柴華鋒王 珂宋淑亮*

(1.鄒平市精神衛(wèi)生中心,山東 鄒平 256200;2.山東大學(xué)海洋學(xué)院,山東 威海 264209;3.長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院,山西 長治 046500)

由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引發(fā)的COVID-19 已在全球迅速蔓延,對公眾身心健康構(gòu)成巨大威脅,被世界衛(wèi)生組織宣布為突發(fā)公共衛(wèi)生事件[1]。其傳播性強、變異速度快、人群易感、嚴(yán)重威脅人類的生命和健康[2]。 新冠肺炎是一種新的病毒性傳染病,癥狀從早期的發(fā)熱、咳嗽、乏力到嚴(yán)重的呼吸困難、肺炎,進展為多器官衰竭和死亡[3]。 截止2022 年4 月5 日,中國累計確診病例158793 例,累計死亡病例4638 例[4]。

隨著對新冠病毒認識的不斷加深和治療經(jīng)驗的積累,新冠肺炎的診療方案也在不斷更新,其中包括小分子抗病毒藥物利巴韋林、干擾素、磷酸氯喹、阿比多爾、奈瑪特韋片/利托那韋片等;大分子生物抗病毒藥物托珠單抗、COVID-19 人免疫球蛋白、康復(fù)者恢復(fù)期血漿、安巴韋單抗注射液(BRII-196)/羅米司韋單抗注射液(BRII-198);以及中藥連花清瘟膠囊、疏風(fēng)解毒膠囊、清肺排毒湯等藥物療法。 由于年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、藥物因素、遺傳因素等多方面的影響,即使服用相同藥物,每位患者的療效也千差萬別。 因此臨床藥師需要綜合考量每位病人特點,推薦最適宜的藥物,促進臨床科學(xué)合理用藥[5]。

抗新型冠狀病毒治療過程中存在著一定的用藥風(fēng)險,如注射劑霧化使用、劑量過大、療程較長、治療窗窄、相互作用等問題。 因此,在臨床用藥過程中,醫(yī)師和藥師應(yīng)當(dāng)根據(jù)個體間藥物代謝、藥效、不良反應(yīng)的差異,制定出最適宜的診療方案。 本文結(jié)合不同抗病毒藥物的藥動學(xué)特點,分析探討其臨床應(yīng)用價值,以期為患者指定科學(xué)的個體化用藥方案,使抗病毒藥物在發(fā)揮最佳治療效果的同時,減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 小分子抗病毒藥物

1.1 利巴韋林

利巴韋林是一種活性強、耐藥率低、廣譜的抗病毒藥物,通過特異性抑制RNA 聚合酶,抑制RNA病毒復(fù)制,干擾病毒轉(zhuǎn)錄從而發(fā)揮抗病毒作用[6]。

利巴韋林因其良好的體外抗病毒活性而被推薦用于治療COVID-19。 對COVID-19 重癥病例分析,利巴韋林靜脈滴注500 mg,每日2～3 次,核酸陰轉(zhuǎn)率、病死率、住院天數(shù)等方面無顯著差異,表明利巴韋林對于嚴(yán)重新冠肺炎成人患者,無明顯療效[7],更有患者出現(xiàn)臟器損害表現(xiàn),轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、肌酐水平短時間內(nèi)迅速升高,并出現(xiàn)血紅蛋白水平下降的現(xiàn)象[8]。 而利巴韋林與干擾素聯(lián)合治療對COVID-19 患者也無明顯療效[9]。 此外,有患者使用利巴韋林導(dǎo)致發(fā)生急性和嚴(yán)重高尿酸血癥的可能性增加[10]。 故不推薦臨床使用。

1.2 干擾素

干擾素(IFN)有α、β、γ 3 種,IFN-α 是國際公認的較好的抗病毒藥物。 IFN-α 可增強機體免疫調(diào)節(jié)功能,激活免疫細胞,抑制病毒侵襲過程[11]。

在新冠肺炎治療過程中,干擾素多為聯(lián)合用藥,有研究表明,COVID-19 患者早中期使用干擾素二聯(lián)療法,能加快患者癥狀消退速度且治療后免疫力增強,轉(zhuǎn)陰率也顯著升高[12]。 干擾素口服無效,須注射給藥。 但是我國目前尚無IFN-α 霧化制劑,多為INF-α 針劑霧化,注射液中的輔料可能會刺激支氣管,從而誘發(fā)支氣管痙攣、哮喘等不良反應(yīng)出現(xiàn)[13]。 因此在治療過程中需警惕不良反應(yīng)的發(fā)生,一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥,吸氧等對癥治療。

