黃益洲，余躍

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)消化內(nèi)科，合肥 230001

近年來(lái)，隨著生活方式的改變及人口老齡化的加速，胃食管反流病(GERD)患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，且65歲以上為GERD相對(duì)高發(fā)人群[1]。然而，不同的老年患者出現(xiàn)癥狀的頻率可能有所不同。研究顯示，65歲以上的男性中有8%、女性中有15%每日都會(huì)出現(xiàn)GERD癥狀[2]。老年GERD患者常出現(xiàn)如嘔吐、厭食、吞咽困難、呼吸道癥狀、呃逆、消化不良和餐后飽滿(mǎn)等非典型癥狀，且往往同時(shí)患有多種疾病，這將導(dǎo)致GERD臨床癥狀的多樣性[2]。因此，規(guī)范老年GERD患者的藥物治療極為必要。目前治療GERD的藥物主要包括抗酸藥、抑酸藥、促胃腸動(dòng)力藥、神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物等，最終以食管黏膜的愈合和生活質(zhì)量的改善為其治療目標(biāo)[3]。

1 抗酸藥

在更有效的抗酸藥物出現(xiàn)之前，碳酸鈣、鋁碳酸鎂、氫氧化鋁和氫氧化鎂等抗酸劑被認(rèn)為是治療與胃酸過(guò)多相關(guān)性疾病的首選藥物。研究證實(shí)，膽汁酸能與胃酸一起形成協(xié)同作用，從而損傷食管黏膜。鋁碳酸鎂的主要構(gòu)成物是氫氧化鎂、碳酸鹽和水，其獨(dú)特的層狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可充分中和胃酸，從而減輕GERD癥狀[4]。海藻酸鹽在數(shù)分鐘內(nèi)即可形成一種黏稠的中性凝膠，從而保護(hù)胃食管黏膜，研究證實(shí)，使用加有海藻酸鹽成分的蓋胃平能有效減少肥胖患者餐后反流的次數(shù)及程度，因此，老年肥胖患者在選用抗酸劑時(shí)可優(yōu)先考慮蓋胃平[5]。黏膜保護(hù)劑如硫糖鋁、各類(lèi)鉍劑等可以覆蓋在胃及食管黏膜表面，從而形成1種抵御酸和胃蛋白酶的保護(hù)性屏障，并且能中和胃酸、吸附胃蛋白酶和膽汁酸，促進(jìn)潰瘍的愈合，但臨床常采用聯(lián)合用藥。由于抗酸劑和硫糖鋁要在1天中服用多次，因此對(duì)于依從性較差的老年患者不推薦使用。此外，抗酸藥可能會(huì)加重便秘，合并有便秘的老年GERD 患者應(yīng)慎用該類(lèi)藥物，以防出現(xiàn)機(jī)械性腸梗阻[6]。

2 H2受體拮抗劑(H2RA)

H2RA是基于通過(guò)阻斷胃壁細(xì)胞H2受體來(lái)達(dá)到抑制胃酸分泌的效果，其抑制基礎(chǔ)和夜間胃酸分泌較為突出，但藥效時(shí)間短，易產(chǎn)生耐藥性。西咪替丁作為第一代H2RA，能明顯地抑制多種刺激引起的胃酸分泌，但長(zhǎng)期服用后所致不良反應(yīng)較多，可以通過(guò)影響肝臟細(xì)胞色素(CYP)P450酶系統(tǒng)來(lái)影響其他藥物(如華法林、茶堿和苯妥英鈉)的代謝。雷尼替丁是第二代H2RA，抑酸作用顯著高于西咪替丁。雷尼替丁主要通過(guò)腎臟代謝，對(duì)肝藥酶的抑制作用較西咪替丁弱，對(duì)于有肝功能不全的老年GERD患者可考慮使用雷尼替丁。法莫替丁和尼扎替丁為第三代H2RA，在抑制胃酸分泌的同時(shí)也能抑制胃蛋白酶的分泌，因不與細(xì)胞色素P450酶作用，因此不會(huì)發(fā)生肝藥代謝抑制所產(chǎn)生的藥物相互作用，可以應(yīng)用于反流癥狀較重的老年GERD患者。羅沙替丁作為第四代H2RA，極少出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏、肝功能異常及頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，同時(shí)也不會(huì)干擾茶堿等藥物在肝臟內(nèi)的代謝[7]。H2RA的療效僅限于病情嚴(yán)重程度較輕的GERD，在有黏膜損害，如糜爛性食管炎、巴雷特食管(BE)和GERD并發(fā)癥的老年人中，H2RA促進(jìn)食管黏膜愈合的能力不如質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，因此在老年GERD患者中使用H2RA要比在年輕患者中使用要少得多[8]。有證據(jù)表明，H2RA可能導(dǎo)致老年人神志不清和認(rèn)知障礙，在伴有精神疾病的GERD患者中應(yīng)該避免使用[9]。

