化療聯(lián)合卵巢功能抑制治療在絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者新輔助治療中的療效觀察

李 飛 孫 毅 張恒超

乳腺癌是常見的女性惡性腫瘤，高峰大多為45～55歲、55～65歲，隨著人們生活方式的改變，乳腺癌的發(fā)病率不斷上升[1]。約有60%患者在絕經(jīng)前發(fā)病，約有65.8%患者激素受體(HR)陽性，通過內(nèi)分泌治療能夠降低絕經(jīng)前乳腺癌患者復(fù)發(fā)幾率[2]。對于絕經(jīng)前中高危乳腺癌患者，抑制卵巢的功能(OFS)是一種首要內(nèi)分泌治療方案，即使只用OFS治療，對于年輕乳腺癌患者，其復(fù)發(fā)風(fēng)險都可以明顯下降，生存率明顯提高[3]。當(dāng)前普遍使用根治性切除術(shù)和化療來治療乳腺癌。戈舍瑞林是一種GnRH激動劑(GnRHa)，能有效抑制卵巢合成分泌雌激素，對化療起到輔助作用[4]。為了探討卵巢功能抑制治療在絕經(jīng)前HR陽性乳腺癌患者新輔助化療中的療效，本文選取85例絕經(jīng)前HR陽性乳腺癌患者作為研究對象，現(xiàn)將研究結(jié)果匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月至2017年1月我院收治的85例絕經(jīng)前HR陽性乳腺癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查確診，且激素受體陽性；臨床資料完整；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；治療前卵巢功能正常；所有的患者滿足手術(shù)及化療相應(yīng)的指標(biāo)；研究方案得到了倫理委員會的審核與批準(zhǔn)；患者均知情同意。按如下標(biāo)準(zhǔn)排除：同時也患有較為嚴(yán)重心肝腎等相關(guān)的疾患；復(fù)發(fā)性乳腺癌；合并有高血壓、糖尿病等慢性疾??；患有血液或(與)內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的疾??；對研究過程中使用的藥物不耐受或(與)過敏。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組(n=42)和對照組(n=43)。

1.2 治療方法

對照組患者的給藥方案為紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類化療，表柔比星按照60 mg/m2給予，或吡柔比星按照45 mg/m2給予，第1天靜脈滴注，紫杉醇按照175 mg/m2給予，第1天持續(xù)3 h靜脈滴注，或多西他賽75 mg/m2給予，第1天持續(xù)1 h靜脈滴注，以21 d 為1個周期。在上述治療方案的基礎(chǔ)上，觀察組患者同時使用戈舍瑞林(一種卵巢抑制劑)治療，具體方法為在化療前1～2周，給予患者戈舍瑞林(諾雷德)，(英國阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號為：X1999023)，使用劑量為：每次3.6 mg，注射方式為：腹部皮下注射，使用頻率為：每療程1次。1個療程為3周，連續(xù)治療時間為6個療程。化療結(jié)束后進(jìn)行手術(shù)治療。術(shù)后根據(jù)患者情況，達(dá)到病理完全緩解(pCR)患者不進(jìn)行化療，達(dá)到部分緩解患者按原方案進(jìn)行化療，穩(wěn)定及進(jìn)展患者給予患者多西他賽75 mg/m2、順鉑50 mg/m2化療方案。并根據(jù)患者具體情況決定是否采用放療。

1.3 觀察指標(biāo)

在治療前及手術(shù)后檢測2組患者性激素水平：雌二醇(E2)和促卵泡激素(FSH)均采用化學(xué)發(fā)光法檢測，E2試劑盒在邁克生物科技股份有限公司(四川)購買，F(xiàn)SH試劑盒來自博奧賽斯生物科技有限公司(天津)購買。

生活質(zhì)量評分，在治療前及治療后，采用乳腺癌患者特異量表(FACT-B)對患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評價，內(nèi)容包括軀體狀況、功能狀況、情感情況、社會/家庭情況、乳腺癌特異模塊，總分越高，生活質(zhì)量越好。

1.4 療效評價

根據(jù)實體瘤治療的效果評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[5]對治療效果進(jìn)行評價：pCR：病灶消失完全，原發(fā)癌灶及區(qū)域淋巴結(jié)均未見殘留浸潤性癌細(xì)胞；部分緩解(PR)：病灶減小至少30%，并持續(xù)不低于4周；疾病進(jìn)展(PD)：有新病灶發(fā)生或病灶增加至少20%；疾病穩(wěn)定(SD)：病灶直徑總和縮小或增加，在病灶消失完全與疾病進(jìn)展之間?？傆行?ORR)=(pCR+PR)/患病總?cè)藬?shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

研究中的所有數(shù)據(jù)結(jié)果通過SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件來分析和處理，計量資料用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗。當(dāng)P<0.05說明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基本資料的比較

2組患者的年齡、腫瘤直徑、組織學(xué)分級、OFS治療前月經(jīng)情況、體質(zhì)指數(shù)、病理類型均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)果見表1。

表1 2組患者基本資料的比較

2.2 臨床療效的比較

觀察組的pCR、ORR(61.9%、80.9%)顯著高于對照組(39.5%、65.1%)(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 臨床療效的比較(例，%)

2.3 2組1年、3年、5年OS的比較

2組患者1年、3年OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組5年OS顯著高于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 2組1年、3年、5年OS的比較(例，%)

