賀建新

（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院呼吸一科，北京 100045）

卡介苗（Bacille Calmette-Guérin, BCG）是來源于牛結(jié)核分枝桿菌的經(jīng)多次傳代培養(yǎng)的毒力減弱的活疫苗，可預(yù)防粟粒性肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎。幾種兒童原發(fā)性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease, PID）對BCG 疫苗株敏感。本文介紹重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╯evere combined immunodeficiency, SCID）、慢性肉芽腫?。╟hronic granulomatous disease, CGD）、呈孟德爾遺傳的分枝桿菌?。∕endelian susceptibility to mycobacterial disease,MSMD）的發(fā)病率、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)，尤其重點介紹與BCG 相關(guān)的疾病特點、治療原則及預(yù)后。探討該類脆弱兒童避免接種BCG 的可能策略。

1 BCG及BCG病

1.1 BCG

分枝桿菌、棒狀桿菌及諾卡菌共同組成放線菌家族中的單系分類單元。這些革蘭陽性菌的分枝菌酸組成蠟樣細胞壁，具有抗酸及抗乙醇特性，使之與其他細菌區(qū)別。棒狀桿菌大多寄生于人或動物鼻腔、咽喉、外耳道、外陰、泌尿道和皮膚等處，大多為條件致病菌。諾卡菌為需氧菌，存在于土壤，接觸后感染局部皮膚，吸入后感染肺部，若存在免疫缺陷則發(fā)生播散感染。分枝桿菌具有獨一無二的生化途徑，使之與棒狀桿菌及諾卡菌區(qū)別。分枝桿菌多樣化明顯，具有85 個不同的屬。基于16s RNA，RNA 聚合酶（RpoB），hsp65基因測序，可迅速鑒定屬并建立系統(tǒng)進化樹。根據(jù)體外培養(yǎng)表型可分為強毒力和弱毒力、慢生長和快生長分枝桿菌。結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis,MTB）屬于強毒力慢生長分枝桿菌。也有幾種BCG疫苗株，BCG 屬于弱毒力慢生長分枝桿菌。環(huán)境分枝桿菌（environmental mycobacteria, EM）中 EM.ulcerans 毒力稍強，其他屬于弱毒力分枝桿菌，其中慢生長EM 包括M.avium、M.kansasii、M.szulgai 等，快生長EM 包括M. chelonae、M.abscessus、M.peregrinum、M.smegmatis、M.fortuitum 等。大部分分枝桿菌是環(huán)境中自由生長的腐生菌。在飲用水供應(yīng)系統(tǒng)的標本中傾向于檢測到鳥分枝桿菌，生物膜上可檢測到胞內(nèi)分枝桿菌。分枝桿菌從未在健康人的皮膚或黏膜獲得培養(yǎng)，MTB 和BCG 從未在環(huán)境中獲得鑒定[1-3]。

BCG 疫苗株源于1921年獲得的牛結(jié)核分枝桿菌，經(jīng)多次傳代培養(yǎng)后毒力減弱，國內(nèi)常用的為丹麥菌株。需要特殊的培養(yǎng)基和延長的培養(yǎng)時間來最大化BCG 的產(chǎn)量。BCG 缺乏差異1 區(qū)（region of difference 1, RD1），該域區(qū)編碼早期分泌抗原6（ESAT-6）和培養(yǎng)濾液蛋白10（CFP-10），BCG 感染不會刺激效應(yīng)T 細胞分泌γ 干擾素（IFN-γ）[4]。

