柴胡疏肝散合左金丸治療胃食管反流病肝胃郁熱證的研究進(jìn)展

俞金玲,黃婉娜,蔡銘瑤,呂 哲

(廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530200)

胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease,GERD)指因胃和十二指腸中的內(nèi)容物反流進(jìn)入食管引起不適癥狀的疾病[1],根據(jù)有無器質(zhì)性病變可分為反流性食管炎(RE)和非糜爛性反流病(NERD)兩大類型。反酸和胃灼熱是其特征性癥狀,常伴隨噯氣、胸骨后疼痛、上腹部脹痛等次要癥狀,同時(shí)可能出現(xiàn)哮喘、慢性咽炎等食管外癥狀,病程繼續(xù)進(jìn)展還可出現(xiàn)Barrett食管(BE)、食管狹窄及消化道出血等較嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。GERD發(fā)病率逐年上升,中國居民的患病率為2.5%～8.7%[3],患者反復(fù)就醫(yī),嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量,加重了其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。西醫(yī)治療該病以抑制胃酸分泌、保護(hù)胃黏膜和促進(jìn)胃腸動(dòng)力為主[4],常用藥物質(zhì)子泵抑制劑(PPI)雖然起效快,但遠(yuǎn)期療效差,停藥后易出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)[5]。中醫(yī)藥治療GERD具有較為顯著的療效,且不良反應(yīng)少[6],其中柴胡疏肝散合左金丸是治療胃食管反流病的常用方。

1 病因病機(jī)研究

根據(jù)《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》[2],GERD的中醫(yī)病名為“吐酸”及“食管癉”,其病位主要在食管、胃,同時(shí)涉及肺、脾、肝、腎[7-8]。研究發(fā)現(xiàn),GERD的誘發(fā)因素有飲食不節(jié)、情志不暢、膽道疾病、勞累、藥物及季節(jié)變化等,其中精神心理因素(如抑郁、焦慮等)可進(jìn)一步影響患者生活質(zhì)量[9-10]。肝胃郁熱證在臨床較為常見,患者多有情志不暢表現(xiàn)。肝胃郁熱證的基本病機(jī)為氣機(jī)運(yùn)行失常,逆行于上,胃失和降。肝失條達(dá),氣機(jī)逆亂,導(dǎo)致氣機(jī)阻滯,肝胃失和,日久郁而化熱,橫逆犯胃,致胃氣失于和降而作酸,從而導(dǎo)致肝胃郁熱。

