基接枝到改性HEC的羥基上，制備出外用貼膜，并以兒茶素作為負(fù)載藥物。研究表明，改性HEC促進(jìn)了共聚物自組裝形成多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，為藥物釋放提供通道，起到了控制兒茶素釋放速率的作用。且超過(guò)80%的兒茶素以穩(wěn)定速率釋放48 h。與口服兒茶素相比，相對(duì)生物利用度提高了10.4倍。研究為兒茶素用于腫瘤和心臟疾病治療提供了新的思路。

總體而言，HEC因其良好的生物相容性和容易改性的特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于透皮治療，其能夠解決部分藥物的首過(guò)效應(yīng)問(wèn)題，同時(shí)簡(jiǎn)化藥物吸收過(guò)程。然而，改性HEC基材料具有吸水性，易導(dǎo)致材料耐水性不好和抗霉菌性能不佳等問(wèn)題，有待進(jìn)一步研究解決。

1.3 靶向治療

靶向給藥主要是靶制劑選擇性地與靶細(xì)胞結(jié)合產(chǎn)生藥理效應(yīng)的過(guò)程。近幾十年來(lái)，納米藥物載體在靶向給藥領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣，尤其是在腫瘤的治療與診斷方面。當(dāng)前研究者傾向于使用超分子化學(xué)來(lái)構(gòu)建納米藥物載體。這種超分子的主客體相互作用主要基于氫鍵、靜電作用及范德華力等非共價(jià)作用。

HEC作為功能性多糖，因具有多個(gè)親水基團(tuán)，改性后可與其他聚合物或藥物通過(guò)非共價(jià)作用自組裝形成超分子納米粒子。改性HEC超分子納米粒子結(jié)構(gòu)多樣，主客體相互作用一般通過(guò)特定的基團(tuán)識(shí)別完成。Yang等[17]先將金剛烷接枝到HEC的改性產(chǎn)物羧乙基羥乙基纖維素(CEHEC)上，形成作為客體聚合物的金剛烷接枝羧乙基羥乙基纖維素，再將β-環(huán)糊精接枝到聚氧乙基甘油醚(GE)上，形成作為主體聚合物的甘油乙氧基酸酯(GE-CD)，在主客體分子識(shí)別的驅(qū)動(dòng)下，生成超分子納米粒子(SNPs)。改性HEC的存在促使主客體聚合物發(fā)生自組裝。將多個(gè)SNPs與阿霉素(DOX)共同組裝形成負(fù)載DOX的納米粒子(DOXSNPs)。所得DOXSNPs的主要形態(tài)與單核苷酸的多態(tài)性相似，對(duì)宮頸癌細(xì)胞(Hela)的增殖有明顯的抑制作用。此外，由于HEC具有良好的生物相容性，DOXSNPs可被Hela吞并。隨后在細(xì)胞中溶酶體的作用下，DOX釋放到細(xì)胞核中抑制DNA復(fù)制，最終實(shí)現(xiàn)靶向治療腫瘤的效果。

HEC的親水性能夠改善超分子納米粒子的流變性能[18]。Bekarolu等[19]利用磁性氧化鐵(Fe3O4)制作DOX納米粒子分散體。但Fe3O4納米粒子分散體呈現(xiàn)出非牛頓型流體特性。向Fe3O4顆粒中添加改性HEC可改變分散體的流動(dòng)類型。通過(guò)將改性HEC與Fe3O4共混，改性HEC附著在部分Fe3O4表面，阻止了納米粒子的重新排列，有利于降低流動(dòng)阻力和磁流變效應(yīng)，從而確保體外磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)的靶向性，使DOX納米粒子分散體有效到達(dá)靶細(xì)胞并發(fā)揮作用。此外，改性HEC還可減少Fe3O4顆粒因氧化而產(chǎn)生的具有細(xì)胞毒性的自由基。

改性HEC超分子納米粒子用于藥物靶向遞送目前還處于試驗(yàn)階段，制備過(guò)程復(fù)雜和成本高是研發(fā)過(guò)程中面臨的最大難題。靶向藥物通常存在很強(qiáng)的耐藥性，主要是因?yàn)榧っ富钚晕稽c(diǎn)的特異性殘基突變，阻止作用于該位點(diǎn)的藥物結(jié)合。經(jīng)改性HEC修飾的藥物能夠以不同結(jié)合模式與活性位點(diǎn)的特異性殘基相互作用，從而實(shí)現(xiàn)藥物對(duì)激酶活性位點(diǎn)的選擇，因而在克服耐藥性方面具有相對(duì)好的應(yīng)用前景。