1.2 BCG病

BCG 被認為是最安全的疫苗之一，但仍有少部分兒童接種后出現(xiàn)BCG 感染，即BCG 病。BCG 皮內(nèi)接種的最初皮膚損傷為注射部位5～15 mm 的紅色浸潤，2～3 周后變?yōu)樗{紅色的膿皰，4～6 周后出現(xiàn)潰瘍、引流和滲出性結(jié)痂形成，最后中心結(jié)痂遺留小的殘留疤痕。BCG 接種經(jīng)常引起局部反應(yīng)，嚴重或長期并發(fā)癥少見。局部反應(yīng)包括中度同側(cè)腋下或頸部淋巴結(jié)腫大（BCGitis）、接種部位浸潤及隨后膿皰形成，這些反應(yīng)可持續(xù)至接種后3 個月。略嚴重局部反應(yīng)包括接種部位潰瘍、局部化膿性淋巴結(jié)炎伴引流竇道形成及在接種部位干酪損傷或膿汁引流，這些特征可在接種后5 個月出現(xiàn)，持續(xù)數(shù)周。最嚴重的并發(fā)癥是播散性BCG 感染（BCGosis），最常見播散性感染是BCG 骨髓炎，通常出現(xiàn)于接種后4 個月～2年[5]。

BCG 不良事件被定義為：接種處愈合時間長，不愈合或病損廣泛；愈合后瘢痕≥10 mm；注射部位化膿≥10 mm；腋下淋巴結(jié)腫大≥15 mm；化膿性腋下淋巴結(jié)炎；BCG 骨髓炎或BCGosis。根據(jù)感染距離將BCG 病分類：①局部：接種部位局部病損，接種部位膿腫直徑≥10 mm 或嚴重疤痕潰瘍。②區(qū)域：接種部位之外的任何區(qū)域淋巴結(jié)受累，同側(cè)腋下、鎖骨上、頸部和上臂，≥15 mm，包括腫大、化膿和竇道形成（小于1 歲同側(cè)腋下淋巴結(jié)受累不太可能與其他因素相關(guān)，鎖骨上和頸部淋巴結(jié)受累需除外其他因素）。③遠距離：局部或區(qū)域之外的部位受累，至少1 個遠隔部位受累如肺分泌物、腦脊液、尿、骨髓和遠距離的皮膚。④播散：大于1 個遠隔部位受累，和/或至少1 次血或骨髓培養(yǎng)陽性（遠距離和BCGosis 在HIV 或免疫受損兒童癥狀可不典型，需保持高度警惕）[6-7]。遠距離BCG 不良事件和BCGosis 被認為是潛在免疫缺陷的指征。

2 BCG病與兒童PID

2.1 PID的定義及分類

PID 是指原發(fā)的免疫系統(tǒng)的免疫器官、免疫活性細胞（如淋巴細胞、吞噬細胞）及免疫活性分子（如免疫球蛋白、淋巴因子、補體和細胞膜表面分子）發(fā)生缺陷引起的某種免疫反應(yīng)缺失或降低，導致機體防御能力普遍或部分下降的一組臨床綜合征。最新的PID 分為10 類：①聯(lián)合免疫缺陷：T 細胞缺陷、 B 細胞正常重癥聯(lián)合免疫缺陷病（T-B+severe combined immunodeficiency, T-B+SCID），T 細胞和B 細胞均缺如SCID（T-B-SCID），病情相對較輕的聯(lián)合免疫缺陷?。╟ombined immunodeficiency disease, CID）；②具有綜合征特點的聯(lián)合免疫缺陷；③以抗體為主的免疫缺陷；④免疫失調(diào)性疾??；⑤先天性吞噬細胞數(shù)量和/或功能缺陷；⑥固有免疫缺陷；⑦自身炎癥性疾?。虎嘌a體缺陷；⑨骨髓衰竭；⑩PID 擬表型[8]。

2.2 BCG病的危險因素

皮膚損傷和醫(yī)院接種容易發(fā)生BCG/EM 感染，其他容易感染的各種獲得性免疫缺陷包括艾滋病、毛細胞白血病、骨髓和器官移植。人類遺傳異常容易導致BCG/EM 疾病發(fā)生，如囊性纖維化患者經(jīng)常受累慢性呼吸道EM 感染。播散性BCG/EM 病幾乎無一例外提示潛在的孟德爾遺傳異常，該類疾病分為兩組：經(jīng)典的PID 和MSMD[9]。

