聽(tīng)覺(jué)優(yōu)先效應(yīng)在下丘的作用機(jī)制研究進(jìn)展

葛鑫穎 周沫 王彥君 李曉婷 劉錦峰 戴金升 劉夢(mèng)婷 張娟 王寧宇

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(北京 100020)

聲源定位的實(shí)現(xiàn)有賴于雙耳信號(hào)，而雙耳信號(hào)依靠耳間時(shí)間差(interaural time difference，ITD)和耳間強(qiáng)度差(interaural level difference，ILD)以及耳廓頻譜等完成，對(duì)于單耳或雙耳聽(tīng)力下降的患者，通過(guò)各種輔聽(tīng)設(shè)備進(jìn)行輔聽(tīng)之后聽(tīng)力雖然有所提高，但在復(fù)雜聲學(xué)環(huán)境下其聲源定位能力及言語(yǔ)識(shí)別率仍較差[1，2]，這提示我們，復(fù)雜聲環(huán)境下聲源定位不僅僅取決于雙耳信號(hào)，尚有其他機(jī)制參與，如優(yōu)先效應(yīng)(precedence effect，PE)[3]。

1 聽(tīng)覺(jué)優(yōu)先效應(yīng)概念及其意義

在復(fù)雜聲環(huán)境下，聲源產(chǎn)生的聲波向各個(gè)方向傳遞，一部分原始聲波直達(dá)聽(tīng)者，稱為領(lǐng)先聲，另一部分遇障礙物如桌椅、墻壁等形成反射聲波，反射聲波與原始聲波具有相同的性質(zhì)，但攜帶的方位信息不同，且反射聲波常延遲數(shù)毫秒傳到聽(tīng)者，稱為滯后聲，因此，當(dāng)領(lǐng)先聲與滯后聲之間的間隔時(shí)間(inter stimulus delay，ISD)較短時(shí)，聽(tīng)者只感受到領(lǐng)先聲的空間位置，從而可以準(zhǔn)確進(jìn)行聲源定位的判斷;而隨著ISD的延長(zhǎng)，聽(tīng)者恰好能聽(tīng)到領(lǐng)先聲和滯后聲兩個(gè)聲音并且能夠準(zhǔn)確定位兩個(gè)聲音，此時(shí)的ISD稱回聲閾值(echo threshold，ET)[4]。這種在復(fù)雜聲環(huán)境下可以準(zhǔn)確辨別目標(biāo)聲源的機(jī)制稱優(yōu)先效應(yīng)，它是由學(xué)者Wallach[5]于1949年首次提出，通過(guò)對(duì)人類和動(dòng)物優(yōu)先效應(yīng)行為學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)存在三種典型現(xiàn)象:領(lǐng)先聲與滯后聲的總和定位，領(lǐng)先聲優(yōu)勢(shì)定位和滯后聲辨別壓制?？偤投ㄎ缓蛢?yōu)勢(shì)定位時(shí)，聽(tīng)者只能聽(tīng)到一個(gè)聲音，即領(lǐng)先聲;而當(dāng)ISD與ET相等或超過(guò)ET時(shí)，聽(tīng)者則可以聽(tīng)到領(lǐng)先聲和滯后聲，并準(zhǔn)確辨別其方位信息。進(jìn)一步通過(guò)對(duì)優(yōu)先效應(yīng)實(shí)驗(yàn)范式的研究發(fā)現(xiàn)利用優(yōu)先效應(yīng)領(lǐng)先聲和滯后聲所形成的主觀空間分離可以幫助聽(tīng)者將注意力集中在目標(biāo)言語(yǔ)上，從而提高聽(tīng)者的言語(yǔ)識(shí)別率。在實(shí)際運(yùn)用中，同樣具有重要意義，如在復(fù)雜聲學(xué)環(huán)境中，老年人與年輕人相比對(duì)于目標(biāo)語(yǔ)句的領(lǐng)先聲和反射聲之間的知覺(jué)整合能力降低，言語(yǔ)識(shí)別率及聲源定位能力下降[6]；另外，在劇場(chǎng)的擴(kuò)聲設(shè)計(jì)中，也會(huì)利用優(yōu)先效應(yīng)所形成的主觀空間分離來(lái)解決聲像不統(tǒng)一等問(wèn)題。