1.3 磷酸氯喹

氯喹為弱堿性藥物,可改變內(nèi)吞體酸堿度值,抑制經(jīng)內(nèi)吞途徑侵入細胞的病毒,從而發(fā)揮抗病毒作用。 近年來研究表明,氯喹對冠狀病毒有一定抑制作用。 但氯喹的治療窗窄,發(fā)揮療效劑量為10 mg/kg,20 mg/kg 的劑量即被認為有毒,最小致死量為30 mg/kg。

羥氯喹較氯喹增加了一個羥基基團,藥效相當(dāng),但羥氯喹安全性相對較高,目前對COVID-19 具有潛在療效,尤其針對普通型患者整體治療效果較好,可升高病毒轉(zhuǎn)陰率,降低重癥轉(zhuǎn)化率[14]。 隨著研究深入,發(fā)現(xiàn)羥氯喹可導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常,使患者病死率增高。 2020 年7 月,世界衛(wèi)生組織已停止了羥氯喹治療新冠肺炎的相關(guān)試驗[15]。 氯喹、羥氯喹對新冠肺炎的治療價值存在較大爭議,故不推薦使用。

1.4 阿比多爾

阿比多爾可阻斷病毒基因穿入細胞核而抑制病毒DNA 和RNA 合成[16]。 2020 年2 月份,科研院士李蘭娟團隊研究發(fā)現(xiàn),阿比多爾在較低濃度10～30 μmol 時可以有效抑制冠狀病毒[17]。 臨床數(shù)據(jù)表明在新冠早期治療中使用阿比多爾,可以減輕患者癥狀、減少并發(fā)癥發(fā)生概率、降低抗菌藥物使用率,改善病情,盡早康復(fù)[18-19]。

但是在阿比多爾用藥中也發(fā)現(xiàn)了新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 有報道指出新型冠狀病毒肺炎患者口服阿比多爾后,出現(xiàn)紅色丘疹[20]。 余珊等[21]研究表明新冠肺炎患者口服阿比多爾顆粒,出現(xiàn)舌麻木的藥物不良反應(yīng)。 因此在使用過程中應(yīng)密切觀察患者的癥狀體征,定期根據(jù)患者自身情況進行血常規(guī)、心電圖的檢查[22]。

1.5 帕克洛維(Paxlovid)

2021 年11 月22 日,美國食品藥品管理局(FDA)緊急授權(quán)(EUA)批準(zhǔn)美國輝瑞制藥公司治療新冠病毒肺炎新藥奈瑪特韋(nirmatrelvir)片聯(lián)用病毒蛋白酶增強藥利托那韋(ritonavir)片共包裝盒Paxlovid 上市[23]。 2022 年3 月14 日,修訂的新冠肺炎診療中國指南第九版中加入Paxlovid 片,該藥作用于SARS-CoV-2 主要蛋白酶,抑制該酶介導(dǎo)的蛋白質(zhì)前體加工,抑制病毒復(fù)制,減少輕度或中度患者進展為重癥,大大降低病死率[24]。 奈瑪特韋為目前報道的病毒載量下降最快的藥物,不同濃度奈瑪特韋處理支氣管上皮細胞,EC50 為62 nmol/L 表明其具有顯著的抗新冠病毒活性,對新冠病毒的以下變異株α、γ、δ、λ、Mu 和Omicron 均能產(chǎn)生相似的抗病毒活性,體內(nèi)小鼠,人體臨床實驗尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[25]。 臨床上數(shù)據(jù)有限,期待其能安全有效地應(yīng)用于患者,成為疫情防控的新選擇。

此外,一些其他小分子抗病毒藥物治療新冠肺炎也取得一定療效,詳情見表1。

表1 一些抗病毒藥物的作用對比Table 1 Comparison of some antivirals drugs

小分子藥物大多為老藥新用,針對性不足,療效有限,其副作用明顯,目前WHO、國家藥監(jiān)局不繼續(xù)推薦(單獨)使用。 帕克洛維在新型冠狀病毒的防治中,發(fā)揮著積極的作用,不良反應(yīng)與其他抗病毒藥物相比少、輕、可控、不易發(fā)生耐藥,安全性高,在臨床上被優(yōu)先選擇。