3 與BCG相關(guān)的兒童PID

3.1 SCID

SCID 包括一組遺傳決定的T 淋巴細胞（以下簡稱T 細胞）分化障礙性疾病。不同分子缺陷導致T 細胞發(fā)生內(nèi)在損傷，同時伴有其他造血細胞系分化異常。根據(jù)SCID 發(fā)病機制分為：抗原受體基因重組（RAG、Artemis、Lig4、PRKDC）；T 細胞受體信號（CD3、CD45、ZAP70、ORAI1、STIM1）；T 細胞分化（IL-2RG、IL-7RA、JAK3、ADA、PNP、AK2）；胸腺發(fā)育和胸腺T 細胞輸出（CATCH22、FOXN1、CORONIN-1A）。根據(jù)SCID 免疫表型分為：T-B-（RAG、ADA）；T-B+（IL-2RG、JAK3）；T-B+NK+（IL-7RA、CD3D、IL-2RA、PNP）；T+B+NK+（ZAP70）[10]。

美國的新生兒篩查發(fā)現(xiàn)，SCID發(fā)病率為1/5.8萬，遠高于既往回顧性診斷的1/10 萬[11]。由于SCID 患兒缺乏成熟的T 細胞，不出現(xiàn)獲得性免疫功能，機體對多種病原廣泛敏感，其中機會性病原微生物占主導地位。經(jīng)典SCID 患兒通常1 歲內(nèi)起病，若不經(jīng)過造血干細胞移植、基因治療（IL-2RG、ADA）或酶替代（ADA）治療，通常于2 歲內(nèi)夭折。實驗室檢查血常規(guī)顯示淋巴細胞明顯降低，CD3、CD4、CD8的比例極度降低，CD3 絕對計數(shù)<100 μL（也有用300 μL 或500 μL）。經(jīng)典SCID 通常無需其他實驗室檢查即可獲得臨床診斷。有2 種特殊類型SCID 需要特別關(guān)注。一種為減效SCID 基因突變導致的Omenn 綜合征，表現(xiàn)為自體T 細胞在外周的克隆性擴張，此類細胞表現(xiàn)為活化伴記憶表型，分泌Th2型細胞因子?；純簢乐馗腥就瑫r具有紅皮病、肝脾淋巴結(jié)腫大、嗜酸性粒細胞升高和IgE 升高[12]。另一種為母體T 細胞經(jīng)胎盤輸注導致的移植物抗宿主?。╣raft versus host disease, GVHD），臨床與Omenn綜合征難以區(qū)別，免疫表型也近似。SCID 患兒由于T 細胞缺陷，不能及時剔除母體T 細胞，其中一半導致輕的GVHD 表現(xiàn)，主要累及皮膚和肝臟[13]。上述兩類患兒不具有經(jīng)典SCID 的免疫表型，容易導致漏診，需要結(jié)合原始CD4、淋巴增殖功能、γδT 細胞、T 細胞受體β 鏈可變區(qū)（TCRVB）等協(xié)助診斷。除上述2 種特殊情況外，有時減效SCID 基因突變可導致非經(jīng)典SCID，患兒1 歲后起病，容易合并自身免疫表現(xiàn)，雖然存活時間延長，但最終結(jié)局不樂觀[14]。此類患兒不具有經(jīng)典的免疫表型，亦需要詳盡的實驗室檢查來明確診斷。還有一類患兒，不符合經(jīng)典和非經(jīng)典SCID，被定義為CID，對此類患兒的治療是巨大挑戰(zhàn)，在臟器功能損害前給予造血干細胞移植，可明顯改善預(yù)后[15]。

