王稠雯

（江蘇威奇達(dá)藥業(yè)有限公司，江蘇南通 226133）

化學(xué)原料藥作為藥品的活性成分，其中的雜質(zhì)研究一直是原料藥開發(fā)過程中最為關(guān)鍵的一環(huán)。原料藥中的雜質(zhì)主要包括有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑[1]。無機(jī)雜質(zhì)包含現(xiàn)在原料藥研究過程中比較關(guān)注的元素雜質(zhì)。某些元素雜質(zhì)不但直接影響了藥品的安全性和有效性，甚至可能會對患者的身體健康帶來潛在危險，所以它們在藥品中的含量需要被控制在可接受的限度內(nèi)。作為藥品活性成分的原料藥，也應(yīng)嚴(yán)格控制其中元素雜質(zhì)的可接受限度。因此EDQM（歐洲藥品質(zhì)量管理局）、FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）、WHO（世界衛(wèi)生組織）等國際藥監(jiān)機(jī)構(gòu)對元素雜質(zhì)的控制日益嚴(yán)格和規(guī)范。2017年6月2日，中國在加入ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會）后，NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）對元素雜質(zhì)的檢測也逐漸向國際要求靠攏。因此，原料藥生產(chǎn)企業(yè)對元素雜質(zhì)含量的控制策略顯得尤為重要。本文對化學(xué)原料藥中元素雜質(zhì)含量的風(fēng)險評估進(jìn)行探討，為原料藥生產(chǎn)企業(yè)合理地制定元素雜質(zhì)種類的控制范圍和含量限度提供參考。

1 元素雜質(zhì)的來源和分類[2-3]

1.1 元素雜質(zhì)的來源

對于化學(xué)原料藥和藥品制劑來說，元素雜質(zhì)的主要來源有以下幾個方面：

（1）在原料藥、輔料等生產(chǎn)過程中，操作者有意加入的一些原材料、催化劑等帶來的元素雜質(zhì)殘留。

（2）在藥品制備過程中出現(xiàn)在原料藥、工藝用水或輔料中的一些并非有意加入的元素雜質(zhì)。

（3）從生產(chǎn)設(shè)備中可能引入原料藥和/或制劑的元素雜質(zhì)。

（4）從直接接觸的包裝材料中可能溶出至原料藥和/或制劑的元素雜質(zhì)，對于一些液態(tài)原料藥和注射類等液體制劑尤其要關(guān)注此類情況可能帶來的元素雜質(zhì)風(fēng)險。

1.2 元素雜質(zhì)的分類

根據(jù)ICH 頒布的Q3D（元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則），目前將元素雜質(zhì)主要分為以下三類（見表1）：

（1）對人體有毒性的物質(zhì)，在藥品生產(chǎn)過程中應(yīng)該被限制使用或者禁用，需要在風(fēng)險評估中對其進(jìn)行評價。這類元素包括砷（As）、鎘（Cd）、汞（Hg）和鉛（Pb）。

（2）這類元素是和給藥途徑有關(guān)的，對人體有毒性的物質(zhì)。根據(jù)它們在藥品中出現(xiàn)的相對可能性，又分為2A 和 2B兩類。

2A 類：鈷（Co）、鎳（Ni）和釩（V）。它們在藥品中出現(xiàn)的可能性相對較高，需要對所有給藥途徑涉及的此類元素進(jìn)行元素雜質(zhì)風(fēng)險評估。

2B類：銀（Ag）、金（Au）、銥（Ir）、鋨（Os）、鈀（Pd）、鉑（Pt）、銠（Rh）、釕（Ru）、硒（Se）和鉈（Tl）。它們在自然中存在的豐度較低，出現(xiàn)在藥品中的可能性也相對較低，可以被排除在元素雜質(zhì)風(fēng)險評估以外。但是，如果在原料藥、制劑生產(chǎn)過程中相關(guān)的任何環(huán)節(jié)，被有意加入此類元素，仍需要進(jìn)行相應(yīng)的風(fēng)險評估。

（3）這類元素在口服給藥時的最大日允許攝入量（PDE）高于500μg/d，對人體毒性相對較低，但可能需要在吸入和注射給藥時進(jìn)行風(fēng)險評估。對于口服給藥，不需要在風(fēng)險評估中進(jìn)行此類元素的考慮，被有意加入的情況除外。對于注射和吸入給藥，在風(fēng)險評估中需要討論這類元素雜質(zhì)出現(xiàn)的可能性，PDE值高于500μg/d的情況除外。此類元素包括鋇（Ba）、鉻（Cr）、銅（Cu）、鋰（Li）、鉬（Mo）、銻（Sb）和錫（Sn）。

藥品注冊過程中，根據(jù)最近幾年國內(nèi)外藥監(jiān)機(jī)構(gòu)對于元素雜質(zhì)的審評意見，化學(xué)原料中元素雜質(zhì)的控制，除非一些有意加入的元素（如在氫解及脫羧反應(yīng)中用到的催化劑亞鉻酸銅中的鉻、銅元素），在風(fēng)險評估時，一般只需要對1類和2A類元素進(jìn)行檢測和評價即可。

2 元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估和控制策略[2，4]

2.1 元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估

元素雜質(zhì)風(fēng)險評估包括 3個步驟：

（1）風(fēng)險識別。確定藥品中已知和潛在的元素雜質(zhì)來源。

（2）風(fēng)險分析。通過確定實測的雜質(zhì)殘留結(jié)果與既定PDE值進(jìn)行比較，來評估藥品中存在的某元素 雜質(zhì)。

（3）風(fēng)險評價和總結(jié)。總結(jié)中應(yīng)明確元素雜質(zhì)的種類、來源以及必要的控制方法和控制限度。很多情況下，需要同時考慮這些步驟。將風(fēng)險評估的結(jié)果進(jìn)行疊加，形成最終方法，確保潛在元素雜質(zhì)不超過人體最大日允許攝入量，與最終保證患者用藥安全的理念相統(tǒng)一。

