航天空間環(huán)境對藥物代謝動力學(xué)影響研究進(jìn)展

李夢婷陳穎*鞏仔鵬*楊慶翁小剛李玉潔朱曉新

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院 中藥研究所,北京 100700;2.貴州醫(yī)科大學(xué) 貴州省藥物制劑重點實驗室 民族藥與中藥開發(fā)應(yīng)用教育部工程研究中心 藥學(xué)院,貴陽 550004)

隨著國內(nèi)外載人航天事業(yè)的飛速發(fā)展[1-2],越來越多的人開啟了長期太空飛行探索宇宙的征程[3]。航天飛行中失重、輻射、噪聲、溫差等特殊環(huán)境可導(dǎo)致人體產(chǎn)生航天運動病、睡眠障礙、身體疼痛、感染性疾病和神經(jīng)-視覺綜合征等,還將增加患尿路感染、心律失常、腎絞痛等嚴(yán)重疾病的幾率[4-7]。

為保障航天員的健康狀況和太空任務(wù)的順利完成,大多采用體能訓(xùn)練與藥物防護結(jié)合的方式來降低太空環(huán)境帶給航天員的損傷[8],但目前航天用藥仍主要以地面用藥規(guī)律為指導(dǎo)[9]。為充分保障航天員的用藥安全,亟待研究航天空間環(huán)境對藥物在機體的藥代動力學(xué)影響,為航天空間環(huán)境用藥提供依據(jù)。因此,本文綜述在真實在軌環(huán)境和地面模擬失重狀態(tài)的部分藥物的藥代動力學(xué)變化,為今后研究模擬太空環(huán)境下的藥代動力學(xué)過程[10],建立此類人群的個體化用藥方案[11]提供依據(jù)。

1 航天環(huán)境下的藥代動力學(xué)研究概述

航天飛行過程中除了采用物理方法,如體能訓(xùn)練和穴位電刺激[12-13]等方式保護航天員之外,藥品也是最基本和重要的防護方式之一[14]。為保障航天員在太空中使用藥品的安全性,了解藥品在太空飛行中航天員體內(nèi)的藥動學(xué)過程十分必要。有研究者對解熱鎮(zhèn)痛藥(如對乙酰氨基酚[15]、布洛芬[16]及安替比林[17])、抗菌藥(如青霉素[18]、環(huán)丙沙星[19]、頭孢曲松[20]、慶大霉素[21]及鹽酸莫西沙星[22])、抗航天運動病藥(如異丙嗪[23]及東莨菪堿[24])、抗抑郁藥(阿姆西汀[25])、其他(維生素B6[26]、膽堿受體激動藥尼古丁[27]、局麻藥利多卡因[28]、中藥龍血竭[29]等)在地面模擬航天環(huán)境及航天飛行過程中進(jìn)行了相關(guān)研究發(fā)現(xiàn):航天狀態(tài)下,大多藥物的體內(nèi)藥代動力學(xué)特征與正常生理狀態(tài)具有顯著性差異。

航天員在太空飛行過程中受到太空特殊環(huán)境的影 響 導(dǎo) 致 機 體 的 吸 收、分 布、代 謝、排 泄(absorption, distribution, metabolism, excretion,即ADME過程)發(fā)生變化[30]。航天環(huán)境使機體胃腸液、胃腸道運動及血流速度等發(fā)生改變,從而影響藥物的吸收過程[31]。血液流量、血管通透性、藥物的血漿蛋白結(jié)合率及組織親和力受航天環(huán)境的影響會改變藥物在體內(nèi)的分布[19]。航天環(huán)境下機體代謝酶及轉(zhuǎn)運體的表達(dá)和活性改變將會影響藥物的代謝速率及程度[28]。因此,研究航天環(huán)境下藥物在體內(nèi)ADME的變化及機制對提高藥物療效和減少毒副作用具有十分重要的意義。

