異基因造血干細(xì)胞移植后慢性肝臟移植物抗宿主病的相關(guān)危險因素分析及預(yù)后研究

李宣萱 翟 巖 范 慧

異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)作為目前治療血液系統(tǒng)惡性疾病手段，效果良好，但移植后存在產(chǎn)生慢性肝臟移植物抗宿主病的風(fēng)險，影響移植后患者生存質(zhì)量[1-3]。肝臟在allo-HSCT后常存在無痛性膽汁淤積，影響allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病產(chǎn)生的因素復(fù)雜，不僅和患者年齡、供受者性別、供受者血型是否相同等因素有關(guān)，還和移植前是否合并乙肝、心臟病病毒感染有關(guān)。明確allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病產(chǎn)生的危險因素及預(yù)后情況，有利于降低allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病發(fā)生風(fēng)險。本研究探討慢性肝臟移植物抗宿主病發(fā)生的相關(guān)危險因素及預(yù)后情況。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2018年5月至2020年12月我院allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病患者56例作為發(fā)生組，并以1∶1配比選取同期allo-HSCT后無慢性肝臟移植物抗宿主病患者56例作為未發(fā)生組。發(fā)生組經(jīng)活組織檢查確診為慢性肝臟移植物抗宿主病，發(fā)生組與未發(fā)生組均行allo-HSCT，allo-HSCT后存活時間>3個月；排除慢性淋巴細(xì)胞白血病者，allo-HSCT失敗者；中途失訪者。發(fā)生組：男性34例，女性22例；疾病狀態(tài)：標(biāo)危39例，高危17例；供體性別：男性30例，女性26例；供受體血型相同者48例，不同者8例。未發(fā)生組：男性37例，女性19例；疾病狀態(tài)：標(biāo)危38例，高危18例；供體性別：男性33例，女性23例；供受體血型相同者45例，不同者11例。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 采用我院自制《allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的相關(guān)危險因素》調(diào)查問卷，性別、年齡、疾病狀態(tài)、供體性別、人類白細(xì)胞抗原(HLA)配型、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)表達(dá)、既往是否發(fā)生急性移植物抗宿主病(aGVHD)、移植前是否合并(心臟病、糖尿病)、供受者血型、是否加用抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)、供者來源信息，進(jìn)行統(tǒng)計分析。共發(fā)放112份調(diào)查問卷，全部有效收回。

1.2.2 質(zhì)量控制 經(jīng)預(yù)試驗(yàn)，本量表內(nèi)部一致性信度Cronbach'sα系數(shù)為0.75，各維度分別為0.61～0.76；重測信度為0.83，各維度分別為0.55～0.67，內(nèi)容效度為0.94。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 單因素分析 比較發(fā)生組與未發(fā)生組患者性別、年齡、疾病狀態(tài)、供體性別、HLA配型、HBsAg表達(dá)、既往是否發(fā)生aGVHD、移植前是否合并(心臟病、糖尿病)、供受者血型、是否加用ATG、供者來源信息，分析影響allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的相關(guān)危險因素。

1.3.2 多因素分析 以單因素分析結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)意義的因素為自變量，以發(fā)生和未發(fā)生慢性肝臟移植物抗宿主病為因變量，納入多因素logistic模型進(jìn)行回歸分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0分析，計數(shù)資料n(%)表示，χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，多因素logistic回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

患者性別、疾病狀態(tài)、供體性別、供受體血型、供者來源無明顯關(guān)聯(lián)性(P>0.05)；患者年齡、HLA配型是否相合、HBsAg表達(dá)、既往是否發(fā)生aGVHD、移植前合并(心臟病、糖尿病)、是否加用ATG是影響allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的單因素(P<0.05)。見表1。

表1 單因素分析(例，%)

2.2 多元素回歸分析

Logistic回歸分析顯示，年齡>40歲、HBsAg表達(dá)陽性、既往發(fā)生aGVHD、移植前合并(心臟病、糖尿病)是allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的危險因素，HLA配型全相合、加用ATG是allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的保護(hù)因素(P<0.05)。見表2。

