IL－10對非酒精性脂肪性肝病發(fā)病的保護(hù)機(jī)制及其治療前景

李瑞風(fēng)，宗廷妮，戴光榮

延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 延安 716000

1 白細(xì)胞介素10（IL－10）概述

IL是由白細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌并介導(dǎo)白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。IL－10是公認(rèn)的抗炎細(xì)胞因子。1989年，F(xiàn)iorentino等［1］發(fā)現(xiàn)活化的小鼠輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）2能分泌一種抑制Th1克隆產(chǎn)生細(xì)胞因子的因子，并將其命名為細(xì)胞因子合成抑制因子，即IL－10。機(jī)體的固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)均有IL－10參與，幾乎所有淋巴細(xì)胞均能合成IL－10，主要由單核巨噬細(xì)胞和Th合成，此外，樹突狀細(xì)胞（DC）、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷T淋巴細(xì)胞（NKT）、肥大細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞也能合成IL－10［2］。IL－10主要通過與其受體結(jié)合進(jìn)而激活JAK/STAT信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)作用：既可通過抑制單核－巨噬細(xì)胞激活和增殖來下調(diào)炎癥反應(yīng)，又能廣譜抑制單核－巨噬細(xì)胞炎癥介質(zhì)IL－1、IL－6、IL－8、TNF等的合成和表達(dá)［2－4］。IL－10在預(yù)防炎癥和自身免疫性疾病中起著至關(guān)重要的作用。

2 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）概述

NAFLD是一種與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）。NAFLD已成為全球慢性肝病的常見病之一［5］。我國的一項(xiàng)2008年—2018年薈萃分析［6］顯示全國NAFLD患病率為29.2%，由于糖尿病和肥胖癥的流行，NAFLD的患病率在我國迅速增加?；谀壳暗难芯?，NAFLD既定的危險(xiǎn)因素包括肥胖、2型糖尿病（type 2 diabe

tes mellitus，T2DM）、高甘油三酯血癥、代謝綜合征?？梢娠L(fēng)險(xiǎn)因素包括甲狀腺功能減退、垂體功能減退、性腺功能減退、阻塞性睡眠呼吸暫停癥、多囊卵巢綜合征、全胃腸外營養(yǎng)、過量果糖攝入、快速減肥及PNPLA3和TM6SF2基因等［7］?！岸嘀卮驌簟睂W(xué)說可以解釋部分NAFLD的發(fā)病機(jī)制［8］，即IR、脂肪因子失衡、飲食因素、腸道微生物群等多重因素共同作用于遺傳易感者以誘發(fā)NAFLD［9－11］，其中飲食、腸道微生物群和遺傳背景之間的相互作用在NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展中尤為重要［12］。此外，慢性心理應(yīng)激、免疫功能紊亂等也在NAFLD的發(fā)病中起到一定的作用。

3 IL－10與NAFLD

3.1 IL－10參與NAFLD發(fā)病的保護(hù) 越來越多的證據(jù)表明，肝臟慢性低度炎癥在肥胖、NAFLD和其他代謝相關(guān)疾病的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL－10在NAFLD中發(fā)揮重要作用，秦月花等［13］的研究發(fā)現(xiàn)NAFLD大鼠較正常大鼠IL－10 mRNA表達(dá)減弱，多項(xiàng)研究［14－15］顯示血清IL－10水平與大鼠肝臟脂肪變性和炎癥程度呈負(fù)相關(guān)，IL－10的循環(huán)低水平可能是NAFLD發(fā)病的重要機(jī)制之一。筆者團(tuán)隊(duì)前期研究［16］發(fā)現(xiàn)，NAFLD大鼠血清中IL－28B水平低于正常SD大鼠且存在顯著性差異，由此推測IL－28B可能與IL－10有相同的延緩NAFLD進(jìn)展的作用。同時(shí)，NAFLD進(jìn)展過程中還伴有促炎細(xì)胞因子的高表達(dá)，炎癥反應(yīng)期間，各種類型細(xì)胞會(huì)大量產(chǎn)生細(xì)胞因子，細(xì)胞因子的平衡決定了免疫反應(yīng)的結(jié)果，IL在慢性肝病中同時(shí)具有促炎和抗炎功能，一些IL甚至兩者兼有，這取決于炎癥刺激、產(chǎn)生和反應(yīng)的細(xì)胞類型，IL－10是在慢性肝損傷和纖維化過程中具有組織保護(hù)功能的原型抗炎IL［17］。