藥物轉(zhuǎn)運體是具有特定轉(zhuǎn)運藥物功能的一類蛋白,對藥物的ADME過程產(chǎn)生了較大的影響。藥物轉(zhuǎn)運體在各個組織器官的分布和表達(dá)均不相同[32],根據(jù)底物轉(zhuǎn)運方向的不同,可分為內(nèi)流轉(zhuǎn)運體和外排轉(zhuǎn)運體。在航天飛行中人成纖維細(xì)胞中的P-糖蛋白的表達(dá)增加了2.3倍[33]。在衛(wèi)星上飛行了30 d的小鼠肝中有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白家族成員1b2的蛋白水平提高[4]。太空微生物中ABC轉(zhuǎn)運蛋白基因也明顯上調(diào)[34-35]。航天環(huán)境下通過影響機體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運體的表達(dá)和活性,有可能改變藥物的吸收、分布、消除過程及在靶部位的濃度,最終影響到藥物在體內(nèi)的藥理效應(yīng)[36-37]。

2 模擬航天失重狀態(tài)下基于動物的藥代動力學(xué)研究

常用的地面模擬失重動物模型有慢性離心[38]、下身體負(fù)壓[39]、全身束縛[40]、后肢固定[41]、固定后懸架[42]以及大鼠尾吊[43-46]等;其中Musachia模型[47]和Morey-Holton模型[44]在模擬太空真實環(huán)境中應(yīng)用最為廣泛。生理藥動學(xué)(physiologically based pharmacokinetics,PBPK)模型可將動物和人體的藥動學(xué)數(shù)據(jù)聯(lián)系起來預(yù)測當(dāng)機體生理功能發(fā)生變化時體內(nèi)過程的變化[48];張旸[49]探究了葉酸和酒石酸唑吡坦在失重狀態(tài)下大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程,為建立大鼠PBPK模型及推算人體PBPK模型奠定了基礎(chǔ)。

解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚以被動擴散的方式,通過腸粘膜迅速吸收[15]。大鼠模擬失重狀態(tài)服用對乙酰氨基酚后,吸收率(ka)相比對照組有所增加[23]。Somody等[50]利用Morey-Holton模型探究了大鼠的局部血流變化,發(fā)現(xiàn)大鼠尾吊14 d后血管總外周阻力會降低,腸道的血流量增加,導(dǎo)致吸收率增加。隨著腸道血流量的增加,對乙酰氨基酚的腸道血濃度會降低,導(dǎo)致腸腔和腸血流量之間的濃度梯度變大,因而增加了對乙酰氨基酚的吸收率;同時體內(nèi)某些酶的表達(dá)增加,因此服用對乙酰氨基酚時應(yīng)當(dāng)注意調(diào)整用藥方案[26]。

安替比林常用于評定藥物代謝及微粒體的活性[51]。Brunner等[17]通過口服或靜注的方式給予尾吊模型大鼠20 mg/kg的安替比林,發(fā)現(xiàn)尾吊3 d和7 d后該藥物的總體清除率顯著升高。失重狀態(tài)對不同性別大鼠的藥動學(xué)過程影響不同。Wei等[52]進(jìn)行了大鼠模擬失重狀態(tài)的代謝研究,大鼠靜脈注射安替比林后,發(fā)現(xiàn)肝的氧化代謝酶發(fā)生改變,藥物在雄性大鼠體內(nèi)的總清除率下降了44.7%,平均駐留時間增加58.7%,而該環(huán)境對雌性大鼠的影響較小。安替比林在體內(nèi)主要經(jīng)氧化代謝酶代謝排出體外[53],失重狀態(tài)會引起體內(nèi)代謝酶發(fā)生變化,使安替比林在體內(nèi)的清除過程發(fā)生改變。

頭孢曲松在體內(nèi)不被代謝,主要以原型經(jīng)尿液或膽汁排泄,其消除半衰期較長,是長效的廣譜抗生素[54]。Baranov等[20]采用大鼠尾吊實驗?zāi)M航天失重狀態(tài),給大鼠肌肉注射頭孢曲松后測定其藥動學(xué)過程,發(fā)現(xiàn)頭孢曲松的Cmax和生物利用度降低,但吸收加快。腎功能對頭孢曲松的藥動學(xué)影響較大[54],失重狀態(tài)導(dǎo)致機體機能的變化會影響頭孢曲松的體內(nèi)藥動學(xué)過程。

