陳錫锎 綜述 唐方明 審校

1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東 湛江524000；2.廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 湛江 524000

近年來，隨著抗腫瘤藥物的研發(fā)、腫瘤綜合治療策略的發(fā)展及醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，腫瘤患者的生存時(shí)間日益延長，但化療、靶向治療、放療等抗腫瘤治療手段在有效控制腫瘤的同時(shí)，隨之而來的是抗腫瘤治療的心血管毒性發(fā)生率和致死率的升高。關(guān)于曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療乳腺癌的研究顯示，曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物同步應(yīng)用可以達(dá)到70%以上的病理完全緩解率(pCR)[1-2]，然而心血管毒性是曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物最主要和最嚴(yán)重的毒副作用，兩者同步應(yīng)用出現(xiàn)心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，極大的影響了腫瘤患者生存獲益和生存質(zhì)量。因此如何早期監(jiān)測(cè)和積極預(yù)防曲妥珠單抗及蒽環(huán)類藥物所致的心血管毒性是臨床醫(yī)師亟待解決的問題。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、醛固酮受體拮抗劑是臨床上治療心功能不全的主要藥物，在心臟保護(hù)、改善心肌重塑、減少氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)具有重要作用。多項(xiàng)研究顯示，ARNI、醛固酮受體拮抗劑可以預(yù)防曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性。本文將對(duì)ARNI、醛固酮受體拮抗劑預(yù)防曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 曲妥珠單抗的心臟毒性

1.1 曲妥珠單抗的作用 曲妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，選擇性與人表皮生長因子受體-2(HER-2)的細(xì)胞外位點(diǎn)結(jié)合。曲妥珠單抗通過抑制HER-2過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的分化、增殖和遷移等生理活動(dòng)來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)，廣泛應(yīng)用于HER-2陽性的乳腺癌患者的治療，顯著提高癌癥患者的生存率。隨著曲妥珠單抗的廣泛應(yīng)用，其治療相關(guān)的不良反應(yīng)得到了臨床上的重視，而其中最主要和最嚴(yán)重的是心血管毒性。近年來，如何預(yù)防曲妥珠單抗的心臟毒性已成為臨床上研究的熱點(diǎn)之一。

1.2 曲妥珠單抗致心臟毒性的機(jī)制 曲妥珠單抗導(dǎo)致的心臟毒性的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能與阻斷和干擾心肌細(xì)胞HER-2、HER-4 二聚化有關(guān)。HER-2屬于人表皮生長因子受體家族成員之一，具有酪氨酸激酶活性。曲妥珠單抗可選擇性結(jié)合于HER-2 受體細(xì)胞外位點(diǎn)的Ⅳ區(qū)，干擾和阻斷二聚化，近而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的效應(yīng)[3]。然而，心肌細(xì)胞也表達(dá)HER-2 基因[4]，目前研究顯示，HER-2受體可以通過HER-4受體提高一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)、減少活性氧(ROS)釋放和抑制心肌細(xì)胞凋亡等，這對(duì)于維持正常的心肌細(xì)胞功能十分重要[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，敲除HER-2 基因的小鼠心肌細(xì)胞可出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的明顯減低和擴(kuò)張型心肌病[6]。通常情況下，冠脈血管內(nèi)皮細(xì)胞和心內(nèi)膜細(xì)胞釋放神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(NRG)，NRG通過與HER-4受體結(jié)合后再與HER-2受體二聚化激活多個(gè)心肌存活通路，這些通路可以減少ROS的釋放，并通過抑制細(xì)胞的凋亡進(jìn)而保持心肌細(xì)胞的完整性。HER-2-HER-4/NRG 通路在維持心肌細(xì)胞的正常功能方面起到關(guān)鍵作用，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS 的表達(dá)，從而增加一氧化氮(NO)的釋放，抑制氧化應(yīng)激，近而預(yù)防血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的損害[5]。曲妥珠單抗通過抑制HER-2-HER-4/NRG 通路使一氧化氮合酶釋放減少和一氧化氮生物利用度下降以及提高ANG-Ⅱ和ROS的表達(dá)，導(dǎo)致心臟肌絲損傷、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多和氧化應(yīng)激增強(qiáng)，這些變化均可造成慢性心力衰竭(CHF)的發(fā)生[7]。曲妥珠單抗的心血管毒性主要表現(xiàn)為無癥狀性左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)顯著下降，即LVEF 降至50%以下或較基礎(chǔ)水平下降10%以上[8]。單獨(dú)應(yīng)用曲妥珠單抗時(shí)心力衰竭的發(fā)生率為2.6%～4.5%，曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類、紫衫類藥物時(shí)的發(fā)生率分別為27%、13%[9]。研究顯示，曲妥珠單抗造成的心臟毒性通常是Ⅱ型心臟毒性，即其所致心臟毒性往往是可逆的。其可逆機(jī)制可能與停用曲妥珠單抗后HER-2通路的恢復(fù)有關(guān)[10]。