2 改性HEC在組織工程中的應(yīng)用

組織工程的興起，極大地拓寬了生物材料的應(yīng)用，克服了傳統(tǒng)組織移植的一些局限性。部分聚合物生物材料在植入人體過(guò)程中可產(chǎn)生有益的宿主反應(yīng)，為人體提供一種環(huán)境或支撐，促進(jìn)組織修復(fù)和重構(gòu)。改性HEC含有大量的羥基單元，可與多種官能團(tuán)連接，其化學(xué)性質(zhì)與人類生物細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中的糖胺聚糖(GAG)分子相似[20]，具有很好的生物相容性。此外，改性HEC還具有無(wú)毒、非致癌、生物黏附性好等特點(diǎn)，非常適用于組織工程領(lǐng)域[21]。

目前，改性HEC主要與其他聚合物交聯(lián)形成納米纖維或空間多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)材料，在其表面沉積羥基磷灰石(HAp)，可用于人骨組織工程仿生和促生。Chahal等[22]通過(guò)靜電紡絲技術(shù)制備出隨機(jī)取向的羥乙基纖維素/聚乙烯醇(HEC/PVA)納米纖維，并將其浸泡在10倍模擬體液(鈣離子和磷酸根離子濃度為人體體液的10倍)中。數(shù)小時(shí)后，納米纖維表面沉積有HAp涂層。進(jìn)一步的研究結(jié)果表明，HEC降低了PVA的結(jié)晶度，使所得HEC/PVA納米纖維結(jié)構(gòu)與骨組織結(jié)構(gòu)類似。此外，他們還使用人骨肉瘤細(xì)胞評(píng)估了HEC/PVA支架的生物相容性[23]。掃描電子顯微鏡(SEM)圖顯示，細(xì)胞能夠在納米纖維支架上良好地附著和鋪展。細(xì)胞增殖檢測(cè)分析(MTS)顯示，不同時(shí)間后細(xì)胞增殖明顯。這些結(jié)果表明，基于HEC的納米纖維支架將是骨組織工程領(lǐng)域有潛力的候選材料。Wu等[24]通過(guò)冷凍干燥和原位仿生礦化相結(jié)合的方式，合成出一種新型環(huán)氧氯丙烷(ECH)交聯(lián)HEC/大豆分離蛋白(SPI)多孔雙組分支架(EHSSs)。將其與HAp結(jié)合形成類骨組織，可用于骨缺損修復(fù)。這種仿生支架具有相互連接的多孔結(jié)構(gòu)，表面是仿生HAp涂層，鈣與磷的含量比與天然骨組織的相同。改性HEC使復(fù)合物形成了仿生多孔結(jié)構(gòu)，同時(shí)降解速率可控并具有較好的細(xì)胞相容性[25]。

改性HEC還可用于合成高孔隙率的軟骨組織材料。HEC改性后可通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)機(jī)制合成軟骨支架。這種軟骨支架呈現(xiàn)出高度多孔的結(jié)構(gòu)，為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有效運(yùn)輸，代謝廢物排除，血管形成，細(xì)胞滲透和定殖以及最終成功與人體組織相容提供了理想條件[26]。Mohammad等[27]利用檸檬酸(CA)改性后的HEC通過(guò)疊氮-烷烴的環(huán)化加成反應(yīng)(SPAAC)，成功制備出具有較高溶脹性、良好穩(wěn)定性和高生物相容性的交聯(lián)HEC軟骨支架，可作為潛在的軟骨修復(fù)和再生系統(tǒng)使用。Nizan等[28]制備出一種新型三維仿生羥乙基纖維素/聚乙烯醇/海藻糖納米晶體(HEC/PVA/CNCs)多孔支架。這是一種高孔隙率的生物支架，可以模擬胎兒成骨細(xì)胞(hFOB)附著和增殖的有利環(huán)境。研究證實(shí)HEC/PVA/CNCs支架作為骨組織工程的優(yōu)良支架具有巨大的潛力。