如果領(lǐng)先聲和滯后聲的方向性信息被聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)統(tǒng)一化接收處理，那聽(tīng)者將聽(tīng)到來(lái)自四面八方的聲音，無(wú)法確定目標(biāo)聲源的真實(shí)位置。有學(xué)者報(bào)道下丘損傷的個(gè)案，發(fā)現(xiàn)下丘局灶性病變導(dǎo)致回聲抑制作用減弱，聲源定位能力下降，表明完整的下丘是形成優(yōu)先效應(yīng)的必要條件[7]。綜上，聽(tīng)覺(jué)優(yōu)先效應(yīng)實(shí)際上是一種目標(biāo)聲源信息保護(hù)機(jī)制，是確保聽(tīng)者在復(fù)雜聲學(xué)環(huán)境下排除所有滯后聲的干擾，準(zhǔn)確定位目標(biāo)聲源，辨認(rèn)目標(biāo)言語(yǔ)從而提高言語(yǔ)識(shí)別率的重要前提。明確其機(jī)制有助于我們更好地理解聽(tīng)者在復(fù)雜聲環(huán)境下如何準(zhǔn)確判斷聲源位置，為進(jìn)一步增強(qiáng)輔聽(tīng)患者聲源定位能力進(jìn)而提高其言語(yǔ)識(shí)別能力奠定理論基礎(chǔ)。

2 聽(tīng)覺(jué)優(yōu)先效應(yīng)的神經(jīng)機(jī)制

既往動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)在聽(tīng)覺(jué)通路各核團(tuán)的神經(jīng)元均存在類似于行為學(xué)上領(lǐng)先聲對(duì)滯后聲的壓制現(xiàn)象:當(dāng)ISD較短時(shí)，聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元對(duì)滯后聲的反應(yīng)被領(lǐng)先聲壓制，隨著ISD的延長(zhǎng)，滯后聲反應(yīng)逐漸恢復(fù)，從而獲得滯后聲壓制反應(yīng)曲線，而由于聽(tīng)覺(jué)中樞神經(jīng)元對(duì)滯后聲的壓制反應(yīng)曲線與行為學(xué)研究中的融合效應(yīng)曲線類似，大多數(shù)學(xué)者推測(cè)優(yōu)先效應(yīng)的作用基礎(chǔ)是由于聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路各核團(tuán)神經(jīng)元存在滯后聲壓制現(xiàn)象[3，8-11]。

學(xué)者Fitzpatrick[12]等在聽(tīng)神經(jīng)、耳蝸核、橄欖復(fù)合體、下丘(inferior colliculus，IC)和聽(tīng)覺(jué)皮層等均觀察到了滯后聲壓制現(xiàn)象。Kidd[13]等研究發(fā)現(xiàn)外側(cè)丘系背核亦存在滯后聲壓制現(xiàn)象。此后，Yin[8]等通過(guò)總結(jié)，分析中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的神經(jīng)解剖及相關(guān)電生理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出了五個(gè)滯后聲壓制產(chǎn)生的主要部位:聽(tīng)神經(jīng)、耳蝸核、橄欖復(fù)合體、外側(cè)丘系背核和IC。因?yàn)镮C大多數(shù)神經(jīng)元對(duì)聲空間位置敏感且其滯后聲壓制恢復(fù)曲線在形狀及時(shí)程方面與行為學(xué)融合效應(yīng)曲線最為接近，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IC是優(yōu)先效應(yīng)形成的關(guān)鍵部位[14，15]。