IL－10在NAFLD發(fā)病中的可能保護(hù)機(jī)制如下：（1）促進(jìn)肝細(xì)胞和肝臟脂質(zhì)代謝。一項(xiàng)關(guān)于脂質(zhì)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M1/M2極化對肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝影響的研究［18］顯示，飽和脂肪酸處理的肝細(xì)胞內(nèi)沉積大量脂滴，多不飽和脂肪酸處理的肝細(xì)胞內(nèi)沉積少量脂滴，多不飽和脂肪酸通過上調(diào)M2型巨噬細(xì)胞比例，增加抗炎因子Mrc2和IL－10的表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞和肝臟脂質(zhì)代謝。且有研究［19］證實(shí)IL－10可增加Kupffer細(xì)胞的膽固醇吞噬功能，降低肝臟膽固醇和甘油三酯，從而延緩NAFLD的進(jìn)展。（2）抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低肝臟IR。在糖尿病合并NAFLD的小鼠模型中，內(nèi)源性IL－10抑制5天后，使用IL－10抗體，觀察到炎癥標(biāo)志物TNFα、IL－6、IL－1β和F4/80的肝臟表達(dá)增加，同時(shí)通過胰島素受體/IRS1－IRS2/PI3激酶/Akt/FOXO1信號(hào)通路的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損，以及參與糖異生和脂質(zhì)合成的肝臟信號(hào)蛋白的激活［20］。因此，IL－10可能通過抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和降低肝臟IR來延緩NAFLD的進(jìn)展。此外，多項(xiàng)研究表明低水平IL－10可導(dǎo)致T2DM慢性炎癥［21］。（3）抑制肝星狀細(xì)胞（HSC）的激活和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞聚集。Breuer等［22］研究顯示，肥胖合并高脂血癥的NASH小鼠肝臟中CD8＋T淋巴細(xì)胞表達(dá)IL－10，CD8＋T淋巴細(xì)胞缺失可導(dǎo)致肝臟炎癥、HSC激活和巨噬細(xì)胞聚集減少，由此推斷CD8＋T淋巴細(xì)胞可能通過表達(dá)IL－10抑制HSC的激活和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞聚集來減輕肝臟炎癥。在NAFLD發(fā)病的不同階段，IL－10所起到抗炎保護(hù)作用機(jī)制可能并不相同，筆者團(tuán)隊(duì)目前正在開展NAFLD發(fā)病的不同階段及NAFLD逆轉(zhuǎn)階段肝臟IL－10和脾臟IL－10的表達(dá)情況的研究，希望為進(jìn)一步闡明IL－10在NAFLD發(fā)病中的完整作用機(jī)制提供參考依據(jù)。

3.2 血清IL－10水平可反映NAFLD患者肝臟病變程度 新近研究［23－27］證據(jù)表明，在肥胖的NAFLD患者、NAFLD合并T2DM患者及肥胖兒童中，隨著NAFLD的嚴(yán)重程度增加，全身促炎細(xì)胞因子TNFα、MCP－1、IL－17A、IL－6、IL－12水平升高，抗炎細(xì)胞因子IL－10水平降低，且IL－10水平與NAFLD患者脂肪肝嚴(yán)重程度、BMI、HOMA－IR、血清FINS等水平呈負(fù)相關(guān)，促炎細(xì)胞因子的水平與NAFLD患者脂肪肝嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Vonghia等［28］研究證實(shí)，細(xì)胞因子狀態(tài)與NAFLD肥胖患者的代謝、組織學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)特征紊亂有關(guān)，巨噬細(xì)胞M1/M2比率的增加和IL－10/IL－17比率的降低在這一過程中起著關(guān)鍵作用。此外，IL－1、IL－6、IL－10、IL－17、IL－22、IL－35和IL－37等都通過調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路參與多種肝臟疾病的進(jìn)展和控制［29］。細(xì)胞因子作為機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)的相關(guān)標(biāo)志物，其在NAFLD、IR與T2DM的相互關(guān)系中發(fā)揮著橋梁作用，促炎因子分泌增多，抗炎因子分泌減少，影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)IR形成，造成線粒體功能障礙，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，HSC激活，從而產(chǎn)生肝細(xì)胞的炎癥、壞死［30］。因此，促炎因子與抗炎因子水平可反映NAFLD肝臟病變程度以及T2DM患者中是否合并NAFLD，這具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。既往的臨床研究大多是回顧性的，需要進(jìn)行進(jìn)一步前瞻性的研究，以闡明促炎因子與抗炎因子在NAFLD發(fā)展中的作用，并將其量化便于臨床應(yīng)用。