改性HEC用在組織工程領(lǐng)域主要是用于骨組織修復(fù)，相對(duì)于傳統(tǒng)自體骨和金屬假體修復(fù)，可降低二次感染和機(jī)械松動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。改性HEC基骨組織材料最突出的優(yōu)點(diǎn)是生物相容性良好，其甚至能夠起到促進(jìn)代謝的效果，具有很好的應(yīng)用前景。然而，這種材料也存在一些缺陷：力學(xué)強(qiáng)度很難達(dá)到自體骨的強(qiáng)度；在體內(nèi)易發(fā)生生物降解等。后續(xù)研究可考慮將改性HEC與一些類骨金屬材料結(jié)合，增大其力學(xué)強(qiáng)度。

3 改性HEC在傷口敷料中的應(yīng)用

傷口敷料是用來(lái)覆蓋并修復(fù)傷口的材料。它們最主要的功能是吸收傷口的滲出液并保護(hù)傷口，使其免受細(xì)菌及塵粒的污染[29]。在日常生活中，常用的傷口敷料是紗布。然而，一些類型的傷口，如燒傷、供區(qū)傷口及慢性傷口等，會(huì)產(chǎn)生大量的分泌物或滲出液，容易導(dǎo)致紗布黏附在傷口上。去除嵌入傷口的紗布可能會(huì)損傷健康組織，進(jìn)而破壞愈合過(guò)程[30]。改性HEC因其良好的吸水性和保水性而被廣泛用作水凝膠輔料。這種水凝膠敷料含水量最高可達(dá)90%，通常呈透明或半透明狀，其通過(guò)向傷口提供水分創(chuàng)造理想的愈合環(huán)境，促進(jìn)傷口組織肉芽化、上皮化和自溶清創(chuàng)，彌補(bǔ)傳統(tǒng)傷口敷料的不足。此外，改性HEC水凝膠敷料還能抑制某些細(xì)菌的生長(zhǎng)，從而降低傷口感染的風(fēng)險(xiǎn)。Mutya等[31]利用改性HEC和明膠成功合成出一種自黏水凝膠傷口敷料。試驗(yàn)表明，隨著改性HEC水凝膠中交聯(lián)劑用量的增加，水凝膠的最大水分吸收量也增加，能夠很好地吸收傷口滲出液。Jamlang等[32]合成出改性HEC水凝膠用于制備傷口敷料產(chǎn)品，并對(duì)敷料的抗菌性能和滲出物吸收性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究結(jié)果顯示，在未添加任何抗菌物質(zhì)的情況下，該傷口敷料具有一定的抗菌性能，且吸水性非常好。

近年來(lái)，生物降解止血紗布因其良好的順應(yīng)性及局部抗炎、治療作用，被用于與藥物聯(lián)合制備傷口敷料。改性HEC水凝膠敷料具有良好的生物降解性、生物相容性和物理止血功能。并且其止血機(jī)理為物理止血，不產(chǎn)生生理性止血和溶血作用，因此不會(huì)對(duì)傷口造成額外傷害。Du等[33]將改性HEC止血紗布用于整容手術(shù)后的止血修復(fù)。研究表明，相對(duì)于對(duì)照組的無(wú)菌紗布，改性HEC止血紗布的止血性能顯著提升。Yan等[34]將改性HEC引入DOX原位凝膠中，成功制備出水溶性吸附纖維素止血材料，用以預(yù)防乳腺癌手術(shù)切除后復(fù)發(fā)。改性HEC具有代謝周期較短，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)和無(wú)周圍神經(jīng)毒性等特點(diǎn)，相比市售氧化再生纖維素(ORC)止血紗布具有更多的優(yōu)勢(shì)。此外，改性HEC與DOX原位凝膠聯(lián)合應(yīng)用不僅能有效止血，而且能在不產(chǎn)生心臟毒性反應(yīng)和骨髓抑制的情況下有效減少腫瘤的增殖，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。然而，改性HEC與部分材料交聯(lián)制備止血紗布時(shí)，對(duì)交聯(lián)劑的選用有一定的限制。如改性HEC與磷酸交聯(lián)會(huì)影響其生物相容性，甚至?xí)纸猱a(chǎn)生有毒物質(zhì)。