2 蒽環(huán)類藥物的心臟毒性

2.1 蒽環(huán)類藥物的作用 蒽環(huán)類藥物在臨床上主要用于乳腺癌、急性白血病等惡性腫瘤疾病的治療，包括阿霉素、表阿霉素、米托葸醌、柔紅霉素和阿克拉霉素等[11]。蒽環(huán)類藥物主要通過作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα，干擾DNA 斷端重新連接的反應(yīng)，使其無法修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，從而起到抗腫瘤效應(yīng)[12-13]。蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤作用強(qiáng)，基于蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療是主要的一線治療方案，但是蒽環(huán)類引起的心臟毒性反應(yīng)在眾多化療藥物中最為常見。在使用蒽環(huán)類藥物后，多數(shù)患者可在早期就出現(xiàn)心肌損害，且使用時(shí)間越長心肌損害就越顯著。關(guān)于預(yù)防蒽環(huán)類藥物心血管毒性的相關(guān)研究是近年來的熱門研究之一。

2.2 蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的機(jī)制 蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性具有時(shí)間依賴性和劑量依賴性，使用時(shí)間愈長、累積劑量愈多，患者發(fā)生的心臟毒性愈嚴(yán)重，且其所致心臟毒性多為Ⅰ型，可直接影響患者的心肌組織，造成不可逆、永久性的心肌損傷[14]，但其導(dǎo)致心血管毒性的機(jī)制仍未完全明了。關(guān)于蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制，目前比較公認(rèn)的是鐵離子介導(dǎo)的活性氧簇的產(chǎn)生與促進(jìn)心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激。蒽環(huán)類藥物進(jìn)入心肌細(xì)胞后，在多種還原脫氫酶和還原酶的催化下，其蒽醌基團(tuán)與鐵離子螯合，觸發(fā)產(chǎn)生大量自由基。這些自由基可以在細(xì)胞質(zhì)、線粒體、肌漿網(wǎng)中引起氧化還原反應(yīng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體DNA 的損傷和心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化等[15-16]。與其他細(xì)胞相比，心肌細(xì)胞對(duì)蒽環(huán)類藥物的親和力更強(qiáng)，而心臟組織富含線粒體(氧自由基形成的主要場(chǎng)所)且缺少過氧化氫酶，氧自由基和脂質(zhì)過氧化物水平增加，抗氧化能力較弱，使心肌細(xì)胞更易受到氧化應(yīng)激的損害[15]。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性機(jī)制十分復(fù)雜，有學(xué)者提出了其他假說的機(jī)制，包括促進(jìn)凋亡因子轉(zhuǎn)錄，干擾和破壞神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白/酪氨酸激酶受體信號(hào)傳導(dǎo)通路，鈣離子超載，代謝毒性產(chǎn)物的形成，能量代謝障礙，自噬失調(diào)，血管活性胺的釋放，誘導(dǎo)一氧化氮合酶等[17-18]。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性可能是由以上多種機(jī)制共同參與、共同作用的結(jié)果。