采用兔進(jìn)行-20°頭低位模擬實驗,靜脈滴注3 mg/kg的慶大霉素,給藥后4 h測定血藥濃度發(fā)現(xiàn)慶大霉素分布相速率常數(shù)α值降低,T1/2延長,轉(zhuǎn)運速率常數(shù)k12降低;可能是由于體液頭向轉(zhuǎn)移,引起肌肉血流量下降;血漿容量減少,組織間液積聚,從而使藥物的分布減慢[21]。

抗菌藥鹽酸莫西沙星在正常大鼠腸道易吸收,模擬失重會使莫西沙星在腸道的吸收加快[55]。井娟等[55]對比了正常狀態(tài)和模擬失重狀態(tài)下鹽酸莫西沙星在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)特征,與正常組相比,模擬失重7 d后,莫西沙星在模型組大鼠體內(nèi)的AUC顯著升高,T1/2縮短[22]。模擬失重狀態(tài)可能增大腸壁通透性使莫西沙星的吸收速率加快[55],影響大鼠體內(nèi)代謝酶的活性及表達(dá),使莫西沙星體內(nèi)代謝過程發(fā)生改變,降低其在大鼠尿液中的排泄量[56],該結(jié)果提示服用莫西沙星過程中應(yīng)當(dāng)注意調(diào)整給藥劑量。

甘琳等[57]對模擬失重3、7、21 d和地面組的大鼠單次肌肉注射異丙嗪麻黃堿合劑,發(fā)現(xiàn)異丙嗪在尾吊3 d和7 d的大鼠體內(nèi)AUC和Cmax增加,這可能是模擬狀態(tài)下血漿容量減少導(dǎo)致藥物與血漿蛋白的結(jié)合發(fā)生改變,從而影響了藥物的吸收;麻黃堿在尾吊3 d的大鼠體內(nèi)AUC和Cmax減少,在7 d和21 d的大鼠體內(nèi)AUC和Cmax增加,說明同一藥物在不同模擬失重時間下的吸收程度有所不同。

抗抑郁藥物阿姆西汀在正常組和模擬失重組大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征有明顯差異[25],其中,模擬失重大鼠體內(nèi)的Cmax和AUC分別為正常組的4.8和4倍,胃清除率和表觀分布容積與正常大鼠相比顯著降低,表明失重狀態(tài)可能使大鼠血流發(fā)生改變,減慢阿姆西汀在大鼠體內(nèi)的排泄速度。

維生素B6參與了體內(nèi)的多種生化反應(yīng),采用后肢固定的方式模擬失重狀態(tài),維生素B6在模型組大鼠體內(nèi)的Cmax、AUC、Tmax和CLz/F與正常組相比存在較大差異。由于胃排空的減弱,維生素B6通過胃腸道的時間增加,在被吸收部位的停留時間延長,使得維生素B6在體內(nèi)的AUC增加;模型組受模擬失重狀態(tài)的影響使藥物的Vz/F和CLz/F降低,進(jìn)而使模型組大鼠Cmax顯著高于正常組[26]。因此,航天員在航天過程中服用維生素B6應(yīng)調(diào)整給藥方案,避免產(chǎn)生不良反應(yīng)。

沈羨云等[58]通過懸吊模型發(fā)現(xiàn),懸吊30 d的大鼠體內(nèi)血黏度、纖維蛋白原和紅細(xì)胞壓積增高,紅細(xì)胞變形能力下降,造成血流速度減慢,藥物在體內(nèi)的分布會發(fā)生明顯的改變。組織血流的變化會引起藥物在不同組織中的含量發(fā)生改變,Chowdhury等[27]對大鼠進(jìn)行了2周的尾吊實驗,給大鼠靜脈注射3-H標(biāo)記的尼古丁,發(fā)現(xiàn)尾吊組大鼠不同組織中分布的尼古丁含量不同,其中食道、大動脈、基底、氣管、腎上腺、脾和胰腺等組織中分布的尼古丁含量均顯著降低。