BCG 是細胞內(nèi)病原菌，主要寄居于吞噬細胞內(nèi)。天然免疫，尤其吞噬細胞的呼吸爆發(fā)、IL-12/IFN-γ 軸和T 細胞免疫在針對分枝桿菌的保護性免疫反應(yīng)中至關(guān)重要。51%的SCID 患者出現(xiàn)BCG 感染，其中2/3 為BCGosis，1/3 為BCGitis。SCID 患兒≤1 個月齡接種BCG 則BCG 并發(fā)癥出現(xiàn)率高及具有高的BCG 并發(fā)癥相關(guān)的死亡率[16]。SCID 患兒BCG 病的危險因素是否受高死亡率影響，結(jié)論不一。有研究[16]發(fā)現(xiàn)CD3+T 細胞≤250 μL 的SCID 患兒患BCG病概率升高2.1 倍。在母胎植入或Omenn 綜合征，T 細胞的存在不排除BCG 感染。NK 細胞計數(shù)降低和NK-SCID 是造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）前BCGosis 和HSCT 后持續(xù)BCGosis 的危險因素，提示NK 細胞對BCGosis 具有保護作用。78 例接種BCG 的SCID 患兒無BCG 病癥狀，接受抗BCG 治療后2 例出現(xiàn)BCG 相關(guān)并發(fā)癥，無死亡；160 例有BCG 病癥狀并行抗BCG 治療的SCID 患兒46 例出現(xiàn)BCG 相關(guān)死亡[16-18]。

3.2 CGD

CGD 最初被定義為兒童致死性肉芽腫性疾病。后來發(fā)現(xiàn)患兒中性粒細胞體外可吞噬但不能殺滅金黃色葡萄球菌，吞噬乳膠顆粒后不能消耗氧和產(chǎn)生過氧化氫，故發(fā)現(xiàn)CGD 的發(fā)病機制為呼吸爆發(fā)反應(yīng)缺陷。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH）氧化酶是呼吸爆發(fā)反應(yīng)的關(guān)鍵酶，其膜亞單位（CYBB、CYBA）及胞漿亞單位（NCF1、NCF2）通過定位克隆逐步獲得鑒定。吞噬細胞活化后，胞漿亞單位與膜亞單位結(jié)合，將電子從胞漿側(cè)的NADPH 傳遞給空泡或細胞外間隙的氧，產(chǎn)生過氧陰離子。CGD 的國外發(fā)病率為1/20 萬～25 萬，患兒表現(xiàn)為早發(fā)、多發(fā)、嚴重、反復(fù)的細菌和真菌感染，在炎癥部位形成肉芽腫[19-20]。

74% 的CGD 患兒患有BCG 疾病，CGD 患兒BCG 疾病平均確診年齡為9.22 個月（0～84 個月），80%患兒在12月齡前獲得確診[21]。BCG 病的一個常見特征是早發(fā)年齡，接種后很快觀察到接種部位局部膿腫或嚴重潰瘍或局部同側(cè)淋巴結(jié)化膿和/或竇道形成。55%患兒首發(fā)表現(xiàn)是BCG 病，但僅25%患兒啟動了即刻免疫評估，提示初級保健醫(yī)生認識的不足；CGD 患兒的BCG 病中約2/3 為BCGitis，1/3 為BCGosis，24%患兒只表現(xiàn)BCGitis；CGD 患兒局部BCG 感染更常見，具有BCGosis 的CGD 患兒，95%具有局部或非局部淋巴結(jié)炎；大部分僅有一個BCG ??；12%有一次復(fù)發(fā)[21]。BCG病晚期加重在成人CGD 患者中少見。日本推薦BCG 接種年齡為1 歲，80%的X-CGD 患兒在BCG 病前出現(xiàn)其他嚴重感染[22]。BCG 感染不依賴于CGD 基因型和突變類型。BCGosis 經(jīng)常見于肺、肝和系統(tǒng)淋巴結(jié)，偶見腹膜和腸系膜淋巴結(jié)受累。不到10%的CGD 患兒的病理標本中可見細菌加真菌共感染，18%患兒具有MTB 和BCG 共同感染，44%患兒具有MTB 感染，24%患兒僅具有分枝桿菌感染[21]。CGD 患兒中MTB的高出現(xiàn)率大大超過局部兒童發(fā)生率，嚴重度和并發(fā)癥也超過常見兒童結(jié)核病[21，23-25]。