4 通過IL－10介導(dǎo)的抗炎作用與NAFLD治療前景

4.1 IL－10介導(dǎo)的血紅素加氧酶－1（HO－1）誘導(dǎo)的抗炎機(jī)制與NAFLD的治療 HO－1是一種胞內(nèi)酶，在體內(nèi)降解血紅素并抑制免疫反應(yīng)和炎癥。最近研究表明，IL－10介導(dǎo)的HO－1誘導(dǎo)的抗炎機(jī)制在NAFLD的發(fā)病中起保護(hù)作用。Chauveau等［31］的研究證實(shí)HO－1阻斷DC成熟、抑制炎癥和同種異體免疫反應(yīng)、同時(shí)保留IL－10生成的能力。在最新的一項(xiàng)研究高濃度氫飲用水［即富氫水（HRW）］對NAFLD小鼠的保護(hù)作用中，也證實(shí)了這一點(diǎn)。研究顯示HRW通過增加蛋白質(zhì)去乙酰化酶（Sirt1）、IL－10和HO－1的表達(dá)，抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放、HSC的激活和脂肪酸的攝取，逆轉(zhuǎn)了已有肝纖維化標(biāo)本中的肝細(xì)胞脂肪酸氧化和脂肪生成以及肝臟炎癥和纖維化。機(jī)制上，分子氫誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞HO－1/IL－10軸通過調(diào)節(jié)STAT3磷酸化改善了NASH的發(fā)病，并且通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路和過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α/γ，以及隨后的下游靶基因，如乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和肉堿棕櫚酸轉(zhuǎn)移酶（Cpt1α），促進(jìn)脂肪酸β氧化，改善肝脂肪變性。研究［32］還指出HO－1和IL－10之間可能存在環(huán)路調(diào)節(jié)或互擾，分子氫通過上調(diào)HO－1表達(dá)，促進(jìn)p38MARK磷酸化和IL－10的高表達(dá)，IL－10與其受體結(jié)合刺激STAT3磷酸化進(jìn)而促進(jìn)HO－1表達(dá)（圖1）。同樣，在酒精性脂肪性肝病大鼠模型中也發(fā)現(xiàn)存在IL－10與HO－1構(gòu)成的抗炎機(jī)制［33］。Wan等［34］的研究證實(shí)PGC1α（PPARγ輔激活因子1α）通過增強(qiáng)IL－10介導(dǎo)的抗炎反應(yīng)減輕肝臟脂肪變性和IR。機(jī)制上，PGC1α結(jié)合并激活I(lǐng)L－10的啟動(dòng)子區(qū)域，促使IL－10 mRNA表達(dá)增加。靶向PGC1α/IL－10/HO－1軸治療可能是對抗NAFLD和其他代謝疾病的一種新策略。

圖1 HRW對NAFLD的保護(hù)機(jī)制Figure 1 Protection mechanism of HRW against NAFLD

4.2 其他物質(zhì)通過IL－10介導(dǎo)的抗炎作用與NAFLD的治療研究表明，許多物質(zhì)可通過IL－10介導(dǎo)的抗炎作用來延緩NAFLD的進(jìn)展。和厚樸酚可通過激活PPARγ使巨噬細(xì)胞分化為M2表型增加，增加肝臟中M2標(biāo)記基因（YM－1、IL－10、IL－4R、IL－13）的表達(dá)，降低M1標(biāo)記基因（TNFα、MCP－1）的表達(dá)，減輕氯飲食誘導(dǎo)的NASH，延緩NAFLD的進(jìn)展［35］。蘆薈素可通過激活Nrf2/HO－1途徑，顯著降低丙二醛、TNFα、IL－1β和IL－6的血清濃度，增強(qiáng)NASH小鼠的肝臟超氧化物歧化酶活性、谷胱甘肽和血清IL－10水平，起到預(yù)防和治療NASH的作用［36］。姜黃素可通過調(diào)節(jié)TLR4、TAK1和NF－κB/p65信號(hào)通路，使IL－10 mRNA表達(dá)增加，減輕肝臟炎癥反應(yīng)和肝纖維化，改善肝功能［37］。肌肽和α－硫辛酸可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）產(chǎn)生IL－10，降低肝細(xì)胞凋亡強(qiáng)度和NAFLD發(fā)病初期炎癥因子IL－17A和IL－1α水平，對肝脂肪變性起到保護(hù)作用［38］。α－亞麻酸可通過降低促炎因子水平和增加IL－10介導(dǎo)抗炎作用來減輕肝臟炎癥和促進(jìn)肝臟脂質(zhì)代謝［39］。和厚樸酚、蘆薈素、姜黃素、肌肽、α－硫辛酸及α－亞麻酸等可能是治療NAFLD的新方法。