近年來中藥也逐漸應(yīng)用到航天醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[59]。有學(xué)者研究了龍血竭中藥效成分如龍血素A、龍血素B等在模擬失重大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程[29],與正常組相比,龍血素A在模擬失重組中Cmax降低,且藥時曲線呈現(xiàn)雙峰現(xiàn)象[60]。失重組[61]和地面組[62]的龍血素B在體內(nèi)的AUC沒有顯著差異,說明龍血素B在大鼠體內(nèi)不同條件下的吸收總量相近。Li等[63]繼續(xù)探究了模擬失重狀態(tài)下龍血竭的酚類成分在大鼠體內(nèi)的動態(tài)變化過程,可能是模擬失重狀態(tài)下生理條件的改變,導(dǎo)致酚類成分的吸收和排泄有所增加或減少。這些結(jié)果表明,中藥不同成分在模擬航天大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程不同,且中藥研究也存在著一定的局限性[64],為了增加航天員在航天環(huán)境服用中藥的安全性和可靠性,還需進(jìn)一步加強中藥在航天領(lǐng)域的研究。

失重狀態(tài)及失重持續(xù)周期會使不同器官和不同酶的活性和表達(dá)發(fā)生改變[48]。Lu等[65]通過21 d大鼠尾吊模型探究模擬失重狀態(tài)對藥物代謝的影響,發(fā) 現(xiàn) 肝CYP2C11、2E1和P-糖 蛋 白(P-glycoprotein)及腎CYP4A1受到明顯抑制,肝和小腸上CYP3A2無明顯變化。失重狀態(tài)也會改變腸道菌群的狀態(tài)[66],損傷腸粘膜屏障,導(dǎo)致腸內(nèi)有害物質(zhì)會進(jìn)入到血液循環(huán)到達(dá)其它組織,會影響機體的的代謝功能[67]。失重狀態(tài)也會改變機體轉(zhuǎn)運體的表達(dá)[36]和離子通道的活性[37],從而影響到藥物的代謝情況。

在模擬航天應(yīng)激狀態(tài)下,機體胃腸道運動狀態(tài)和胃腸道血流量會使藥物的吸收加快或減緩,藥物與蛋白的結(jié)合程度及血流速度和血管通透性等因素會導(dǎo)致藥物在大鼠體內(nèi)的分布發(fā)生改變,不同代謝酶和腸道菌群活性及表達(dá)水平也會受到環(huán)境的影響而發(fā)生變化,從而改變藥物在體內(nèi)的ADME過程。這些變化對闡明藥物的體內(nèi)過程具有重要意義,為研究藥物在人體內(nèi)的藥動學(xué)過程提供參考。

3 航天在軌飛行狀態(tài)下基于動物的藥代動力學(xué)研究

太空環(huán)境會引起機體生理功能發(fā)生改變[68],地面模擬太空實驗難以較全面地反映太空真實環(huán)境。目前,越來越多的航天員在太空空間站進(jìn)行在軌實驗研究[69],在軌動物實驗表明,空間飛行會顯著影響肝內(nèi)代謝酶的活性和含量,使藥物在體內(nèi)的代謝過程發(fā)生變化;也會影響動物肝血流量的改變,從而影響到藥物的代謝和清除率。飛行期間腸道消化酶和羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性有所增加,太空飛行可能增加肝甘油三酯儲存,改變脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)[70]。Abraham等[71]研究了搭乘衛(wèi)星大鼠的肝,發(fā)現(xiàn)太空環(huán)境下肝中有些脂質(zhì)代謝酶的活性受影響較大。

航天飛行9 d后,CYP450不同亞型酶的含量、活性會發(fā)生不同的改變[72-74]。上世紀(jì)80年代,Merrill等[75]將6只大鼠帶到太空實驗室,分析大鼠體內(nèi)酶活性的變化,發(fā)現(xiàn)航天狀態(tài)大鼠的肝重量變化不大,但肝CYP450的含量下降了50%。相繼有許多在軌研究發(fā)現(xiàn)[76-77],飛行后大鼠肝CYP450的含量顯著降低。Moskaleva等[78]對太空飛行中的小鼠肝CYP450進(jìn)行定量測定,發(fā)現(xiàn)飛行組測定的CYP450亞型中CYP1A2、CYP2C29、CYP2E1的含量顯著增加。Hammond等[74]在2018年對飛行了12 d的小鼠代謝酶進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)在飛行后CYP4A1的表達(dá)明顯增加,其它CYP450酶的表達(dá)變化不大。