通過(guò)大量電生理相關(guān)研究，學(xué)者們推斷滯后聲壓制的形成主要與突觸抑制有關(guān)[16]。Song[17]等發(fā)現(xiàn)使用戊巴比妥鈉麻醉后，IC神經(jīng)元對(duì)滯后聲的壓制反應(yīng)增強(qiáng)，而且這種增強(qiáng)效應(yīng)隨著麻醉的變淺而逐漸減退，由于戊巴比妥鈉的主要藥理作用是與抑制性突觸后受體結(jié)合激活氯離子通道，導(dǎo)致大量氯離子內(nèi)流，膜內(nèi)電位更負(fù)，阻礙動(dòng)作電位的形成，從而產(chǎn)生突觸后抑制作用，推測(cè)戊巴比妥鈉通過(guò)增強(qiáng)γ-氨基丁酸介導(dǎo)的突觸抑制作用對(duì)IC神經(jīng)元對(duì)滯后聲放電產(chǎn)生壓制，這也提示γ-氨基丁酸介導(dǎo)的抑制機(jī)制很可能與優(yōu)先效應(yīng)的形成機(jī)制密切相關(guān);同樣，Wang[18]等通過(guò)在IC局部微電泳抑制性遞質(zhì)GABA，發(fā)現(xiàn)其可以增強(qiáng)對(duì)滯后聲的壓制作用。綜上，這些差異影響均提示優(yōu)先效應(yīng)發(fā)生的機(jī)制是由于突觸抑制。

為了進(jìn)一步了解聽(tīng)覺(jué)優(yōu)先效應(yīng)在IC的作用機(jī)制，我們分析了IC的解剖特點(diǎn)、抑制性遞質(zhì)基礎(chǔ)及抑制性投射的來(lái)源等。

3 聽(tīng)覺(jué)優(yōu)先效應(yīng)在IC的作用機(jī)制

3.1 IC的解剖特點(diǎn)

IC是聽(tīng)覺(jué)中樞系統(tǒng)上行傳導(dǎo)通路中的重要中繼核團(tuán)，根據(jù)其細(xì)胞特點(diǎn)分為中央核(central nucleus of IC，CNIC)，背側(cè)皮質(zhì)(dorsal cortex of IC，DCIC)，外側(cè)皮質(zhì)(lateral cortex of IC，LCIC)及下丘間聯(lián)合(nucleus of the commissure of IC，CoIC)。背側(cè)皮質(zhì)主要是在IC背側(cè)表面形成纖維網(wǎng)，主要為中等大小的細(xì)胞;而外側(cè)皮質(zhì)位于IC的外周與DCIC相連，共同形成IC背部和外側(cè)表面的纖維囊[19]，其內(nèi)以大型多極細(xì)胞為主要特征;中央核則主要為小而密集排列的盤狀細(xì)胞和星形細(xì)胞，盤狀細(xì)胞占85%左右，盤狀細(xì)胞和樹(shù)突與外側(cè)丘系的上行投射纖維構(gòu)成了IC的層狀結(jié)構(gòu)，稱纖維樹(shù)突層[20]，是CNIC音頻地圖分布的基礎(chǔ)[21，22]。CNIC為聽(tīng)覺(jué)投射的重要部位，主要功能是處理聽(tīng)覺(jué)信息，而DCIC和LCIC通過(guò)抑制性投射對(duì)CNIC起一定的調(diào)控作用[23-25]。正是由于IC這種特殊的分區(qū)結(jié)構(gòu)，明確了聽(tīng)覺(jué)投射的主要部位和調(diào)控部位，為IC接受信息輸入和信息加工奠定了基礎(chǔ)。

3.2 IC抑制性投射的遞質(zhì)基礎(chǔ)

IC中主要涉及兩種抑制性神經(jīng)遞質(zhì):甘氨酸(glycine，Gly)和 γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)。電生理和免疫組化研究顯示IC存在Gly能和GABA能抑制性投射[25]。Gly主要來(lái)源于同側(cè)的上橄欖外側(cè)核，而GABA主要來(lái)源于雙側(cè)的外側(cè)丘系背核及IC內(nèi)部各亞區(qū)的纖維投射，其中，GABA能抑制性投射為IC的主要抑制性投射來(lái)源[26]。GABA受體在下丘分為GABAAR和GABABR。GABAAR主要存在于突觸后膜上，激活后增加突觸后神經(jīng)元細(xì)胞膜對(duì)氯離子的通透性，引發(fā)大量氯離子內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，引發(fā)抑制性突觸后電流的產(chǎn)生，從而產(chǎn)生抑制作用[27]。GABABR在突觸前膜及后膜上均有分布，位于突觸前膜的受體興奮引起Ca2+內(nèi)流減少，進(jìn)而引起GABA釋放減少，而抑制其受體后，突觸后電流幅值僅有部分減小;而突觸后膜上的受體具有與GABAAR相似的功能，起抑制作用[28]。Song[17]等發(fā)現(xiàn)使用GABAAR激動(dòng)劑戊巴比妥鈉麻醉大鼠可增強(qiáng)對(duì)滯后聲的壓制反應(yīng)，而Wang[18]等在IC局部微電泳GABA發(fā)現(xiàn)其可以增強(qiáng)大鼠IC神經(jīng)元滯后聲的壓制作用，以上提示聽(tīng)覺(jué)優(yōu)先效應(yīng)在IC的作用遞質(zhì)基礎(chǔ)可能為GABA能來(lái)源。