3 PPI

PPI能有效緩解不同年齡段的GERD臨床癥狀，是治療GERD的首選藥物[10]。大多數(shù)PPI的血漿清除率隨著年齡的增長(zhǎng)而降低。老年患者可能需要比年輕人更低的PPI劑量就能達(dá)到理想的抑酸水平。對(duì)于老年GERD患者來(lái)說(shuō)，每天只服用1次PPI藥物的依從性明顯高于其他抗反流藥物，這有利于控制疾病的發(fā)展。

3.1 奧美拉唑 奧美拉唑是最早應(yīng)用于臨床的第一代PPI，對(duì)基礎(chǔ)胃酸及食物、胃泌素所引起的胃酸分泌有明顯的抑制作用，能最大程度控制胃內(nèi)pH值，減少反流。奧美拉唑能通過(guò)影響肝藥酶活性，使得華法林、地西泮、苯妥英鈉等藥物代謝減慢。其代謝產(chǎn)物可損害腎臟排泄功能，引起血肌酐升高、尿量減少、血尿等急性腎炎的表現(xiàn)。此外，長(zhǎng)期服用奧美拉唑可致既往存在的焦慮、抑郁癥狀加重，老年GERD患者使用奧美拉唑時(shí)應(yīng)加以注意，尤其是合并有肝腎功能不全和精神障礙的老年患者，應(yīng)避免使用奧美拉唑，以免造成更嚴(yán)重的損傷。

3.2 蘭索拉唑 第二代PPI以蘭索拉唑?yàn)榇?，其生物利用率較奧美拉唑提高了近30%，且與H+-K+-ATP酶有3個(gè)結(jié)合點(diǎn)，抑制胃酸分泌的效果更快更明顯。蘭索拉唑抑制胃酸分泌作用呈劑量依賴(lài)性，在使用過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)與奧美拉唑類(lèi)似，極少會(huì)出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少等癥狀。

3.3 泮托拉唑 為第三代PPI，其抑酸作用與奧美拉唑相同，與血漿蛋白的結(jié)合率為98%，且較前兩代具有更好的靶向性，能產(chǎn)生更強(qiáng)的抑胃酸效果。泮托拉唑在代謝過(guò)程中不與肝細(xì)胞色素P450酶作用，因此不易發(fā)生藥物代謝酶系的競(jìng)爭(zhēng)性作用，從而避免一些藥物間的相互作用。其不良反應(yīng)與奧美拉唑相似，在大劑量使用時(shí)可出現(xiàn)粒細(xì)胞降低、轉(zhuǎn)氨酶升高、腎功能改變等表現(xiàn)。因此，老年GERD患者使用蘭索拉唑、泮托拉唑時(shí)，應(yīng)避免超劑量使用。

3.4 雷貝拉唑、埃索美拉唑及艾普拉唑 雷貝拉唑、埃索美拉唑及艾普拉唑作為新一代PPI，其優(yōu)勢(shì)在于能持續(xù)提高胃內(nèi)pH值。

3.4.1 雷貝拉唑 對(duì)血漿內(nèi)胃泌素水平影響較小，對(duì)幽門(mén)螺桿菌有強(qiáng)烈的抑制作用。雷貝拉唑通過(guò)非酶代謝途徑分解，與其他藥物間相互影響較小，合并有肝損傷的老年GERD患者應(yīng)用PPI時(shí)可考慮選用雷貝拉唑。其常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心和頭痛，這些癥狀在停藥后均可消失。

3.4.2 埃索美拉唑 是奧美拉唑的S-構(gòu)型旋光異構(gòu)體，其血藥濃度與生物利用度均高于奧美拉唑，可通過(guò)特異性靶向作用于H+-K+-ATP酶，抑酸效果穩(wěn)定，對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和各類(lèi)刺激引起的胃酸分泌均可抑制。不良反應(yīng)的發(fā)生與劑量并無(wú)相關(guān)性，在使用本藥治療期間，胃酸分泌減少可使血清胃泌素增高，且在部分長(zhǎng)期服用的患者中，可觀察到腸嗜鉻樣細(xì)胞的增多。

3.4.3 艾普拉唑 產(chǎn)生的抑酸效果較埃索美拉唑更加顯著和持久，抑酸活性與奧美拉唑相比更高，半衰期更長(zhǎng)。該藥主要經(jīng)肝臟代謝，常見(jiàn)有腹瀉、頭暈頭痛、肝功能異常等不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)老年GERD患者使用艾普拉唑治療4周后，其有效性和安全性與其他年齡段患者相比并無(wú)明顯區(qū)別，但由于本藥抑制胃酸分泌的作用過(guò)強(qiáng)，因此不宜長(zhǎng)期服用[11]。