由于航天員在航天條件下監(jiān)測其藥動學(xué)數(shù)據(jù)不易,因此很難在太空開展藥代動力學(xué)研究[10]。除了從太空真實環(huán)境中獲取藥動學(xué)數(shù)據(jù)之外,還可以利用地面模擬航天實驗來探究航天真實環(huán)境下的藥動學(xué)特征。因此,有效的利用地面模擬航天模型,開展地面模擬航天實驗,對航天藥代動力學(xué)的研究具有十分重要的意義[79]。

人體最早的地面模擬太空實驗為人體浸水實驗[80],該方法模擬了人體在太空的失重狀態(tài),但該方法使受試者的活動受到限制,且難以長期處于浸泡狀態(tài)。有研究者發(fā)明了干浸水法[81],使受試者處于特殊的浸泡環(huán)境,可延長模擬失重狀態(tài)。隨后建立了多種模擬失重方法,如座椅休息[82]、水平長期臥床[83]、頭低位臥床[84]等;其中人體臥床是使用最廣泛的模型[85]。為了獲得更真實的模擬失重時的血液動力學(xué)的改變,對頭低位臥床的角度進(jìn)行了比較研究,結(jié)果表明[86-87],-6°頭低位臥床能更好地模擬失重環(huán)境下血流動力學(xué)和腦循環(huán)方面的改變。

對乙酰氨基酚在體內(nèi)的吸收可作為胃排空的標(biāo)志,Rumble等[88]和Renwick等[89]在給藥前和給藥后采集血樣,測定Cmax、Tmax和AUC,探究仰臥位時人體服用藥物后體內(nèi)藥物的藥動學(xué)變化情況,發(fā)現(xiàn)吸收率沒有明顯改變。Rumble等[88]發(fā)現(xiàn)受試者臥床休息7 d后對乙酰氨基酚的消除沒有明顯變化。Renwick等[89]發(fā)現(xiàn)左側(cè)臥位與右側(cè)和站著相比,左側(cè)臥位時對乙酰氨基酚在體內(nèi)的Tmax增加。不同于前幾項的研究發(fā)現(xiàn),志愿者保持頭低位仰臥,在服用對乙酰氨基酚前后定期采集血液和唾液,發(fā)現(xiàn)血漿Cmax升高,Tmax縮短,表明藥物的吸收加快,且隨著臥床時間的延長,藥物的吸收增加,但唾液樣本中藥物的總吸收量變化不大[82,90-95]。高建義等[84]探究了長期(19 d)模擬失重人頭低位臥床模型,發(fā)現(xiàn)口服對乙酰氨基酚后,唾液中Tmax延長,Cmax和AUC顯著降低,這種變化可能與頭低位臥床狀態(tài)導(dǎo)致胃排空速度、胃腸道運動和胃腸道血流量變化有關(guān)。

Gandia等[16]和Idkaidek等[96]給予頭低位臥床的志愿者口服布洛芬,發(fā)現(xiàn)布洛芬在體內(nèi)的生物利用度變化不大,但因為體液的重新分布,胃排空和腸蠕動減慢,增加了藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時間,藥物在體內(nèi)的溶出增多,使其在模擬失重狀態(tài)下的吸收速率加快,起效加速。

青霉素口服容易被消化酶和胃酸破壞,通常采用皮下或肌肉注射的形式給藥[97]。Levy[18]在1967年最早對人頭低位臥床體內(nèi)代謝進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)與正常組相比,青霉素肌肉注射后模型組的腎清除率增加,代謝降低。1980年,Kates等[83]探究了臥床休息的受試者靜脈注射青霉素,發(fā)現(xiàn)青霉素的體內(nèi)藥動學(xué)過程沒有太大變化,該研究受試者處于水平位,沒有準(zhǔn)確反映受試者真實的體液流動情況。