1.1 中醫(yī)古籍研究 中醫(yī)古籍中有諸多關(guān)于吐酸的記載?！栋Y因脈治》曰:“嘔吐酸水之因,惱怒憂郁傷肝膽之氣……停積于胃,遂成酸水浸淫之患矣。”[11]提出情志失調(diào)為導(dǎo)致GERD發(fā)病的主要病因之一。結(jié)合《素問·至真要大論》中“諸嘔吐酸,暴注下迫,皆屬于熱”[12]及《壽世保元》中“夫酸者,肝木之味也。由火盛制金,不能平木,則肝木自甚,故為酸也”[13],可知導(dǎo)致吐酸的病因是火、熱。肝主情志,可調(diào)節(jié)情緒變化,情志失調(diào)可致肝郁氣滯,日久則化生火熱,而肝在味為酸,火旺致肝火侵犯脾胃引起脾胃之氣的升降運(yùn)動(dòng)失調(diào),則酸水自生,發(fā)為吐酸?！端貑枴づe痛論》云“百病生于氣也”,氣機(jī)運(yùn)行有序是保持機(jī)體盛壯的關(guān)鍵,氣機(jī)的升降出入失于調(diào)節(jié)則可引起疾病的發(fā)生發(fā)展。肝主疏泄,影響機(jī)體氣機(jī)運(yùn)行,協(xié)調(diào)脾胃之氣的升清降濁,如肝失條達(dá),可致脾胃氣機(jī)的升降受阻,氣逆循食管而上,出現(xiàn)反酸、噯氣等不適癥狀。綜上,GERD肝胃郁熱證的病因?yàn)榍橹臼д{(diào),使肝失于條達(dá),影響氣機(jī)運(yùn)行,氣機(jī)運(yùn)行不暢積滯于內(nèi),化熱化火而為病。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)家研究 現(xiàn)代醫(yī)家在古代醫(yī)家的基礎(chǔ)上,提出了諸多關(guān)于胃食管反流病的見解。朱生樑教授認(rèn)為,GERD與肝、膽、脾、肺有密切聯(lián)系,其病因多為情志失調(diào)、飲食不節(jié)、脾胃虛弱等使氣機(jī)運(yùn)行不暢,脾升胃降功能失調(diào),肝膽疏泄功能失常,治療時(shí)應(yīng)在疏肝理氣、和胃降逆的基礎(chǔ)上,辨證分型,一證一方對(duì)癥治療[14]。劉大銘等[7]認(rèn)為,GERD發(fā)病多與情志及飲食有關(guān),肝胃郁熱證初期以肝氣犯胃多見,繼而出現(xiàn)肝胃郁熱,病程繼續(xù)發(fā)展可導(dǎo)致痰瘀互結(jié)或胃陰不足,胃失和降、胃氣上逆是其基本病機(jī),治療的關(guān)鍵在于和胃降逆,輔以疏肝健脾、降逆制酸、通陽散滯、養(yǎng)陰活血化痰,同時(shí)需要注重調(diào)暢情志。張聲生教授以“氣機(jī)失調(diào)、胃失和降”為關(guān)鍵病機(jī),認(rèn)為治療該病時(shí)應(yīng)在注重平衡中焦升降,順應(yīng)“胃以降為順”生理特點(diǎn)的基礎(chǔ)上,根據(jù)病證給予宣降肺氣、健脾升清、疏肝泄熱、通腑泄?jié)岬日{(diào)和各臟腑功能之法[15]。劉啟泉教授主張“病下辨證”,即在辨病的基礎(chǔ)上辨證,治療時(shí)在理氣和胃降逆的基礎(chǔ)上,輔以升陽利氣、化濕行脾、疏肝泄熱、補(bǔ)脾助運(yùn)[16]。近年亦有研究發(fā)現(xiàn),GERD患者常伴有明顯焦慮抑郁狀態(tài),由此認(rèn)為GERD與情志狀態(tài)有較為密切的相關(guān)性[17]?？梢?GERD的發(fā)病與情志密切相關(guān),臨床診療時(shí)需注重對(duì)情志的調(diào)節(jié),肝主情志,肝氣郁結(jié)日久化熱發(fā)為該病,治療時(shí)應(yīng)在以和胃降逆為基本治則的基礎(chǔ)上,著重疏肝泄熱。

2 柴胡疏肝散合左金丸方藥分析

GERD肝胃郁熱證的中醫(yī)診斷參照《胃食管反流病中醫(yī)診療共識(shí)意見》中的診斷標(biāo)準(zhǔn),反酸、胃灼熱為其主要臨床表現(xiàn),多伴噯氣、胃灼痛、脘腹脹滿、易惱、口苦等癥,舌質(zhì)紅、苔黃,脈弦[2]。對(duì)于GERD肝胃郁熱證的治療,以疏肝解郁為重點(diǎn),輔以清熱和胃止痛。柴胡疏肝散出自《景岳全書》[18],功效為疏肝行氣、活血止痛,主要用于治療肝氣郁滯不行引起的噯氣、反酸、胃脘疼痛、脅下疼痛等癥狀。左金丸出自《丹溪心法》,功效為清瀉肝火、降逆止嘔,主要用于治療胃脘脹痛、噯氣、反酸、胃灼熱等肝火犯胃所致癥狀[19]。合方中,柴胡、香附入肝經(jīng),味辛善發(fā)散,可疏解肝氣以開郁氣,調(diào)暢氣機(jī)以止痛;吳茱萸降逆止嘔,兼以疏肝;川芎活血止痛、行氣開郁。以上四藥合用,可增強(qiáng)疏肝解郁之功。黃連清瀉肝胃之火,白芍平肝止痛,橘皮、枳殼通行全身氣機(jī)、調(diào)中化滯,甘草調(diào)和全方藥性。兩方配伍,行疏肝解郁、清熱和胃止痛之功,主治肝胃郁熱證疾病,亦適合應(yīng)用于GERD肝胃郁熱證的治療。

