王雪珊，王紫旋，崔小鳳，趙 宇，王嬡芬，王杏茶

（1.承德醫(yī)學(xué)院研究生院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦一科）

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，因此，積極預(yù)防、及時發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變是目前臨床上亟待解決的問題。宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（cervical squamous intraepithelial lesion, SIL）是與宮頸癌發(fā)生密切相關(guān)的一組癌前病變，它分為低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL）和高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL），其中HSIL包括CIN3和大部分CIN2，即免疫組化p16（+）； LSIL包括CIN1和免疫組化p16（-）的CIN2[1]。LSIL大部分有逆轉(zhuǎn)傾向，少部分可發(fā)展為HSIL，甚至進(jìn)展為宮頸癌；而HSIL如不及時治療，可進(jìn)一步進(jìn)展為宮頸癌。美國陰道鏡宮頸病理學(xué)會（The American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）建議對陰道鏡檢查滿意的HSIL首選保留生育功能的宮頸錐切術(shù)，宮頸錐切術(shù)包括子宮頸環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）和宮頸冷刀錐切術(shù)（cold-knife conization, CKC），但約有15%的患者術(shù)后發(fā)生不同程度的殘留或復(fù)發(fā)[2]。因此，及早分辨出有殘留或復(fù)發(fā)傾向的高?；颊?，對改善患者的生存率及延長預(yù)后具有重要意義。近年來，不少學(xué)者研究了宮頸錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的危險因素，如HP-HPV感染及負(fù)荷量、年齡、絕經(jīng)、宮頸管腺體受累、切緣陽性、病理分級、累及象限數(shù)目、孕產(chǎn)次、吸煙等。本文對宮頸錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的危險因素進(jìn)行闡述。

1 宮頸錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的定義

宮頸錐切術(shù)后殘留，即術(shù)后半年內(nèi)細(xì)胞學(xué)異常且組織學(xué)證實存在病變；宮頸錐切術(shù)后復(fù)發(fā)，即術(shù)后半年內(nèi)細(xì)胞學(xué)陰性，半年后才存在組織學(xué)病變[3，4]。

2 宮頸錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的危險因素

2.1 HPV感染及HP-HPV高負(fù)荷量

研究表明，HPV感染是SIL和 宮頸癌發(fā)生及發(fā)展的主要原因[5]，且不同型別的HPV致病能力不同，高危型HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌的重要因素。Kang等[6]對宮頸LEEP術(shù)后的患者研究發(fā)現(xiàn)，高危型HPV感染，尤其是16、18型，是HSIL術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的危險因素。郭苗等[7]針對SIL的病理級別與HPV感染的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，SIL病變級別越高，HPV感染率也隨之升高，因此認(rèn)為HPV感染是導(dǎo)致SIL發(fā)展為宮頸癌的重要因素。連續(xù)2次或2次以上檢測出HPV感染，且均與最初診斷SIL感染的HPV亞型相同，為HPV持續(xù)感染。多項研究[8-10]表明，HPV持續(xù)感染是宮頸錐切術(shù)后病灶殘留或復(fù)發(fā)的危險因素，這也與楊瑯[11]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)中有78.26%HPV持續(xù)性感染的結(jié)果一致。另有研究顯示，HPV病毒負(fù)荷量也與術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)有著密切的關(guān)系。Alonsol等[12]研究結(jié)果顯示，患者術(shù)前HPV高病毒負(fù)荷量組術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)率為31.8%,低病毒負(fù)荷量組殘留或復(fù)發(fā)率為9.4%，由此得出HPV高負(fù)荷量與術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)有一定的關(guān)系。羅招凡等[13]研究結(jié)果表明，術(shù)前HPV陽性患者的HPV病毒載量越高, 術(shù)后持續(xù)性HPV感染可能性越大，術(shù)后病變殘留或復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。持續(xù)性HPV感染以及HPV病毒負(fù)荷量是術(shù)后病變殘留或復(fù)發(fā)的獨立危險因素，手術(shù)能將大部分HPV病毒清除，但并不能完全清除，若同時合并HPV病毒高負(fù)荷量，則術(shù)后殘留的HPV感染病灶可能繼續(xù)存在，甚至最終進(jìn)展為宮頸癌。因此，早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行HPV基因分型和HPV病毒定量對SIL及早期宮頸癌的防治至關(guān)重要，對有高危因素者應(yīng)該嚴(yán)密隨訪并盡早干預(yù)。