2.4 治療前后2組患者性激素水平的比較

治療前2組血清E2、FSH無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療前后對照組E2、FSH無統(tǒng)計學(xué)差異，觀察組E2、FSH水平變化有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，治療后，觀察組血清E2、FSH均顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表4。

表4 治療前后2組患者性激素水平的比較

2.5 治療前后2組患者生活質(zhì)量評分的比較

治療前后2組生活質(zhì)量評分均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)果見表5。

表5 2組患者治療前、后在生活質(zhì)量評分方面的比較

3 討論

大部分乳腺癌的發(fā)病時期在絕經(jīng)期前，切除術(shù)后需進(jìn)行輔助化療，但化療對HR陽性人群治療效果不明顯[6]。作為一種內(nèi)分泌治療手段，OFS在絕經(jīng)前HR陽性乳腺癌患者較為常用。OFS治療包含有手術(shù)、放療、藥物(通過藥物對卵巢功能抑制)治療三種方法，其中藥物方法較其他兩種方法療效可靠且穩(wěn)定、患者創(chuàng)傷少、并可逆性恢復(fù)卵巢功能[7]。GnRHa是臨床上較為常見使用的一種藥物，該藥物結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性促性腺激素釋放激素(GnRH)類似，但對GnRH受體的親和力與抗降解作用更強，這是因為GnRHa與垂體前葉的GnRH受體具有更強的結(jié)合作用，從而導(dǎo)致卵巢分泌促黃體生成激素和FSH大大降低[8]。戈舍瑞林作為一種GnRHa，其主要作用機制：①通過抑制垂體，減少促黃體生成素和E2的分泌，使患者的雌激素保持在絕經(jīng)后水平；②原始卵泡進(jìn)入至卵巢的數(shù)量大大降低，雌激素水平與卵巢灌注量也大大降低，化療藥損傷卵巢的程度也大大降低；③通過調(diào)節(jié)患者凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，腫瘤組織在化療過程中的抗凋亡作用大大降低[9]。褚偉偉等研究表明，輔助化療聯(lián)合戈舍瑞林治療HR陽性乳腺癌患者進(jìn)行卵巢抑制治療，取得了較好的療效，并很好地恢復(fù)了患者卵巢的功能，提高了患者的生活質(zhì)量，改善了患者的預(yù)后[10]。

根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)2020指南，蒽環(huán)+紫杉醇是目前HR陽性乳腺癌患者最常用的新輔助治療方案。蒽環(huán)類化療藥有以下幾種，如阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素等，在臨床常用于治療血液惡性腫瘤和實體腫瘤[11]，其作用機制包括：①通過嵌入DNA雙鏈形成穩(wěn)定復(fù)合物， DNA復(fù)制功能受到阻滯，腫瘤細(xì)胞生長緩慢；②蒽環(huán)類藥物能抑制細(xì)胞內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ功能，DNA解旋功能受到抑制，從而抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄；③可螯合鐵離子，產(chǎn)生的自由基可破壞腫瘤細(xì)胞DNA、蛋白質(zhì)及細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)[12]。通過對腫瘤血管形成抑制作用，紫杉醇能有效阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移；同時也能與微管上的P位點結(jié)合，導(dǎo)致微管聚合發(fā)生異常，干擾有絲分裂，使癌細(xì)胞的增殖減少甚至消失，產(chǎn)生抗腫瘤作用[13]。張堯天等研究表明，蒽環(huán)聯(lián)合紫杉醇化療藥物對乳腺癌具有療效較好，安全性高，可提高患者預(yù)后生存時間[14]。

本研究表明，2組患者的年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級、OFS前月經(jīng)情況、體質(zhì)指數(shù)、病理類型均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。提示2組患者的基線資料基本一致，能做進(jìn)一步的比較分析。本研究表明，觀察組的pCR、ORR顯著高于對照組(P<0.05)，說明卵巢功能抑制與蒽環(huán)+紫杉醇化療方案在HR陽性乳腺癌患者的新輔助治療中產(chǎn)生了協(xié)同作用，進(jìn)一步提高了治療效果。另外，本研究還表明，2組患者1年、3年OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組5年OS顯著高于對照組(P<0.05)，提示戈舍瑞林對提高遠(yuǎn)期療效有一定作用，有利于減少腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

乳腺癌發(fā)生與雌激素分泌二者間存在較為緊密的聯(lián)系，其中卵巢分泌雌激素，且受雌激素受體(ER)介導(dǎo)，激活基因或(與)非基因通路而使腫瘤細(xì)胞增長[15]。本研究表明，治療后，觀察組血清E2、FSH均顯著低于對照組(P<0.05)。本研究患者均為絕經(jīng)前狀態(tài)，觀察組在經(jīng)過OFS治療后，E2、FSH均基本達(dá)到絕經(jīng)后水平，并使患者體內(nèi)雌激素水平下降，腫瘤生長減緩甚至消失。另外，治療前后，2組生活質(zhì)量評分均無統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，表明戈舍瑞林雖然有助于提高患者化療效果，但對于促進(jìn)患者的健康生活沒有益處。

綜上，在紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類的新輔助化療方案基礎(chǔ)上加用卵巢抑制劑戈舍瑞林，能有效提高HR陽性乳腺癌患者pCR、ORR，降低患者性激素水平，且延長生存期。