Schuck等[19]探究了頭低位臥床的志愿者服用環(huán)丙沙星后藥動學(xué)的變化情況,發(fā)現(xiàn)藥物Cmax在不同狀態(tài)下差異不大,表明環(huán)丙沙星在體內(nèi)受模擬失重狀態(tài)的影響較小。

異丙嗪為是治療航天運動病常用藥物,Gandia等[23]探究了-6°臥床與坐位條件下異丙嗪在體內(nèi)的變化情況,結(jié)果表明-6°臥床條件下,口服異丙嗪后該藥物的生物利用度增加了30%,該結(jié)果提示對于安全范圍較小的藥物,模擬失重環(huán)境下需謹(jǐn)慎用藥,避免血藥濃度的增加導(dǎo)致藥物中毒。不同的給藥途徑在模擬失重條件下其吸收程度也會不同。Gandia等[98]利用頭低位模擬失重模型探究了不同給藥途徑下給予人體異丙嗪后的變化情況,發(fā)現(xiàn)模擬失重狀態(tài)下肌肉注射異丙嗪的AUC比口服給藥高3倍。

血漿中藥物與蛋白的結(jié)合程度會影響到藥物的分布。白蛋白占血漿總?cè)萘康?0%,胡燕萍等[99]通過-6°頭低位臥床模擬失重人體試驗,發(fā)現(xiàn)臥床后11 d人體血漿中總蛋白水平下降,在21 d后回升,在此過程中白蛋白的含量沒有明顯變化,表明與白蛋白結(jié)合的藥物分布受失重的影響不大。藥物的分布還會受到體內(nèi)血流的影響,通過影響血管的通透性進(jìn)而影響藥物分布。Schuck等[19]發(fā)現(xiàn),在模擬失重的條件下,血漿藥物總濃度與游離藥物濃度相差不大,但組織的透過輕微減少。

周環(huán)宇等[100]對16名健康志愿者-6°頭低位臥床21 d的人體肝門靜脈血流進(jìn)行超聲觀察,發(fā)現(xiàn)隨著模擬時間的延長,血流量逐漸下降,恢復(fù)直立后血流量逐漸恢復(fù)至正常水平。肝血流速度會影響藥物在體內(nèi)的清除過程,Saivin等[28]給予頭低位臥床的8名志愿者局麻藥利多卡因,臥床1 d后肝血流速度增加,在4 d后利多卡因的代謝清除率增加了30%[76]。Feely等[101]也發(fā)現(xiàn)臥躺后利多卡因的清除率增加。

綜上所述,同種藥物在不同的模擬航天人體實驗中有不同的體內(nèi)過程,不同的人體航天模型將會影響到藥物在體內(nèi)的吸收速率及程度。不同藥物在模擬航天狀態(tài)下的體內(nèi)過程也不盡相同。藥物的給藥劑量、給藥形式及藥物劑型等也會影響藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)過程。對于治療窗較窄的藥物,由于航天飛行中機體的生理功能發(fā)生變化,導(dǎo)致血藥濃度發(fā)生改變。因此,我們應(yīng)當(dāng)對血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測,獲取藥動學(xué)數(shù)據(jù)以得到最佳的給藥方案。