3.5 鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CAB) P-CAB通過(guò)可逆性競(jìng)爭(zhēng)K+與H+-K+-ATP酶的結(jié)合來(lái)影響胃酸的分泌，其對(duì)激活和靜止?fàn)顟B(tài)的質(zhì)子泵均有較強(qiáng)的抑制作用。P-CAB起效迅速，首劑即可達(dá)到最大抑酸效果，而相對(duì)于傳統(tǒng)PPI則需要數(shù)日才能達(dá)到穩(wěn)定抑酸的水平。P-CAB 在治療胃潰瘍和糜爛性食管炎方面優(yōu)于蘭索拉唑，且在長(zhǎng)期維持治療中耐受性良好[12-13]。在老年GERD患者中P-CAB的臨床效果仍有待證實(shí)。

由于GERD是一種慢性疾病，使用反流癥狀的嚴(yán)重程度和頻率來(lái)評(píng)估老年患者病情并不可靠，因此大多數(shù)老年GERD患者需要長(zhǎng)期維持治療[10]。研究顯示，停止使用PPI后重度食管炎患者更易復(fù)發(fā)，而長(zhǎng)期維持治療能更好地促進(jìn)食管黏膜的愈合[10,14]。

4 促胃腸動(dòng)力藥

老年人的GERD癥狀是由于胃腸二次蠕動(dòng)減少和反流清除不良而產(chǎn)生，促動(dòng)力藥物符合老年患者的藥物選擇[15]。枸櫞酸莫沙必利聯(lián)合PPI能有效改善單用PPI治療無(wú)效的非糜爛性反流病(NERD)患者反流癥狀[16]。伊托必利能有效改善臨床癥狀和減少GERD患者的病理性酸反流[17]。因此，對(duì)于反流癥狀較重的老年患者可考慮PPI與莫沙必利或伊托必利聯(lián)合使用，可使癥狀得到迅速改善，提高患者就診滿(mǎn)意度。

GERD的主要發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為與一過(guò)性食管下括約肌松弛(TLESR)有關(guān)，而巴氯芬已被證明可以降低健康人和反流性食管炎患者餐后TLESR發(fā)生率，從而減少反流發(fā)作的次數(shù)。然而，對(duì)于伴有精神病史或伴有腦血管疾病(如腦卒中)的老年患者，巴氯芬的不良反應(yīng)可能顯得尤為突出[18]。同時(shí)，老年患者須謹(jǐn)慎使用甲氧氯普胺，該藥可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括嗜睡、神志不清、失眠和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙[19]。因此，對(duì)于合并有精神癥狀的老年患者，不推薦使用巴氯芬或胃復(fù)安等能跨越血腦屏障的藥物。相比之下，多潘立酮是老年人首選的促動(dòng)力藥，因?yàn)樗粫?huì)通過(guò)血腦屏障，所以產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少，然而，在使用過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)溢乳和乳房脹痛等情況，也有出現(xiàn)心律失常的報(bào)道，通常在停藥后即可恢復(fù)正常[15]。

5 神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物

內(nèi)臟高敏感性是導(dǎo)致老年難治性GERD的重要原因，主要表現(xiàn)在食管對(duì)酸敏感性增加。針對(duì)難治性GERD的癥狀，神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物常被作為聯(lián)合或替代PPI治療的藥物選擇，常用藥物包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(如阿米替林、丙米嗪)和5-羥色胺再攝取抑制劑(如西酞普蘭、鹽酸舍曲林片、帕羅西汀)、氟哌噻噸美利曲辛片等。伴有食管外癥狀的老年GERD患者的焦慮、抑郁發(fā)生率更高，而在PPI的基礎(chǔ)上加用氟哌噻噸美利曲辛片，可有效緩解胃食管反流癥狀，并改善患者的精神狀態(tài)[20]。

雖然神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物在改善GERD癥狀方面優(yōu)于安慰劑，且能夠顯著改善患者的生活質(zhì)量和對(duì)GERD癥狀的耐受性，但目前仍缺乏對(duì)于老年患者內(nèi)臟高敏感性的研究。該類(lèi)藥物的不良反應(yīng)主要與藥物劑量有關(guān)，老年患者也要遵循從小劑量起步應(yīng)用的原則，在應(yīng)用小劑量有效時(shí)就應(yīng)避免較大劑量，并且神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物的遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步探究。

6 小結(jié)

GERD在老年人群中十分常見(jiàn)，并且癥狀不典型，通常不能將癥狀作為評(píng)價(jià)該病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。老年GERD患者治療通常會(huì)因并發(fā)癥的增加和各種藥物的同時(shí)使用而變得復(fù)雜，PPI作為GERD治療的首選藥物，在控制癥狀、預(yù)防并發(fā)癥和提高生活質(zhì)量方面同樣在老年GERD患者中取得良好的效果。雖然PPI導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)在老年患者中少見(jiàn)，但可能會(huì)發(fā)生潛在的藥物相互作用，特別是同時(shí)接受多種藥物治療的老年患者。此外，還可以考慮對(duì)老年GERD患者使用H2RA和促胃腸動(dòng)力藥等，但要注意藥物的不良反應(yīng)情況。