2.2 年齡

多項研究表明，患者的年齡與術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)有一定的關(guān)系。患者年齡越大或是絕經(jīng)后期，其宮頸萎縮、宮頸鱗柱交界內(nèi)移至宮頸管內(nèi)，手術(shù)操作困難，造成錐切時切除宮頸管內(nèi)病灶困難。Petorius等[14]對CIN錐切術(shù)后患者進(jìn)行隨訪，其復(fù)發(fā)率按年齡＜20歲、20～29歲和＞30歲分別為0.4%、1.7%和2.7%,說明年齡和CIN的復(fù)發(fā)呈明顯的相關(guān)性。余月萍[15]和龍馨[8]對宮頸LEEP術(shù)治療的CIN患者分析發(fā)現(xiàn)，年齡＞40歲患者復(fù)發(fā)率明顯大于年齡≤40歲患者。Lu等[16]和何茂蘭[17]均研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥50歲是宮頸錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素之一。周萍[18]采用固定效應(yīng)模型研究得出年齡超過50歲組錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)率明顯高于年齡不足50歲組的結(jié)論。因此，對于年齡較大患者要考慮進(jìn)行個體化治療，同時對此類病人術(shù)后需嚴(yán)密隨訪。

2.3 絕經(jīng)

絕經(jīng)引發(fā)CIN患者術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的可能原因有：（1）CIN有多灶性、多點分布的特點，老年患者的病灶易隱匿到宮頸管內(nèi)；（2）宮頸萎縮導(dǎo)致移行帶內(nèi)移,病變移入宮頸管內(nèi)，宮頸暴露困難，影響觀察及試驗取材；（3）老年患者免疫功能下降，術(shù)后HPV有持續(xù)感染或再次感染可能；（4）老年患者術(shù)后隨訪依從性差；（5）老年患者既往未經(jīng)正規(guī)宮頸癌篩查，初次就診時病程時間估計已較長，而CIN持續(xù)時間越長，其向?qū)m頸管內(nèi)生長的可能性越大[19]。另有國外研究表明[20]，絕經(jīng)后女性雌激素水平低下，減少了分泌干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α的細(xì)胞數(shù)量，從而降低了免疫反應(yīng)性,并且對促炎細(xì)胞因子的釋放有加速作用，進(jìn)而促進(jìn)了病變進(jìn)展。楊瑯[11]研究發(fā)現(xiàn)，已絕經(jīng)的SIL患者術(shù)后病變殘留率為27.12%,而未絕經(jīng)患者術(shù)后病變殘留率為3.61%,處于絕經(jīng)狀態(tài)后的患者較未絕經(jīng)的患者術(shù)后病變殘留高。蔡明翠等[10]對104例宮頸錐切術(shù)后患者進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后的CIN患者復(fù)發(fā)殘留率高于絕經(jīng)前患者。周萍[18]同樣發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)組SIL患者術(shù)后病變殘留或復(fù)發(fā)率明顯大于未絕經(jīng)組，認(rèn)為絕經(jīng)是術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的獨立危險因素之一。因此，對于絕經(jīng)后患者要進(jìn)行術(shù)后嚴(yán)密隨訪，及時發(fā)現(xiàn)殘留或復(fù)發(fā)病例并采取相應(yīng)的處理措施。

2.4 宮頸管腺體受累

不典型增生細(xì)胞可能存在于宮頸管腺體內(nèi)而被正常的上皮細(xì)胞所覆蓋，病變進(jìn)展為更高級別的CIN，甚至浸潤癌，卻不出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)和陰道鏡下的異常。這種現(xiàn)象可以解釋錐切術(shù)后細(xì)胞學(xué)正常的患者會發(fā)生復(fù)發(fā)或浸潤癌的原因[21]。一般CIN病變累及宮頸腺體平均深度為1.24mm,最大深度為5～22mm,宮頸管腺體受累者復(fù)發(fā)率較宮頸管腺體未受累者增高。周萍[18]對宮頸錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)高危因素進(jìn)行Mata分析，其中5項研究報道了腺體受累與否和錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)率之間的相關(guān)性結(jié)果，表明宮頸管腺體受累組錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)率明顯高于腺體未受累組。劉哲穎等[22]對42例CIN錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的患者研究中發(fā)現(xiàn)，腺體累及者29例（69.0%），而無復(fù)發(fā)的78例患者中腺體累及者僅20例（25.6%），提示腺體受累為錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素。同樣，董學(xué)彩等[9]對60行宮頸錐切術(shù)的CIN患者的單因素分析發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后病變殘留或復(fù)發(fā)與頸管腺體受累存在一定的相關(guān)性。