2 大分子生物抗病毒藥物

托珠單抗因阻斷IL-6 升高應(yīng)用于COVID-19重型及危重型患者。 一些醫(yī)院報道指出,托珠單抗治療重癥新冠肺炎患者可緩解臨床癥狀,降低死亡率,但也因阻斷IL-6 升高增加引起“細胞因子風(fēng)暴”的可能性[29]。 所以說托珠單抗對病毒感染來說是“雙刃劍”,重癥患者是否適合應(yīng)用及什么時機應(yīng)用對于臨床醫(yī)師藥師來說都是一種挑戰(zhàn)。此外,有生育能力的婦女應(yīng)在該藥治療期間及之后3 個月內(nèi)進行有效避孕;輕度腎功能損傷患者(肌酐清除率不小于50～80 mL/min)無須調(diào)整托珠單抗劑量;中度或重度腎功能損傷患者需謹(jǐn)慎選用該藥[30]。

康復(fù)者恢復(fù)期血漿,血漿療法的有效成份是特異性強的中和抗體,屬于被動免疫療法,是由人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的,可以有效阻止病毒感染細胞。 主要適用于重型、危重型的COVID-19 患者。 短時間內(nèi)使用高滴度的血漿,有助于提高患者核酸轉(zhuǎn)陰率,減少進一步傳播的風(fēng)險,減緩病情,防止疾病加重,阻斷疾病進展[23]。 臨床使用過程中,應(yīng)注意輸注中出現(xiàn)的輕微、自限,過敏反應(yīng)以及血栓栓塞等事件。 在患者救治時機的選擇及療程,需要更多高質(zhì)量、大樣本的數(shù)據(jù)研究進一步驗證。

靜注COVID-19 人免疫球蛋白,系用SARSCoV-2 感染后康復(fù)者恢復(fù)期血漿,能有效中和體內(nèi)病毒,促進疾病恢復(fù),其抗SARS-CoV-2 總抗體效價比恢復(fù)期血漿高3 倍[31]。 因此第八版診療方案中指出“靜注COVID-19 人免疫球蛋白可應(yīng)急用于病情進展較快的普通型和重型患者”。 靜注COVID-19 人免疫球蛋白(pH 4),在血漿亞甲藍光照病毒滅活的基礎(chǔ)上,經(jīng)過低PH 孵化病毒滅活法和納米膜除病毒兩種方法,安全性較高,應(yīng)用于臨床可縮短患者的陽性持續(xù)時間,降低炎癥反應(yīng)[32]。

安巴韋單抗注射液(BRII-196)/羅米司韋單抗注射液(BRII-198),該聯(lián)合用藥由清華大學(xué)、深圳市第三人民醫(yī)院和騰盛博藥合作研發(fā),美國FDA 對該抗體針對的變異毒株活性鑒定,結(jié)果表明BRII-196/BRII-198 對新冠病毒α、γ、δ、λ、Mu 和Omicron 均保持敏感[33]。 2021 年12 月8 日,國家藥品監(jiān)督管理局應(yīng)急批準(zhǔn)注冊申請,是首個中國自主知識產(chǎn)權(quán)新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物[34]。 該抗體在臨床試驗研究中表明該藥能在疾病進展高風(fēng)險的新冠肺炎門診患者中,使住院及死亡的復(fù)合終點風(fēng)險降低80%[35]。

大分子生物抗病毒藥物,在目前新冠病毒治療過程中取得良好療效。 但是由于血漿來源有限,不能廣泛使用。 中和抗體可以特異性地與新冠病毒S蛋白結(jié)合,從而阻斷S 蛋白與宿主細胞受體ACE2的結(jié)合,抑制病毒感染人體細胞。 因此,中和抗體有望成為新冠強效藥。 尋找COVID-19 的單克隆抗體對于贏得抗擊疫情至關(guān)重要。 對抗病毒藥物進行系統(tǒng)闡述詳見表2。

表2 部分新冠藥物效果評價Table 2 Evaluation of the efficacy of some coronavirus disease 2019 drugs