3 沙庫巴曲纈沙坦預(yù)防曲妥珠單抗聯(lián)合化療所致心臟毒性的機(jī)制

沙庫巴曲纈沙坦即血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，是一種鹽復(fù)合物，由腦啡肽酶抑制劑(NEPI)沙庫巴曲與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)纈沙坦結(jié)合生成，其能同時(shí)抑制腦啡肽酶和血管緊張素受體，從而發(fā)揮擴(kuò)張血管、利鈉、利尿及改善和預(yù)防心室重塑等作用[19]，這對(duì)腫瘤合并心血管疾病患者可能也同樣適用。ARNI通過抑制RAAS 系統(tǒng)可達(dá)到擴(kuò)張血管和抑制交感神經(jīng)的作用，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定脂質(zhì)斑塊、降低醛固酮水平、抑制心肌纖維化、改善和逆轉(zhuǎn)心肌重塑[19]。此外，還可阻斷AngⅡ誘導(dǎo)的ROS的形成，并促進(jìn)NO分泌，來減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生和增加氧自由基的清除，進(jìn)而減少氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用[20]。腦啡肽酶(NEP)是一種中性肽鏈內(nèi)切酶，可降解包括ANP、BNP、CNP、緩激肽在內(nèi)的多種肽類，ARNI 通過抑制NEP，使利鈉肽、緩激肽濃度升高[21]。利鈉肽與效應(yīng)受體結(jié)合后發(fā)揮利鈉利尿和擴(kuò)張血管、抑制心肌細(xì)胞肥大增生和成纖維細(xì)胞增殖、抑制RASS 和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)活性等作用。而緩激肽則可激活一氧化氮合酶，催化NO生成，起到減少氧化應(yīng)激、舒張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用[22]。此外，有研究表明AngⅡ與AT1具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并抑制腫瘤細(xì)胞分化的功能，因此ARNI 可以通過阻斷AngⅡ與AT l 結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的生成釋放，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，起到抗腫瘤的作用[23-24]。一項(xiàng)多中心回顧性研究表明，腫瘤合并心衰患者對(duì)沙庫巴曲纈沙坦具有良好的耐受性，沙庫巴曲纈沙坦使癌癥相關(guān)心臟功能不全(CTRCD)患者的心功能分級(jí)和左心室功能參數(shù)得到了改善[25]。在一項(xiàng)單中心臨床研究中納入62例曲妥珠單抗所致心力衰竭的乳腺癌患者，通過對(duì)這些患者使用沙庫巴曲纈沙坦，結(jié)果表明沙庫巴曲纈沙坦能夠有效改善這些患者的心功能，提高患者的LVEF，減少心律失常的發(fā)生，有利于患者的迅速恢復(fù)和減少不必要的停藥[26-27]。VITSENYA 等[28]的研究對(duì)20 例蒽環(huán)類藥物所致心力衰竭的患者使用沙庫巴曲纈沙坦治療，結(jié)果顯示沙庫巴曲纈沙坦在蒽環(huán)類藥物所致心力衰竭的患者中耐受良好，沙庫巴曲纈沙坦治療可改善蒽環(huán)類藥物所致心力衰竭患者心功能分級(jí)、左室收縮和舒張功能以及神經(jīng)體液狀態(tài)。目前關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦預(yù)防曲妥珠單抗及蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的相關(guān)研究仍處于初步研究階段，需要進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)并評(píng)估遠(yuǎn)期獲益。