2.5 切緣陽性

由于宮頸錐切不是切除全部宮頸組織，故可能發(fā)生切緣陽性和病灶殘留。臨床上將宮頸錐切標(biāo)本切緣可見病變或病變距切緣＜1mm定義為切緣陽性。對于宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變患者，錐切術(shù)后病理結(jié)果為切緣陰性者往往預(yù)后較好，而術(shù)后病理結(jié)果為切緣陽性者，發(fā)生病變殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險明顯增加。Berger[23]研究發(fā)現(xiàn)，錐切術(shù)后切緣陽性的患者再次手術(shù)后，有一半以上的患者病理提示為非典型性增生或者浸潤癌，而切緣陰性的患者，在二次術(shù)后病理結(jié)果顯示異常率僅為6.6%,提示切緣陽性可以作為病變殘留或復(fù)發(fā)的危險因素。Chen等［24］研究顯示，在病理切緣陽性患者中，CIN累及腺體患者術(shù)后復(fù)發(fā)率與CIN未累及腺體患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。吳玉芳[25]、梁皓[26]、余月萍[15]對CIN術(shù)后患者分析均顯示，切緣陽性為CIN患者術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的獨立危險因素。Baloglu等[27]通過對多個因素的Logistic回歸分析后認(rèn)為，切緣受累是預(yù)測術(shù)后病灶殘留或復(fù)發(fā)最敏感的指標(biāo)。因此，對手術(shù)標(biāo)本切緣進(jìn)行病理學(xué)的詳細(xì)評估，對預(yù)測預(yù)后有重要意義。

2.6 宮頸病變病理分級

目前，宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變分為低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）和高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL），病變級別高，其逆轉(zhuǎn)的幾率就小，進(jìn)展為宮頸癌的風(fēng)險就相應(yīng)增加。這可能與SIL患者子宮頸鱗狀上皮非典型增生細(xì)胞的異型性增加有關(guān)，病變累及全層組織，手術(shù)可能無法將病灶完全清除，從而導(dǎo)致術(shù)后病變復(fù)發(fā)的風(fēng)險升高。Katki等[28]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前細(xì)胞學(xué)為HSIL的CINⅢ患者隨訪5年復(fù)發(fā)率為16%，而術(shù)前細(xì)胞學(xué)為ASCUS或LSIL的CINⅡ患者5年復(fù)發(fā)率為5%，表明病變程度與殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險呈正相關(guān)。馬全富等[29]通過對174例宮頸錐切后即行全子宮切除術(shù)的高級別上皮內(nèi)瘤變患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)CIN分級與病灶殘留呈負(fù)相關(guān)，故切緣病變級別越高，病灶殘留的風(fēng)險越大。Lu等[16]和蔡明翠等[19]研究報告均表明，患者的SIL級別是術(shù)后病變殘留或復(fù)發(fā)的危險因素，越高級別的SIL，術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的風(fēng)險越高。所以，患者病理級別對術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)具有預(yù)警意義，病理級別越高者，術(shù)后需采取積極的隨訪和治療方案。

2.7 病變累及象限數(shù)目

高度及以上級別的宮頸病變，常表現(xiàn)為累及多個象限。Güdücü等[30]研究患者病變累及面積百分率發(fā)現(xiàn)，大部分C1NI級低于33%,大部分CINⅡ級為33%～66%,大于66%者多為CINⅢ級，隨著病灶累及面積增大，其復(fù)發(fā)率也逐漸上升。蔡明翠等[10]研究認(rèn)為，CIN病變區(qū)域3～4個象限的患者術(shù)后復(fù)發(fā)殘留率高于CIN病變區(qū)域1～2個象限的患者，這與解紅菲[31]的研究結(jié)果相同。因此，病變累及象限數(shù)目也是術(shù)后復(fù)發(fā)殘留的獨立危險因素之一。雷秀娥[32]也發(fā)現(xiàn)，病變范圍＞2個象限，患者術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的發(fā)生率明顯升高。李飛[33]通過對256例患者的研究發(fā)現(xiàn)，CIN點數(shù)≥3是術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。因此，病變累及象限越多，其術(shù)后殘留率或復(fù)發(fā)率也相應(yīng)增加。