動物模型顯示，氧化呼吸是人類針對分枝桿菌免疫的重要組成部分[26]。CGD 患者的吞噬細胞體外不能破壞細胞內(nèi)的BCG，提示氧呼吸爆發(fā)可限制BCG 復(fù)制[27]。X 連鎖隱性2 型MSMD 患者CYBB 突變特異破壞單核細胞來源的吞噬細胞呼吸爆發(fā)可解釋CGD 患者分枝桿菌敏感的細胞水平[28]。

3.3 MSMD

在沒有經(jīng)典PID 的相對健康人中，BCG 和EM可引起播散性疾病，這個綜合征被命名為MSMD。至目前已鑒定出IFNGR1、IFNGR2、STAT1、IL-12B、IL-12RB1、IRF8、ISG15、CYBB、NEMO 等與此相關(guān)的IL-12/IFN-γ 通路基因，表現(xiàn)為21 種遺傳異常[29]。

IFN-γ 信號在針對分枝桿菌的天然免疫中起重要作用。分枝桿菌感染后，抗原呈遞細胞上的模式識別受體識別分枝桿菌的不同分子，產(chǎn)生IL-23（IL-12p40 和IL-23p19）和IL-18。IL-23 和IL-18 與自然殺傷細胞上的受體結(jié)合，活化IFN-γ 的產(chǎn)生。IFN-γ 與巨噬細胞和樹突狀細胞上的受體結(jié)合，導致細胞因子IL-12p70 和抗微生物機制中的各種分子的轉(zhuǎn)錄。IL-12p70 是異源二聚體，由IL-12A 基因編碼的輕鏈IL-12p35 和IL-12B 基因編碼的重鏈IL-12p40 組成。IL-12p40 對IL-12p70 是非特異的，與IL-23p19 相關(guān)形成IL-23。IL-12 通過IL-12 受體（由IL-12Rβ1 和IL-12Rβ2 組成的異源二聚體），刺激T 細胞和NK 細胞產(chǎn)生IFN-γ。IL-12Rβ1 與TYK2結(jié)合，IL-12Rβ2 與JAK2 結(jié)合。復(fù)合物的活化促進信號轉(zhuǎn)導和STAT4 磷酸化，同源二聚體化，移入細胞核誘導IFN-γ 產(chǎn)生。IFN-γ 受體由2 個IFN-γR1和2 個IFN-γR2 組成，前者是配體結(jié)合鏈，后者是信號轉(zhuǎn)導鏈。IFN-γR1 和IFN-γR2 一直與JAK1 和JAK2 有關(guān)。JAKs 相互磷酸化導致IFN-γR1 胞內(nèi)區(qū)酪氨酸440 磷酸化。酪氨酸440 是STAT1 錨位。JAKs 介導STAT1 酪氨酸702 和酪氨酸727 磷酸化，導致磷酸化的STAT1 分子同源二聚體化。這些磷酸化STAT1 分子形成復(fù)合物，被稱為γ-活化因子（GAF），移入細胞核，與各種基因的啟動子結(jié)合活化轉(zhuǎn)錄。GAF 結(jié)合的啟動子區(qū)被稱為IFN-γ 活化位點（GAS），包括回文一致序列TTTCCNGG，活化的基因包括TNF、CXCL11、FCGR1A、各種IRFs 等[1-3]。