4 螺內(nèi)酯預(yù)防曲妥珠單抗聯(lián)合化療所致心臟毒性的機(jī)制

關(guān)于螺內(nèi)酯減輕曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性的研究相對(duì)較少，目前認(rèn)為螺內(nèi)酯通過阻滯醛固酮發(fā)揮作用[29-30]。醛固酮通過鹽皮質(zhì)激素受體(MR)結(jié)合，促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA 的表達(dá)，導(dǎo)致Ⅰ、Ⅲ型膠原聚集，從而促使心血管纖維化，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)、動(dòng)脈內(nèi)膜組織增厚、平滑肌纖維增生、外周小動(dòng)脈痙攣、血壓升高、心肌肥厚及心肌缺血[31-32]。醛固酮還可通過激動(dòng)MR，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)蛋白表達(dá)及活性[33]。因此螺內(nèi)酯可通過阻滯醛固酮減少心肌及血管間質(zhì)膠原的沉積和增加eNOS 活性促進(jìn)NO 的生成，從而發(fā)揮抑制心肌重構(gòu)、抗氧化應(yīng)激等作用。此外，螺內(nèi)酯能減少TNF-α等炎性因子的釋放，從而起到抑制心肌炎癥反應(yīng)及減輕心肌細(xì)胞損傷的作用[34]。另有研究發(fā)現(xiàn)醛固酮結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體(MR)通過激活EGFR 信號(hào)通路導(dǎo)致EGFR 蛋白增加引起心肌細(xì)胞肥大和重構(gòu)，而螺內(nèi)酯可通過阻斷上述通路來減輕和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)[29]。AKPEK等[35]對(duì)83 例使用蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)研究，結(jié)果顯示，螺內(nèi)酯組在化療結(jié)束后，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、TnI和NT-proBNP無顯著改變，而對(duì)照組左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)出現(xiàn)明顯下降，TnI 和NT-proBNP 出現(xiàn)顯著增高，說明螺內(nèi)酯可以預(yù)防蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心室收縮和舒張功能的減退，以及心肌標(biāo)志物的增高。ALIZADEHASL 等[36]對(duì)2019年6月以來有關(guān)蒽環(huán)類藥物對(duì)乳腺癌和淋巴瘤患者心臟毒性一級(jí)預(yù)防的文獻(xiàn)進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果有12項(xiàng)研究報(bào)道了心臟藥物組526例患者和對(duì)照組508 例患者的左心室射血分?jǐn)?shù)結(jié)果，分析結(jié)果顯示螺內(nèi)酯對(duì)左心室射血分?jǐn)?shù)的改善效果最好。YAVAS 等[37]的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，治療100 d 時(shí)，放療+曲妥珠單抗組的心肌纖維化評(píng)分和TGF-β的表達(dá)水平均高于放療+曲妥珠單抗+螺內(nèi)酯組，表明螺內(nèi)酯能夠有效的預(yù)防曲妥珠單抗心臟毒性的發(fā)生。當(dāng)然，螺內(nèi)酯對(duì)蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗的心臟毒性的預(yù)防作用也需要進(jìn)一步的大規(guī)模試驗(yàn)研究研究來證實(shí)。

5 展望

臨床上應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦及螺內(nèi)酯來預(yù)防和治療曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物引起的心血管毒性是可行的。沙庫巴曲纈沙坦和螺內(nèi)酯通過減少氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)、抗纖維化及改善心肌重構(gòu)等作用機(jī)制，能夠有效地預(yù)防和治療曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性，從而減少使用曲妥珠單抗及蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者的心力衰竭、心律失常等心血管事件的發(fā)生率，為圍化療期患者提供心臟保護(hù)，減少了不必要的停藥而導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展，使乳腺癌患者的生存獲益和生存質(zhì)量得到極大的提高。雖然目前已有針對(duì)解決抗腫瘤藥物所致心臟毒性的研究，也有部分藥物被指南推薦用于預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致的心血管毒性，但是關(guān)于預(yù)防蒽環(huán)類聯(lián)合曲妥珠單抗所致心臟毒性的循證證據(jù)相對(duì)較少，目前尚缺乏大規(guī)模的前瞻性研究。因此，沙庫巴曲纈沙坦和螺內(nèi)酯在曲妥珠單抗和蒽環(huán)類化療中的心臟保護(hù)作用還需要進(jìn)一步大規(guī)模的前瞻性研究中進(jìn)行證實(shí)。此外，本文所論述的相關(guān)研究并未將老年人納入其中，而老年人的身體機(jī)能及器官功能減退，抗腫瘤藥物所致心臟毒性作用更顯著，所以抗腫瘤藥物對(duì)老年患者的心臟毒性值得臨床醫(yī)生進(jìn)一步關(guān)注，而沙庫巴曲纈沙坦和螺內(nèi)酯有顯著的心臟保護(hù)作用，用于預(yù)防和治療老年人使用抗腫瘤藥物所致的心臟毒性應(yīng)該是可行的，但目前缺乏該方面的相關(guān)研究，還需更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行論證。