對于化學(xué)原料藥來說，可以結(jié)合原料藥生產(chǎn)過程中用到的原材料、工藝用水、生產(chǎn)設(shè)備、包材等方面進(jìn)行考慮，再結(jié)合ICH Q3D中不同分類的元素雜質(zhì)控制要求，列出所有存在的元素雜質(zhì)，逐一進(jìn)行風(fēng)險評估，根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果最終確定需要訂入原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的元素雜質(zhì)種類。

2.2 基于風(fēng)險評估的元素雜質(zhì)控制策略

藥品中元素雜質(zhì)的控制策略參考ICH Q9[5]（質(zhì)量風(fēng)險管理）中所提供的原則進(jìn)行。風(fēng)險評估必須基于科學(xué)知識，并最終和保護(hù)患者聯(lián)系在一起，可以結(jié)合 ICH Q8[6]（藥品研發(fā)）和Q11[7]（原料藥開發(fā)和生產(chǎn)），對所生產(chǎn)的產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝有更充分的了解。對于元素雜質(zhì)而言，風(fēng)險評估的重點是結(jié)合ICH Q3D中給出的PDE值評估藥品中元素雜質(zhì)的水平。對于化學(xué)原料藥來說，需要考慮原料藥生產(chǎn)過程中所有可能的污染源，如有意引入工藝中的催化劑、來自原材料、工藝用水、設(shè)備、包材中的元素雜質(zhì)等。

控制策略要求重點關(guān)注元素雜質(zhì)是否出現(xiàn)在最終的原料藥或制劑中，通過采用有說服力的數(shù)據(jù)（推薦使用連續(xù)三批驗證批的檢測數(shù)據(jù)）來證明其被清除至所計算濃度限度的30%以下，可以不被列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。但是，對于在工藝的最后合成步驟中有意加入的元素雜質(zhì)，都應(yīng)被列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中[8]。除非能夠持續(xù)并明確地證明有關(guān)工藝能夠?qū)⒃撾s質(zhì)從原料藥中清除至所計算濃度的30%（控制閾值）以下，則可以不被列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。

通過工藝設(shè)計、設(shè)備選擇、設(shè)備認(rèn)證和實施良好生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）等控制策略都能夠?qū)⒃仉s質(zhì)引入的風(fēng)險加以降低。如在生產(chǎn)過程中使用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)（如中國藥典、歐洲藥典、美國藥典等）的純化水或注射用水，可以有效降低從水中引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險。

目前，元素雜質(zhì)的控制是藥品質(zhì)量整體控制策略不可或缺的一部分，用以確保元素雜質(zhì)不超過 PDE值。當(dāng)元素雜質(zhì)水平超過控制閾值時，需要采取相應(yīng)的措施來確保元素雜質(zhì)水平不超過 PDE 值。對于化學(xué)原料藥而言，可以通過調(diào)整生產(chǎn)工藝步驟或者特定的純化步驟將元素雜質(zhì)降低至控制閾值之下，也可以通過控制上游起始物料的質(zhì)量等措施，將原料藥中元素雜質(zhì)的濃度限制在控制閾值以下，或者建立原料藥合適的標(biāo)準(zhǔn)限度，來保證原料藥的產(chǎn)品質(zhì)量。

3 元素雜質(zhì)的檢測方法[3，8-9]

元素雜質(zhì)的檢測方法應(yīng)對在風(fēng)險評估中識別出的需要控制的元素雜質(zhì)具有專屬性，通常采用藥典方法或其他適合的方法進(jìn)行測定。各國藥典之前均采用重金屬檢測的方法，如美國藥典＜231＞[10]，中國藥典0821[11]目前依舊采用此法，這類方法所得結(jié)果只是樣品中各元素雜質(zhì)的總量值，不能對單個元素雜質(zhì)進(jìn)行定量分析，現(xiàn)已被更為精確的元素雜質(zhì)控制所取代，如美國藥典＜232＞和＜233＞[12，13]，介紹了電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-AES法或 ICP-OES法）和電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS法），是當(dāng)前元素雜質(zhì)評估分析的主要檢測手段。

4 元素雜質(zhì)含量限度的設(shè)定[2]

PDE值代表每日最大給藥劑量的藥品中每個元素的最大日允許攝入量，以 μg/d表示。根據(jù)ICH Q3D第7節(jié)，元素雜質(zhì)含量限度轉(zhuǎn)換為濃度后的計算公 式為：

此方法假設(shè)藥品的日攝入量小于等于10g?？紤]到患者不會直接服用原料藥，對于原料藥中元素雜質(zhì)含量的限度，可以按照原料藥在藥品中的配比進(jìn)行換算即可。

5 結(jié)束語

主要根據(jù)ICH Q3D指南，結(jié)合原料藥生產(chǎn)實際，評估了生產(chǎn)工藝、工藝用水及設(shè)備等因素引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險性，并結(jié)合最近幾年國內(nèi)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對元素雜質(zhì)的審評要求，為研發(fā)人員最終需要訂入原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的元素雜質(zhì)種類及含量限度提供了參考，同時簡要介紹了目前元素雜質(zhì)的檢測方法，這些都有助于原料藥生產(chǎn)企業(yè)制定相應(yīng)的元素雜質(zhì)控制策略，將風(fēng)險降低到可接受水平，進(jìn)一步保證了后續(xù)制劑企業(yè)提供給患者使用的藥品質(zhì)量。