常染色體隱性（AR）完全性IFNGR1 缺陷的所有接種BCG 患兒均有BCG 病，77%有EM 感染，平均年齡3.1 歲[30]。分枝桿菌感染易反復(fù)，病情嚴重，無病間隔期短，存活率低，大部分患兒于兒童期死亡，不到20% 的患兒可存活到12 歲[30]。AR 部分性IFNGR1 缺陷和常染色體顯性（AD）部分性IFNGR1缺陷患兒病情較AR 完全性IFNGR1 缺陷輕，前者大部分出現(xiàn)骨髓炎，后者鳥分枝桿菌骨髓炎更常見。AR 完全性IL-12RB1 缺陷最常見，表現(xiàn)為兒童早發(fā)的分枝桿菌病和沙門菌病，分枝桿菌病少復(fù)發(fā)，沙門菌病易復(fù)發(fā)，臨床傳遞率高，感染譜廣，預(yù)后不樂觀。AR 完全性IL-12p40 缺陷臨床表型與IL-12Rβ1 缺陷高度近似，特征為兒童早發(fā)的BCG病和沙門菌感染，臨床傳遞率高但不完全，預(yù)后不良。IL-12p40 缺陷較以前認為的更常見，具有建立者效應(yīng)。AD STAT1 功能喪失性缺陷患兒骨髓炎出現(xiàn)率高，傳遞不完全，預(yù)后相對好。其他病例數(shù)較少的基因還包括AD IRF8（T80A）、NEMO、CYBB、TYK2等。MSMD 患兒的BCG 病平均發(fā)病年齡為12 個月，較SCID 和CGD 患兒4～5月齡延遲[18]。骨、關(guān)節(jié)、軟組織受累最常見于MSMD 患兒，未見非區(qū)域淋巴結(jié)受累。大部分具有BCG 病的MSMD 患兒是由矯形兒科醫(yī)師推薦就診發(fā)現(xiàn)的[30-34]。

體外可用全血細胞在活的BCG、活的BCG 加IFN-γ、活的BCG 加IL-12p70 刺激48 h 后，用ELISA法檢測上清液中IL-12p40、IL-12p70、IFN-γ 水平，可判斷IL-12/IFN-γ 通路中可能缺陷的具體基因[35]。IL-12B、IL-12RB1、TYK2、SPPL2a、ISG15基因突變導致IFN-γ 分泌缺陷。IFNGR1、IFNGR2、STAT1、CYBB基因突變導致針對IFN-γ 反應(yīng)缺陷。IRF8和NEMO突變導致IFN-γ 分泌和反應(yīng)缺陷。IL-12/IFN-γ 軸功能分析僅在特殊實驗室有條件開展。

4 伴有PID基礎(chǔ)的BCG病的治療及預(yù)后

4.1 SCID

SCID 患兒活動BCG 感染在造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） 過程中提供HSCT 后感染風險和BCG 炎癥反應(yīng)綜合征（BCG-IS），是HSCT 后的可怕并發(fā)癥，提示HSCT 前根除BCG 感染的重要性。HSCT 前延長抗BCG 治療可降低HSCT 后BCG 感染風險，但SCID 患兒不能延遲HSCT 直至BCG 感染根除。接種BCG 的SCID 患兒HSCT 前后抗BCG 活動感染和BCG 非癥狀感染尤其重要。SCID 患兒HSCT 前BCG 感染已恢復(fù)或改善，HSCT 后也易出現(xiàn)BCG 感染。具有BCGosis 的SCID 患兒HSCT 后易于出現(xiàn)早發(fā)的BCG-IS。HSCT后BCG-IS 的治療，除積極抗BCG 治療外，需輔以抗炎治療（激素或抗細胞因子治療）。早發(fā)（2～16 d）的BCG-IS 主要出現(xiàn)于HLA 相合的供者HSCT 后，其他出現(xiàn)于T 細胞重建同時（CD3+T>500 μL）[36]。

由于BCG 天然對吡嗪酰胺耐藥，最常用抗BCG 感染的聯(lián)合用藥為利福平、異煙肼和乙胺丁醇，其他常用輔助藥物為喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）、氨基糖苷類（阿米卡星、鏈霉素）和克拉霉素。低水平的異煙肼抵抗見于BCG 丹麥株（SSI1331）。接種BCG 的SCID 患兒常規(guī)單獨應(yīng)用異煙肼預(yù)防BCGosis 無效。HSCT 前≥2 聯(lián)早期抗BCG治療局部BCG 感染或無BCG 感染的接種BCG 的SCID 患兒，及時HSCT 可避免BCGosis 出現(xiàn)。HSCT前抗BCG 至少6 周，HSCT 后平均12 周（1～31 個月）。有研究建議用更積極的4 聯(lián)或更多藥物治療PID 患者的BCG 病直至完全恢復(fù)，然后繼續(xù)預(yù)防性應(yīng)用2 聯(lián)藥物，直至HSCT 后達到免疫重建[37]。