3 中藥

中醫(yī)藥文化博大精深,也是我國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué),此次抗擊新冠肺炎中中藥以其良好的療效得到世界衛(wèi)生組織的關(guān)注和認可。 從第一版到第九版新冠肺炎診療方案,均要求發(fā)揮中醫(yī)藥作用,加強中西醫(yī)結(jié)合治療。 其中清肺排毒湯、連花清瘟膠囊等對改善COVID-19 患者癥狀起到了積極作用[36]。

清肺排毒湯由麻黃、炙甘草、生石膏、杏仁等組成,具有抗病毒、解熱、調(diào)節(jié)免疫等多種藥理作用,對COVID-19 患者體外有寒濕、體內(nèi)有淤熱等情況可通過多成分、多靶標(biāo)對機體進行整體調(diào)控[37]。 尤其是COVID-19 中免疫力低下的老年患者或并發(fā)基礎(chǔ)疾病的患者,西藥聯(lián)合清肺排毒湯治療可增加患者免疫力,提高轉(zhuǎn)陰率,減緩癥狀[37-39]。

連花清瘟膠囊由銀翹散合麻杏石甘湯化裁而來,其基礎(chǔ)和臨床療效研究均顯示可用于治療COVID-19。 已有報道指出,連花清瘟可改善患者發(fā)熱、咳嗽、乏力、氣促、肺部濕羅音等新冠疾病相關(guān)癥狀;同時可以降低患者轉(zhuǎn)重癥的比例;對于疑似患者也可改善臨床癥狀[40-43]。 值得注意的是,連花清瘟膠囊中多寒涼性藥物,尤其在服藥后約30 min,可誘發(fā)患者腹脹、腹瀉等胃腸道問題,空腹服藥時不良反應(yīng)癥狀更明顯[44]。

疏風(fēng)解毒膠囊由虎杖、連翹、甘草、柴胡、板藍根等8 味藥材組成,具有清熱解毒、疏風(fēng)解表的功效。 主要針對疾病的早期,已有報道表明西藥聯(lián)合疏風(fēng)解毒膠囊治療2 周,患者癥狀消減、肺部影像學(xué)情況改善、核酸轉(zhuǎn)陰時間縮短,明顯優(yōu)于單純西藥治療[45-46]。 金花清感顆粒主要成分包括黃芩、連翹、薄荷和甘草等,可以縮短病毒脫落時間,在我國已用于治療COVID-19 患者,但其作用機制尚不清楚,臨床試驗研究已經(jīng)系統(tǒng)評價金花清感顆粒治療新冠肺炎具有良好療效、較高安全性[47-48]。

此外,研究表明一些中藥注射劑血必凈注射液、雙黃連口服液,中藥方劑化濕敗毒方、宣肺敗毒方等也都可用于治療新冠肺炎。 中醫(yī)藥通過辨證論治,整體化治療COVID-19 患者,早期服用可增強患者免疫力,快速退熱,緩解癥狀,還能預(yù)防病情進一步惡化,降低危重患者死亡率,使恢復(fù)期患者更快康復(fù)[49]。

4 結(jié)語與展望

新冠肺炎作為人類面臨的新的疾病,給科研工作者帶來巨大的挑戰(zhàn)。 由于COVID-19 尚無特效藥,目前多為經(jīng)驗性用藥。 “老藥新用”不失為一種好的方法,在搶救患者生命后,我們更需關(guān)注藥物的不良反應(yīng),尤其是新的嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 由于時間緊,疫情重,這些藥物雖然已應(yīng)用于新冠肺炎的臨床治療,但還需更進一步的研究提供確切證據(jù),我們應(yīng)總結(jié)抗擊疫情的臨床方案,深入探索,調(diào)整部分藥物的使用劑量和療程,以期更好地服務(wù)臨床、服務(wù)患者。

新冠病毒傳播迅速,不斷出現(xiàn)新突變株,積極探索病毒的治療方式和開發(fā)高效安全的抗病毒新藥仍是嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。 目前為奧密克戎株流行期,我國建立精準(zhǔn)防控體系,堅持動態(tài)清零,及時調(diào)整防控方案和免疫策略。 免疫學(xué)研究顯示接種三針國產(chǎn)滅火疫苗可增強免疫系統(tǒng)中和抗體的能力,顯著降低奧密克戎感染者疾病的嚴(yán)重程度。 疫苗的上市推廣給人類帶來了曙光,研發(fā)出廣譜、便捷、低成本的“特效藥”對有效防控新冠疫情具有重要意義。