4 改性HEC在口腔黏附膜中的應(yīng)用

牙齦炎、牙周炎、口腔潰瘍、齲齒和黏膜病變等口腔疾病非常常見(jiàn)，且容易復(fù)發(fā)。治療口腔疾病時(shí)，給藥途徑多為口服，其最大的弊端是產(chǎn)生首過(guò)效應(yīng)。近幾年來(lái)，有科學(xué)家提出了口腔給藥途徑。這種給藥途徑有望消除首過(guò)肝代謝和胃腸道代謝的影響[35]。HEC作為一種高分子聚合物，具有很好的生物相容性和黏性。利用改性HEC制備口腔黏附膜，可以有效保護(hù)傷口表面，減輕疼痛，進(jìn)而更有效地治療口腔疾病[36]。與其他劑型相比，改性HEC口腔黏附膜更加靈活方便，且能夠避免傳統(tǒng)劑型在口腔黏膜上停留時(shí)間短的問(wèn)題。同時(shí)，改性HEC口腔黏膜制劑具有高而穩(wěn)定的釋藥效率。這主要?dú)w功于它具有易黏附、柔韌性和患者依從性高、藥物的釋放可控、停留時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)[37]。研究表明，與其他十六烷基氯化吡啶黏著口腔貼膜相比，改性HEC制成的口腔黏附膜表現(xiàn)出更高的黏著性[38]。它黏附于口腔黏膜，使藥物能夠有效地持續(xù)釋放并通過(guò)膜轉(zhuǎn)運(yùn)至人體并發(fā)揮作用。這提高了藥物分子的生物利用度[39-40]。Bandar等[41]利用改性HEC和丙烯酸樹(shù)脂(eudragit RS PO)混合搭載阿昔洛韋制備口腔黏附膜。體外滲透研究證實(shí)，這種口腔黏附膜能黏附于口腔中,以持續(xù)的方式傳輸阿昔洛韋，黏附時(shí)長(zhǎng)達(dá)6 h。體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)表明，當(dāng)改性HEC與丙烯酸樹(shù)脂用量相等時(shí)，該口腔黏附膜對(duì)延長(zhǎng)阿昔洛韋的吸收有明顯的促進(jìn)作用。Yehia等[42]綜合評(píng)價(jià)了HPMC、HEC、CS和海藻酸鈉(SALG)等多種成膜聚合物制備的氟康唑口腔黏附膜的性能。結(jié)果表明，HEC口腔黏附膜能夠有效提升藥物釋放能力和生物黏附性能，同時(shí)降低氟康唑全身治療期間出現(xiàn)的副作用，減少藥物相互作用的可能性。

改性HEC能夠增加材料的pH穩(wěn)定性和生物相容性。口腔作為人體飲食的窗口，其環(huán)境復(fù)雜，pH穩(wěn)定性應(yīng)作為評(píng)價(jià)口腔黏附膜材料性能時(shí)考查的一項(xiàng)因素。遺憾的是，目前未見(jiàn)改性HEC口腔黏附膜pH穩(wěn)定性的相關(guān)研究報(bào)道。此外，改性HEC口腔黏附膜的制備過(guò)程復(fù)雜，且材料選擇要求高，制備成本也較高，有待進(jìn)一步研究完善。

5 結(jié)語(yǔ)

HEC具有高生物相容性、可生物降解性、吸水性、止血性、成膜性和較高的穩(wěn)定性。性能多樣決定了HEC的應(yīng)用多樣。研究發(fā)現(xiàn)，HEC經(jīng)改性后與高分子材料結(jié)合，可制備性能優(yōu)異、種類豐富的醫(yī)用材料。如，制備用于藥物遞送的多孔網(wǎng)狀水凝膠和超納米粒子；制備用于骨組織工程的人體組織仿生材料；制備用于傷口修復(fù)的水凝膠敷料和止血紗布；制備用于口腔疾病治療的口腔黏附膜。然而，HEC種類繁多，相對(duì)分子質(zhì)量差異大，改性后產(chǎn)品的性能差異也較大。改性HEC扮演的角色更像是材料的“添加劑”。如何更好地利用這一“添加劑”進(jìn)行功能多樣化、差別化的醫(yī)學(xué)研究，將是后續(xù)研究關(guān)注的焦點(diǎn)。