4.2 CGD

異煙肼和利福平可成功治療CGD 患兒的BCGitis。BCGosis 需要增加其他藥物治療。一些CGD 患兒未治療BCGitis，無患兒出現(xiàn)BCG 感染加重。盡管CGD 患兒未經(jīng)治療BCG 感染也可改善，但鑒于有BCGosis 的CGD 患兒10年存活率為34%，有BCG 感染的CGD 患兒的死亡率為50%[22]，筆者建議CGD 患兒若有活動BCG 感染，應(yīng)該積極行抗BCG 治療，有助于將BCG 的載量降到最低，防止將來再活化。在移植前具有BCG 感染的CGD 患兒，HSCT 后無BCG 感染復(fù)發(fā)或出現(xiàn)BCG-IS[22]。

4.3 MSMD

完全性IFNGR 缺陷患者預(yù)后極差，無很好方法擴大關(guān)鍵細胞因子通路，積極的長期的抗分枝桿菌治療很關(guān)鍵，數(shù)例患者骨髓移植治愈。部分性常染色體顯性IFNGR1 缺陷患者由于殘留IFNGR1活性使病灶局限（骨髓炎），對IFN-γ 治療仍然有反應(yīng)，IFN-γ 和預(yù)防性抗生素可成功治療感染。IL12B/IL12RB1 缺陷患者保留對IFN-γ 反應(yīng)性，IFN-γ 治療有效，首次分枝桿菌感染治愈后，是否需預(yù)防用抗生素不清楚，在隨訪中發(fā)現(xiàn)分枝桿菌感染很少再復(fù)發(fā)[38]。

5 BCG接種益處與疾病風險的權(quán)衡

BCG 接種可有效預(yù)防兒童嚴重結(jié)核病，如粟粒性肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎[39]。中國為結(jié)核分枝桿菌感染高流行國家，BCG 的預(yù)防作用不可或缺。在很多國家，新生兒BCG 包含在標準的疫苗程序中，鑒定出和使?jié)撛陲L險兒童避免接種BCG 具有挑戰(zhàn)性。新生兒接種前應(yīng)詳細詢問家族史。在產(chǎn)前孕婦隨訪中常規(guī)開展疫苗相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)警。但在中國，SCID 患兒的陽性家族史<10%[40]。將SCID 納入新生兒篩查，待Trecs 結(jié)果出來后再接種BCG 是一種合理的選擇。延遲BCG 接種存在出生后錯失接種機會使覆蓋率下降和在未有BCG 疫苗保護時間段出現(xiàn)可預(yù)防疾病的潛在風險。結(jié)核性腦膜炎出現(xiàn)年齡為23～49 個月，幾個病例出現(xiàn)于6月齡內(nèi)，中位時間12～24 個月，可見在6月齡內(nèi)出現(xiàn)BCG 可預(yù)防的分枝桿菌病是極其少見的。在結(jié)核感染高流行國家，早發(fā)現(xiàn)、早治療和有效隔離活動結(jié)核感染的育齡婦女及家庭成員是降低新生兒結(jié)核分枝桿菌暴露的關(guān)鍵。更安全有效的BCG 疫苗是一條選擇途徑，對其的研究已在開展，但是其是否能替代目前普遍應(yīng)用的減毒BCG，尚需時間來驗證。合適的BCG 接種策略需要政府衛(wèi)生保健部門來制定，既保證接種的覆蓋率，又能避免高危人群接種BCG[41]。