表2 多元素回歸分析

2.3 早期生存率

發(fā)生組患者至隨訪完成，患者死亡15例，死亡率26.79%。

3 討論

異基因造血干細(xì)胞移植為治療自身免疫性疾病、血液疾病重要措施，慢性肝臟移植物抗宿主病作為影響患者移植預(yù)后的主要因素[4-8]。合并慢性肝臟移植物抗宿主病常令肝臟及各類器官系統(tǒng)受累，發(fā)生皮膚異色、硬化、魚鱗病等病癥，皮膚出現(xiàn)硬皮、苔蘚樣病變，消化道系統(tǒng)存在吞咽困難、食管狹窄等癥狀，肺部則存在閉塞性細(xì)支氣管炎，患者出現(xiàn)咳痰、呼吸困難等癥狀，其嚴(yán)重程度干擾移植早期預(yù)后狀況，影響因素復(fù)雜，探討相關(guān)危險因素，有利于臨床早期防控和治療[9-12]。

本研究結(jié)果顯示，患者年齡、HLA配型是否相合、HBsAg表達(dá)、既往是否發(fā)生aGVHD、移植前合并(心臟病、糖尿病)、是否加用ATG是影響allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的單因素(P<0.05)，初步顯示上述因素和allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病存在關(guān)聯(lián)性。隨年齡增大，治療惡性血液病患者的難度也增大，年齡較大的患者耐受力較弱，機(jī)體免疫功能低下，且常伴隨多種基礎(chǔ)疾病及臟器損害，在allo-HSCT后年齡較高群體患者易增加慢性肝臟移植物抗宿主病風(fēng)險；HLA配型相合表示供受者之間無HLA免疫遺傳學(xué)區(qū)別，不易產(chǎn)生植入物排斥，患者淋巴細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈免疫反應(yīng)可能性降低，致移植物順利成活，抑制慢性肝臟移植物抗宿主病發(fā)生；HBsAg表達(dá)為陽性，患者患有惡性血液病，在接受allo-HSCT后易令乙肝病毒再激活，促進(jìn)乙肝病毒復(fù)制，在大量病毒增殖中，機(jī)體肝細(xì)胞遭受較多殺傷，易引發(fā)慢性肝臟移植物抗宿主?。患韧l(fā)生aGVHD會累及機(jī)體胃腸道、肺、肝臟等多器官，引發(fā)膽汁淤積性肝炎，進(jìn)而增加慢性肝臟移植物抗宿主病發(fā)生。同時移植前合并(心臟病、糖尿病)患者受自身疾病影響，存在免疫功能減弱，機(jī)體多系統(tǒng)功能異常，在經(jīng)過大劑量放化療，破壞免疫、血液系統(tǒng)，植入造血干細(xì)胞，重建機(jī)體的免疫、血液系統(tǒng)過程中機(jī)體再度受創(chuàng)，增加移植后慢性肝臟移植物抗宿主病的危險；加用ATG為免疫抑制劑，可利用細(xì)胞溶解反應(yīng)，令T淋巴細(xì)胞耗竭，有利于預(yù)防慢性肝臟移植物抗宿主病。logistic回歸分析顯示，年齡>40、HBsAg表達(dá)陽性、既往發(fā)生aGVHD、移植前合并(心臟病、糖尿病)是allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的危險因素，HLA配型全相合、加用ATG是allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病的保護(hù)因素(P<0.05)。臨床應(yīng)針對患者年齡、HBsAg陽性表達(dá)、既往發(fā)生aGVHD、移植前合并(心臟病、糖尿病)等高風(fēng)險人群加強(qiáng)干預(yù)措施，結(jié)合患者病情，在allo-HSCT前做到HLA配型全相合、加用ATG等，可抑慢性肝臟移植物抗宿主病發(fā)生。此外，本研究結(jié)果還顯示，發(fā)生組患者至隨訪完成，患者死亡15例，死亡率26.79%，提示allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病死亡率較高。

綜上所述，allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病影響因素較多，死亡率較高，臨床應(yīng)依據(jù)危險因素進(jìn)行allo-HSCT后慢性肝臟移植物抗宿主病防治干預(yù)，以改善預(yù)后。