4.3 運(yùn)動(dòng)通過IL－10介導(dǎo)的抗炎作用改善NAFLD的炎癥狀態(tài) 運(yùn)動(dòng)（即使不減肥）已被證明可以改善NAFLD的脂肪變性評分和臨床參數(shù)［40］。一項(xiàng)研究［41］表明，運(yùn)動(dòng)可通過促進(jìn)骨骼肌分泌IL－10和IL－15來改善NAFLD的炎癥狀態(tài)。Diniz等［42］的研究證實(shí)有氧鍛煉可通過激活A(yù)MPK－PPARα/PPARγ信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而增加抗炎因子的表達(dá)，減輕肝臟大泡性脂肪變性和炎癥進(jìn)展，并改善肥胖小鼠的IR。

4.4 通過IL－10介導(dǎo)的抗炎作用與NAFLD的臨床治療 目前對于單純的NAFLD臨床治療方面研究較少，多數(shù)的是關(guān)于NAFLD及其合并癥的研究。申甜等［43］的隨機(jī)對照研究顯示西格列汀干預(yù)可通過下調(diào)外周單個(gè)核細(xì)胞炎癥因子TNFα和IL－6的表達(dá)，上調(diào)抗炎因子IL－10的表達(dá)減輕NAFLD合并T2DM患者外周組織炎癥反應(yīng)和對胰島素信號(hào)通路的影響。另一項(xiàng)隨機(jī)對照研究［44］顯示補(bǔ)充油酰乙醇酰胺治療和減肥干預(yù)可通過降低肥胖NAFLD患者NF－κB、IL－6的表達(dá)，升高IL－10的表達(dá)，改善患者的炎癥狀態(tài)和身體成分。在接受諾氟沙星治療的肝硬化患者中，同樣發(fā)現(xiàn)存在IL－10介導(dǎo)的HO－1誘導(dǎo)的抗炎機(jī)制［45］。目前尚無IL－10及其相關(guān)通路的靶向藥物用于治療NAFLD的臨床研究。隨著肥胖、T2DM人群的增加、各種新型無創(chuàng)檢查的應(yīng)用以及健康體檢的普及，NAFLD的檢出率將會(huì)大大增加，因此開展NAFLD新藥研究至關(guān)重要。

5 小結(jié)與展望

炎癥反應(yīng)過程中各種類型細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，細(xì)胞因子的平衡決定了免疫反應(yīng)的結(jié)果。IL－10是公認(rèn)的抗炎細(xì)胞因子，在慢性肝損傷和纖維化過程中具有組織保護(hù)功能。IL－10及相關(guān)通路的靶向藥物是治療慢性肝病的重要治療靶點(diǎn)。目前指南推薦當(dāng)NAFLD合并肥胖癥、高血壓病、T2DM、血脂紊亂、痛風(fēng)等疾病時(shí)，可適當(dāng)應(yīng)用減重、降壓、降脂、降糖等藥物，而這些藥物對患者并存的NASH特別是肝纖維化都無肯定療效［5］。目前急需可應(yīng)用于NASH的新藥，以避免NASH繼續(xù)進(jìn)展導(dǎo)致的失代償期肝硬化、HCC等終末期肝病和肝移植的增加。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李瑞風(fēng)確定文章的框架，查閱文獻(xiàn)，撰寫論文；宗廷妮參與修改論文；戴光榮負(fù)責(zé)擬定寫作思路，修稿并最后定稿。