5 航天在軌飛行狀態(tài)下基于人體的藥代動力學(xué)研究

航天環(huán)境中多以口服給藥為主要用藥途徑。因此,航天狀態(tài)下人體的胃腸道生理環(huán)境對藥物的吸收會產(chǎn)生較大的影響[31]。通過唾液采樣的方式也可用于探究某些藥物的藥動學(xué)過程[102],Cintroń等[24]對5名機組人員口服對乙酰氨基酚后進(jìn)行唾液采樣,發(fā)現(xiàn)在飛行任務(wù)不同天數(shù)中,不同個體的達(dá)峰濃度(Cmax)升高,但達(dá)到峰值濃度的時間(Tmax)呈不同的變化趨勢,這種差異可能是因為機組人員對航天反應(yīng)的差異及胃腸道功能不同導(dǎo)致的。Cintroń等[24]在1990年發(fā)現(xiàn)航天員口服對乙酰氨基酚相比飛行前其吸收率顯著下降,且Tmax延長。Putcha等[103]發(fā)現(xiàn)航天員在飛行期間服用對乙酰氨基酚后不吸收,藥物的Tmax延長。Kovachevich等[104]給予5名航天員對乙酰氨基酚片劑后,與地面組相比,Tmax延長,吸收延遲,AUC沒有明顯的變化。當(dāng)服用對乙酰氨基酚膠囊時,Tmax縮短,半衰期縮短。這可能是不同劑型藥物在航天環(huán)境影響下在胃內(nèi)滯留和排空方式不同導(dǎo)致。

航天員在太空環(huán)境,藥物進(jìn)入體循環(huán)后會受到腸道菌群或肝內(nèi)酶的影響。安替比林在肝由幾種CYP450同工酶代謝,以安替比林作為肝代謝標(biāo)記物,Putcha[105]發(fā)現(xiàn)2名航天員在2 d的飛行后,其中1名航天員的安替比林清除速率與地面相比提高了30%,另1名航天員清除率降低20%,結(jié)束飛行后2位航天員的安替比林清除率比在空中降低20%,說明肝代謝極易受到太空環(huán)境的影響。

東莨菪堿為膽堿受體阻滯藥,可用于航天運動病的治療[106]。Cintroń等[24]對4名志愿者口服東莨菪堿進(jìn)行研究,在-6°條件下,12 h后東莨菪堿的吸收明顯下降,且東莨菪堿的吸收會受到合并用藥的影響[107]。

6 小結(jié)和展望

隨著人類對宇宙太空的不斷探索,越來越多的航天員將在太空環(huán)境長期駐留完成飛行作業(yè)任務(wù)。航天環(huán)境下人體的生理狀態(tài)與地面相差較大,太空特殊的環(huán)境會影響口服藥物在胃腸道的吸收過程和體內(nèi)腸道菌群的生存狀態(tài),也會改變體內(nèi)血流的分布和藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合率,影響體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運體、藥物代謝酶的活性和水平,導(dǎo)致機體處于多種不同于地面的生理狀態(tài)。

模擬航天模型合理建立是影響航天應(yīng)激狀態(tài)下藥物藥代動力學(xué)研究的關(guān)鍵因素之一。在模擬航天動物實驗中,需要考慮模型是否能夠貼切航天真實狀態(tài),以便獲得更加準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)進(jìn)行參考。對于模擬航天人體實驗,也應(yīng)當(dāng)考慮不同人體模型、不同采樣方式等對人體產(chǎn)生的影響。航天環(huán)境會使機體內(nèi)多種細(xì)胞發(fā)生改變[108-109],目前美國國家航空航天局設(shè)計的旋轉(zhuǎn)細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)[110]已被用于模擬失重狀態(tài)的體外藥動學(xué)及藥效學(xué)實驗[111]。近年來提出的細(xì)胞藥代動力學(xué)新理論為探究藥物在細(xì)胞內(nèi)的動態(tài)變化過程,發(fā)現(xiàn)藥物在細(xì)胞內(nèi)的作用機制提供參考[112]。

航天環(huán)境會對機體的生理功能產(chǎn)生較大的影響,使藥物在體內(nèi)的ADME過程發(fā)生改變。除此之外,藥物在航天環(huán)境下的穩(wěn)定性也是我們需要考慮的一個重要因素[113-114]。因此,航天員在太空中的用藥規(guī)律不能簡單地按照地面用藥方案為指導(dǎo)原則,應(yīng)根據(jù)航天員在太空中的實際情況合理用藥。利用模擬航天模型研究藥物的藥代動力學(xué)過程,獲取藥動學(xué)數(shù)據(jù),分析航天環(huán)境下藥動學(xué)變化的影響因素及機制,為保障航天員在太空中的安全用藥提供實驗依據(jù)。