2.8 孕次和產(chǎn)次

多數(shù)研究表明，患者的孕次、產(chǎn)次也與宮頸錐切術(shù)后病灶殘留或復(fù)發(fā)有關(guān)。孕次及產(chǎn)次的增加可引起宮頸細(xì)胞增多，影響機(jī)體的內(nèi)分泌和免疫功能，從而增加HPV感染率，進(jìn)一步推動了CIN的發(fā)生發(fā)展[34]。馬全富等[29]通過對宮頸錐切患者的孕次、產(chǎn)次進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)孕次、 產(chǎn)次與術(shù)后病灶殘留呈正相關(guān)，即孕次、產(chǎn)次越多，病灶殘留的風(fēng)險越高，其中產(chǎn)次與術(shù)后病灶殘留的相關(guān)性高于孕次，孕次為1～2次、3～4次、5～6次、≥7次的女性術(shù)后病灶殘留率分別為21.05%、33.82%、33.33%、50.00%，產(chǎn)次≥3次的女性術(shù)后病灶殘留率高達(dá)53. 57% ,而產(chǎn)次小于3次的女性術(shù)后病灶殘留率僅為26.71%。有研究表明[34]，孕次≤2次、產(chǎn)次≤2次均為CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，但部分研究表明[9,11,35，36]，孕次、產(chǎn)次與宮頸錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)無關(guān)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，孕次、產(chǎn)次是否為CIN術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的危險因素，目前尚存爭議，仍需進(jìn)一步研究。

2.9 吸煙

吸煙是CIN發(fā)生、發(fā)展的最重要的環(huán)境因素之一。宮頸上皮細(xì)胞中尼古丁和亞硝胺含量隨患者暴露于煙草煙霧環(huán)境越多而增高，局部免疫功能下降，HPV感染率增加，煙草中成分可誘導(dǎo)人腫瘤細(xì)胞中的染色體不穩(wěn)定性，基因突變率增高，導(dǎo)致殘留及復(fù)發(fā)率增高[8]。Inamine等[37]發(fā)現(xiàn)吸煙可誘導(dǎo)CIN患者血漿中VEGF-C高表達(dá)，VEGF-C在吸煙患者的宮頸病變中發(fā)揮著主要的作用。梁皓等[26]研究發(fā)現(xiàn)，CIN2/3持續(xù)存在或復(fù)發(fā)患者處于吸煙環(huán)境的人數(shù)是非吸煙環(huán)境人數(shù)的近4倍。一項對日本女性的Meta分析顯示[38]，與非吸煙患者相比，吸煙者的宮頸癌患病相對危險度為2.03 (95%CI 1.49 ～2.57)，表明吸煙也是術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的危險因素之一。但也有研究顯示[39]，吸煙與非吸煙患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明吸煙并不是影響CIN患者術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的高危因素。同樣，周萍[18]對吸煙與錐切術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)關(guān)系分析也發(fā)現(xiàn)，吸煙組術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)率與不吸煙組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，吸煙是否與術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)有關(guān)，尚需大樣本前瞻性的研究進(jìn)一步證實。

3 結(jié)語

目前，對于宮頸錐切術(shù)殘留或復(fù)發(fā)的危險因素研究眾多，但尚無定論，仍需進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性研究，從而明確術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的高危因素，為臨床干預(yù)提供依據(jù)。為提高宮頸錐切術(shù)的治療效果，減輕患者心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對于存在這些高危因素的患者，我們需要提高警惕，對高危人群進(jìn)行重點管理，進(jìn)行個體化的隨訪，以期降低術(shù)后病變殘留率及復(fù)發(fā)率，提高患者的生存質(zhì)量。對于有殘留或復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，要及時采取有效的處理措施，優(yōu)化治療方案，降低CIN患者術(shù)后的殘留率或復(fù)發(fā)率，預(yù)防高級別CIN及宮頸癌的發(fā)生，改善患者預(yù)后。