3.3 IC滯后聲壓制的作用機(jī)制

如前所述，優(yōu)先效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制是由于突觸抑制作用，而IC接受大量的抑制性投射，學(xué)者們分別對(duì)IC接收的上行抑制性投射[26]，如外側(cè)丘系背核、上橄欖外側(cè)核是否影響優(yōu)先效應(yīng)在IC的形成進(jìn)行了研究。

外側(cè)上橄欖核對(duì)IC亦存在抑制性投射，包括GABA能來(lái)源及Gly能來(lái)源的抑制性投射[29，30]。有學(xué)者通過(guò)在體電生理細(xì)胞外記錄發(fā)現(xiàn)在上橄欖復(fù)合體處記錄到的滯后聲抑制與在IC觀察到的神經(jīng)元放電壓制時(shí)程相似，推測(cè)外側(cè)上橄欖核對(duì)IC的GABA能抑制性投射對(duì)IC的滯后聲壓制起一定作用，提示優(yōu)先效應(yīng)在IC的形成受外側(cè)上橄欖核的GABA能抑制性投射影響[10]。

外側(cè)丘系背核存在對(duì)IC的GABA能抑制性投射[31]。Pecka[32]等學(xué)者發(fā)現(xiàn)在蒙古沙鼠IC神經(jīng)元領(lǐng)先聲對(duì)滯后刺激聲產(chǎn)生持續(xù)性抑制作用，提示外側(cè)丘系背核對(duì)IC的GABA能抑制性投射參與優(yōu)先效應(yīng)在IC的形成。

而IC內(nèi)部各亞區(qū)之間亦存在復(fù)雜的投射，包括興奮性及抑制性投射，但是抑制性投射起重要作用[25]。同側(cè)DCIC和LCIC對(duì)CNIC存在抑制性投射，且IC內(nèi)部的抑制性投射的遞質(zhì)基礎(chǔ)為GABA能來(lái)源[25，33-35]。

4 聽(tīng)覺(jué)優(yōu)先效應(yīng)在IC的在體電生理研究

由于聽(tīng)覺(jué)優(yōu)先效應(yīng)在IC的電生理相關(guān)研究主要包括離體和在體兩大部分，由于在體電生理記錄技術(shù)能更準(zhǔn)確的模擬給聲條件等情況，與動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)更相符，學(xué)者們大多采用在體電生理記錄技術(shù)觀察麻醉及清醒狀態(tài)下動(dòng)物IC神經(jīng)元放電情況，以期了解聽(tīng)覺(jué)優(yōu)先效應(yīng)的機(jī)制。

由與IC神經(jīng)元自發(fā)放電較少，且其放電與聲刺激呈鎖向關(guān)系，學(xué)者們采用在體電生理細(xì)胞外記錄技術(shù)，根據(jù)聲刺激與峰電位在時(shí)間上具有鎖相的特點(diǎn)，通過(guò)不同的時(shí)間間隔來(lái)觀察神經(jīng)元的放電數(shù)，以明確領(lǐng)先聲與滯后聲所誘發(fā)的反應(yīng)，及不同的實(shí)驗(yàn)條件對(duì)領(lǐng)先聲和滯后聲誘發(fā)放電的影響。

