循環(huán)腫瘤細(xì)胞在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)檢測中的意義

馬 駿，張 騰，蘭超智，陳 龍，梁 媛

（1. 柳州市人民醫(yī)院，廣西 柳州 545006 ；2. 柳州市婦幼保健院， 廣西 柳州 545000）

盡管結(jié)直腸癌(CRC) 的治療取得了重大進(jìn)展，但它仍然是男性和女性中癌癥相關(guān)死亡的第三大常見原因[1]。結(jié)直腸癌相關(guān)死亡率的主要原因是轉(zhuǎn)移到肝臟，約占死亡人數(shù)的70%。大多數(shù)原發(fā)性腫瘤可通過手術(shù)切除。然而，35% 至45% 的患者( Ⅱ期和Ⅲ期) 可能在手術(shù)后5 年內(nèi)復(fù)發(fā)（最常見的是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）[2-5]。腫瘤細(xì)胞很有可能是在術(shù)前或者術(shù)中就出現(xiàn)了擴(kuò)散，從而導(dǎo)致了腫瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)[6]。研究表明，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的檢測可以為早期診斷結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供有力的證據(jù)。本文對CTC 檢測在結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面的作用進(jìn)行綜述。

1 CTC

Ashworth 教授于1869 年首次描述了CTC，他在一名轉(zhuǎn)移性癌癥患者的血液中觀察到“一些細(xì)胞”，其外觀類似于原發(fā)性腫瘤中的腫瘤細(xì)胞[7]。CTC 是外周血中罕見的惡性細(xì)胞，主要指循環(huán)中來自原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移部位的腫瘤細(xì)胞[8-9]。盡管CTC 源自原發(fā)性腫瘤，但它們與原發(fā)性腫瘤細(xì)胞不同，其具有幫助它們脫離原發(fā)性腫瘤并促進(jìn)血管內(nèi)進(jìn)入血流的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過渡特性，在CTC 簇中傳播以增加轉(zhuǎn)移潛力，并表現(xiàn)出增強(qiáng)其啟動轉(zhuǎn)移能力的干性特征[10]。故而部分CTC 能夠躲避機(jī)體的免疫殺傷，然后隨著血液的播散在其他部位形成新的轉(zhuǎn)移灶，因而與腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。而由于CTC 源自原發(fā)性腫瘤，具有很高的腫瘤特異性，又是“液體活檢”可檢測到的[11]，因此通過外周血中的CTC 進(jìn)行早期結(jié)直腸癌腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的檢查，相對無創(chuàng)，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

2 檢測CTC 對結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的意義

復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后的主要死亡原因，約20%( Ⅰ期和Ⅱ期) 和30%( Ⅲ期) 的結(jié)直腸癌患者在術(shù)后5 年內(nèi)復(fù)發(fā)[12]。因此，結(jié)直腸癌治療的關(guān)鍵是找到能早期發(fā)現(xiàn)疾病并可監(jiān)測疾病進(jìn)展的方法[13]。Bork U、Aceto N 等研究強(qiáng)調(diào)了CTC 作為轉(zhuǎn)移前體的重要性[14-15]。目前，通過影像學(xué)和腫瘤標(biāo)志物等的檢查，難以發(fā)現(xiàn)早期發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌，而依賴外周血中的CTC，則對早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.1 CTC 可以作為結(jié)直腸癌的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素

結(jié)直腸癌患者血液中CTC 的存在可以作為已經(jīng)存在的微轉(zhuǎn)移的替代標(biāo)志物，但在術(shù)前分期中難以檢測到。這些CTC 具有很高的預(yù)后價(jià)值，獨(dú)立于已經(jīng)建立的標(biāo)準(zhǔn)，如腫瘤分期（包括淋巴結(jié)受累性）[16-17]。而Lahiri等[18]使用CellSearch ?識別結(jié)直腸癌的進(jìn)一步相關(guān)研究表明，每7.5mL 血液中有＞5CTC 的結(jié)直腸癌患者其預(yù)后較差，在一年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較＜5CTC 的結(jié)直腸癌患者高8 倍。另一項(xiàng)研究表明，CTC 計(jì)數(shù)與結(jié)直腸癌的進(jìn)展具有顯著的相關(guān)性[19]。這表明，CTC可作為早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物[20]，也意味著CTC 可以分析腫瘤在結(jié)直腸癌進(jìn)展的每個(gè)階段的轉(zhuǎn)移潛力。Wang L 等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，CTC 可能是晚期結(jié)直腸癌患者化療過程中PFS 和OS 的獨(dú)立影響因素。

2.2 CTC 可以為結(jié)直腸癌的預(yù)后提供更多的信息

迄今為止，癌胚抗原(CEA)和碳水化合物抗原(CA 19.9) 是最受認(rèn)可的結(jié)直腸癌特異性抗原[22]。然而這兩種生物標(biāo)志物在結(jié)直腸癌檢測中均無效，因?yàn)椴煌A段的濃度范圍重疊/ 緊密接近[23]。有報(bào)道稱，在620 例患者里面，有438 例為腺瘤性息肉或結(jié)直腸癌患者，行CTC 檢測發(fā)現(xiàn)，有111 例（25%）為癌前病變，327 例（75%）為結(jié)直腸癌，即CTC 檢出癌前病變的靈敏度為76.6%、特異度為97.3% ；檢出結(jié)直腸癌的靈敏度為86.9%、特異度為97.3% ；檢出癌前病變和結(jié)直腸癌的準(zhǔn)確率達(dá)88.0%[24]。提示CTC 檢測對于早期結(jié)直腸癌的診斷是有較高應(yīng)用價(jià)值的。Aggarwal等[25]發(fā)現(xiàn)，在所有患者CEA 水平≥50ng/mL 時(shí)，低CTC 數(shù)量患者( ＜3CTC，n=70) 比那些高CTC 數(shù)量患者( ≥3CTC，n=50) 擁有更長的生存時(shí)間（17.5 個(gè)月和12.1 個(gè)月）。在所有CEA 水平＜50ng/mL 的患者中，CTC 數(shù)量的升高與較低的生存率相關(guān)。另有研究表明，聯(lián)合CTC 數(shù)量和CEA 水平可以提高結(jié)直腸癌患者預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性[26]，為結(jié)直腸癌預(yù)后的判斷提供更為有力的依據(jù)。

3 結(jié)語和展望

腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因。而如何通過CTC 檢測去有效判斷結(jié)直腸癌腫瘤是否轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)是十分關(guān)鍵的，因?yàn)槟壳皶簳r(shí)沒有哪項(xiàng)研究表明術(shù)前術(shù)后CTC 數(shù)量哪個(gè)能提供更可靠的預(yù)后信息。所以我們迫切需要的是一種理想的能夠通過CTC 數(shù)目在早期對結(jié)直腸癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移進(jìn)行準(zhǔn)確評估的指標(biāo)，從而實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)早治療的目標(biāo)。而目前CTC 檢測的研究進(jìn)展迅速，相信隨著科技的進(jìn)步，研究的深入，會出現(xiàn)新的技術(shù)及判斷方法，為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)提供更為重要的預(yù)測依據(jù)。