3 柴胡疏肝散合左金丸藥理作用研究

現(xiàn)代研究表明,柴胡疏肝散具有調(diào)節(jié)抑郁情緒、促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)及加速胃排空的作用,從而改善噯氣、反酸、腹痛及腹脹等癥狀[20]。柴胡所含成分柴胡皂苷、香附的主要成分α-香附酮及白芍均有抗抑郁、抗炎及鎮(zhèn)痛的作用[21-23]。枳殼中揮發(fā)油類和黃酮類物質(zhì)可刺激胃腸道平滑肌,加強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)[24],麩炒枳實(shí)可明顯增強(qiáng)食管下括約肌收縮力[25]。陳皮具有雙向調(diào)節(jié)腸道平滑肌運(yùn)動(dòng)的作用,可在約束胃腸道蠕動(dòng)的同時(shí),激發(fā)胃腸道運(yùn)動(dòng)[26]。左金丸具有抑制胃酸分泌、增強(qiáng)食管抗反流屏障能力、保護(hù)胃黏膜、抗炎止痛等作用[27-29],其中黃連可抑菌、抑制胃酸分泌[30],吳茱萸中的吳茱萸次堿可抗炎、止痛、保護(hù)胃腸黏膜[31-32]。柴胡疏肝散與左金丸聯(lián)合運(yùn)用,可調(diào)節(jié)情緒、抗炎止痛、增加胃腸動(dòng)力、抑制胃酸分泌及保護(hù)胃黏膜,從而改善GERD患者因反流所致的不適癥狀,達(dá)到治療目的。

4 柴胡疏肝散合左金丸實(shí)驗(yàn)及臨床研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,柴胡疏肝散可通過抑制大鼠體內(nèi)增強(qiáng)結(jié)合蛋白同源蛋白(CHOP)和Caspase-12的表達(dá),延緩大鼠海馬細(xì)胞的凋亡過程,從而緩解大鼠的抑郁狀態(tài)[33];彭雷等[34]通過大鼠實(shí)驗(yàn)證明,柴胡疏肝散可調(diào)控胃腸道平滑肌細(xì)胞內(nèi)肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)的表達(dá),有效調(diào)節(jié)大鼠胃腸運(yùn)動(dòng)功能,從而改善其胃腸功能紊亂。尹抗抗等[35]發(fā)現(xiàn),左金丸可抑制胃酸分泌及升高血清中前列腺素E2(PGE2)含量,從而起到保護(hù)大鼠胃黏膜的作用。王強(qiáng)松等[36]通過小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)了左金丸可有效調(diào)節(jié)5-羥色胺(5-HT)能神經(jīng)元的活性,從而發(fā)揮抗抑郁作用。程垠哲[17]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn),在運(yùn)用西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合柴胡疏肝散治療GERD,可取得更為顯著的效果,同時(shí)可改善患者抑郁、焦慮情緒。臨床研究證明,柴胡疏肝散合左金丸聯(lián)合西藥治療GERD可促進(jìn)食管黏膜愈合,在改善臨床癥狀方面可取得較單用西藥更為突出的效果[37-38]。由上可知,柴胡疏肝散合左金丸可調(diào)節(jié)動(dòng)物及患者的抑郁、焦慮狀態(tài),保護(hù)胃黏膜,從而改善GERD癥狀,且其療效比單用西藥治療更為顯著。

5 總結(jié)與展望

本文通過對(duì)GERD的古今研究及對(duì)柴胡疏肝散合左金丸的方解、藥理學(xué)研究、臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述發(fā)現(xiàn),柴胡疏肝散合左金丸治療GERD肝胃郁熱證療效優(yōu)于西藥治療,且其作用機(jī)制與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療GERD的原則相契合,可在臨床推廣應(yīng)用發(fā)揮其優(yōu)勢。目前柴胡疏肝散合左金丸治療GERD的作用靶點(diǎn)及機(jī)制尚不明確,仍需更深入地開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究,探究其作用機(jī)制,同時(shí)增加臨床觀察的樣本量及觀察指標(biāo),為柴胡疏肝散合左金丸的臨床研究提供更高等級(jí)的循證依據(jù),推動(dòng)二者在臨床的應(yīng)用推廣。