根據(jù)神經(jīng)元對(duì)不同ISD的成對(duì)刺激聲中的滯后聲的反應(yīng)，繪制神經(jīng)元對(duì)滯后聲反應(yīng)隨ISDs變化曲線來(lái)衡量神經(jīng)元對(duì)滯后聲的壓制恢復(fù)情況，稱為恢復(fù)曲線，較短ISD時(shí)，領(lǐng)先聲對(duì)滯后聲存在壓制，隨著ISD的延長(zhǎng)，神經(jīng)元對(duì)滯后聲的反應(yīng)逐漸恢復(fù)，當(dāng)滯后聲誘發(fā)神經(jīng)元放電水平達(dá)到其作為單獨(dú)刺激聲播放時(shí)誘發(fā)放電水平50%的刺激時(shí)間間隔稱50%恢復(fù)時(shí)間，即半極大刺激時(shí)間間隔(halfmaximal inter-stimuli delay，half-maximal ISD)，在PE的在體電生理研究中常作為一個(gè)量化指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)神經(jīng)元對(duì)滯后聲的壓制程度[17]。

雖然在聽(tīng)覺(jué)通路的各個(gè)水平均存在滯后聲壓制現(xiàn)象，但是聽(tīng)覺(jué)通路不同核團(tuán)的神經(jīng)元對(duì)滯后聲壓制程度不同，聽(tīng)神經(jīng)、耳蝸核神經(jīng)元的半極大刺激時(shí)間約為2-4毫秒，而當(dāng)ISD為8毫秒時(shí)大多數(shù)神經(jīng)元對(duì)滯后聲的反應(yīng)已完全恢復(fù)[3，36]。Fitzpatric[10]等比較了清醒兔子上橄欖復(fù)合體和IC的平均半極大刺激時(shí)間，發(fā)現(xiàn)上橄欖復(fù)合體神經(jīng)元的半極大刺激時(shí)間多數(shù)小于4毫秒，IC的平均半極大刺激時(shí)間約6毫秒;而清醒貓的IC神經(jīng)元平均半極大刺激時(shí)間約10～15毫秒[37]；聽(tīng)皮層神經(jīng)元對(duì)ISD小于50毫秒的成對(duì)刺激聲中的滯后聲刺激反應(yīng)很少[38]。這種聲信號(hào)隨著聽(tīng)覺(jué)通路的上行傳導(dǎo)高位聽(tīng)覺(jué)核團(tuán)對(duì)滯后聲的壓制時(shí)間比低位聽(tīng)覺(jué)核團(tuán)對(duì)滯后聲的壓制時(shí)間延長(zhǎng)，提示我們聲信號(hào)在聽(tīng)覺(jué)通路上傳過(guò)程中不斷得到修飾和整合。

5 展望及探討

聽(tīng)覺(jué)優(yōu)先效應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，涉及聽(tīng)覺(jué)通路中各個(gè)核團(tuán)，亦與我們的生活息息相關(guān)，尤其對(duì)于輔聽(tīng)患者在復(fù)雜聲環(huán)境下的聲源定位能力及言語(yǔ)識(shí)別率的提高有重要意義，如是否可以通過(guò)對(duì)輔聽(tīng)設(shè)備的調(diào)制，增加與優(yōu)先效應(yīng)相關(guān)的聲刺激空間虛擬聽(tīng)覺(jué)訓(xùn)練，提高輔聽(tīng)患者的聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)對(duì)干擾信號(hào)的壓制、回避能力和對(duì)空間知覺(jué)整合的能力，進(jìn)而改善他們的聲源定位能力和言語(yǔ)識(shí)別能力。此外，目前對(duì)于聽(tīng)覺(jué)優(yōu)先效應(yīng)的研究較少，借助于現(xiàn)有的神經(jīng)環(huán)路相關(guān)研究的技術(shù)手段，我們可以對(duì)優(yōu)先效應(yīng)在聽(tīng)覺(jué)中樞各核團(tuán)的形成機(jī)制以及在整體聽(tīng)覺(jué)通路傳遞整合的機(jī)制進(jìn)行研究討論，進(jìn)一步為提高輔聽(tīng)患者的聲源定位能力及言語(yǔ)識(shí)別率提供幫助。