鄧子祥，李 敏，桂華偉，陳 輝，方 靜，項(xiàng)靈云，馮覺(jué)平*

（1.江漢大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430056；2.武漢市第四醫(yī)院 腫瘤科，湖北 武漢 430034）

系統(tǒng)性輕鏈（AL）型淀粉樣變性是指由單克隆輕鏈作為前體物質(zhì)形成的淀粉樣蛋白沉積至多種組織器官而導(dǎo)致組織損傷和器官功能障礙的一種疾病［1］。該病因其發(fā)病率罕見(jiàn)且臨床表現(xiàn)多樣，難以在早期發(fā)現(xiàn)，致其整體預(yù)后較差。本文總結(jié)1例以舌損害為首發(fā)表現(xiàn)，累及腎臟、皮膚軟組織的系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變患者，并進(jìn)行臨床分析。

1 病例資料

患者男，64歲。近1年來(lái)患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力，感舌部及雙頰部漸硬。外院查免疫球蛋白測(cè)定：血清ELP上有一條M蛋白帶，血清免疫球蛋白均正常范圍。血清蛋白固定電泳：M蛋白帶。尿本-周氏蛋白（+）。血游離輕鏈：FKAP游離輕鏈：9.08（3.3～19.4）mg/L，F(xiàn)LAM游離輕 鏈：1 325（5.71～26.3）mg/L，F(xiàn)KAP/FLAM：0.007（0.26～1.65）。尿KAP輕鏈：0.04 g/L，尿LAM輕鏈：0.85 g/L。骨髓穿刺+活檢：髓象：分葉核及嗜酸性粒細(xì)胞增高；漿細(xì)胞占4%。免疫分型檢測(cè)：有核細(xì)胞中，4.54%為表型異常單克隆漿細(xì)胞。骨髓FISH檢測(cè)：各點(diǎn)位未見(jiàn)異常信號(hào)細(xì)胞。舌部及頰部活檢病理：（舌部及左頰部）上皮及上皮下見(jiàn)較多炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)內(nèi)纖維組織增生伴淀粉樣變；（左頰部）上皮下見(jiàn)少量漿細(xì)胞呈多克隆性。免疫組化染色：PCK示上皮分布未見(jiàn)異常，CD138及MUM1顯示上皮下少量漿細(xì)胞，Kappa及Lambda示漿細(xì)胞呈多克隆性；（右頰部）上皮下見(jiàn)較多炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)內(nèi)纖維組織增生伴淀粉樣變。特殊染色：檢測(cè)上述3個(gè)部位，淀粉染色均為陽(yáng)性（見(jiàn)圖1）。PET-CT：雙側(cè)頰部及舌區(qū)未見(jiàn)明顯局限性增高，不除外血液系統(tǒng)疾病；探查范圍內(nèi)其他部位未見(jiàn)腫瘤性病變局限浸潤(rùn)征象。

圖1 舌淀粉樣變病理切片F(xiàn)ig.1 Pathological section of tongue amyloidosis

武漢市第四醫(yī)院以“診斷舌淀粉樣變性2月”收入診治。入院查體：神清，頸軟，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大。舌體寬大，雙眼眶周、下腹部皮膚棕色色素沉著（見(jiàn)圖2），全身肌肉緊繃。心肺查體未見(jiàn)異常，雙下肢輕度水腫。既往史：2018年行雙側(cè)腕管綜合征手術(shù)；2021年6月發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗塞、腦動(dòng)脈供血不足、睡眠障礙；否認(rèn)高血壓及糖尿病。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血脂、心肌酶譜、血栓彈力圖正常。CEA：1.54 ng/mL，AFP：3.10 ng/mL，血β2微球蛋白：2.32 mg/L，尿β2-MG：13.7 mg/L↑，尿α1-MG：23.3 mg/L↑，尿微量白蛋白：64 mg/L↑，24小時(shí)尿蛋白：0.68 g/24 h↑，D-2聚體：0.71 mg/L↑，CRP：18.3 mg/L↑，補(bǔ)體C4：0.15 g/L↓，補(bǔ)體C3：0.96 g/L，免疫球蛋白IgM：0.34 g/L↓，IgA：3.36 g/L，IgG：8.49 g/L，尿本-周氏蛋白（-），PRO-BNP測(cè)定：235.9 pg/mL，高敏肌鈣蛋白I：0.000 ng/mL。骨髓涂片細(xì)胞學(xué)：漿細(xì)胞瘤樣細(xì)胞可見(jiàn)，占1%。骨ECT：頸椎、雙肩關(guān)節(jié)、雙胸鎖關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)骨質(zhì)代謝輕度活躍灶；第3/5腰椎骨質(zhì)代謝輕度活躍灶；全身其余骨骼骨質(zhì)代謝未見(jiàn)明顯異常。綜合各項(xiàng)檢查及臨床表現(xiàn)排除M蛋白血癥，最終診斷為：系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變（累及腎臟、軟組織）。治療：在對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上予以沙利度胺+潑尼松治療?；颊吣壳耙?guī)律門診及住院復(fù)查，未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)進(jìn)展征象。

圖2 患者特殊體征Fig.2 Special physical signs of the patient

2 討論

淀粉樣變性是一種罕見(jiàn)的難以診斷的疾病，它是由于局部或全身性淀粉樣物質(zhì)積聚而發(fā)生的［2］。淀粉樣變性主要有兩種類型，即全身性和局限性。局限性淀粉樣變性很少見(jiàn)，通常發(fā)生在頭頸部，主要發(fā)生在喉部和氣管［3］。舌頭受累幾乎是由系統(tǒng)性疾病引起，舌淀粉樣變性通常表現(xiàn)為舌體增大、舌體突出超出牙槽脊、言語(yǔ)障礙和吞咽困難［4］，最常見(jiàn)的受累器官為腎臟與心臟，死亡通常也是由累及相應(yīng)器官引起腎功能衰竭或心律失常引起，因此該病一旦初始在口腔中確診，應(yīng)積極評(píng)估患者全身受累情況，早期控制潛在的全身性并發(fā)癥。

Maturana-Ramírez等［5］報(bào)道過(guò)1例以巨舌癥和體重減輕為主訴的73歲女性患者，起初只被診斷為舌淀粉樣變性，而對(duì)她的一般健康狀況進(jìn)行評(píng)估后，發(fā)現(xiàn)有腎功能障礙、貧血、高鈣血癥和高磷血癥。最終診斷為系統(tǒng)性淀粉樣變性合并多發(fā)性骨髓瘤?；颊弑晦D(zhuǎn)入進(jìn)行緊急血液透析和化療。她的病情發(fā)展為充血性心力衰竭和反復(fù)的尿路和呼吸道感染。確診100天后，患者因身體虛弱而死于肺部感染。研究者在之后的病例討論中總結(jié)到，在本病例中，患者表現(xiàn)為貧血、尿毒癥、高鈣血癥和高磷血癥，表明腎功能衰竭，這與最初僅在舌頭診斷的淀粉樣變性有關(guān)，為建立明確的診斷，還需要考慮其他的變量。如患者出現(xiàn)血清免疫球蛋白M水平降低，這可能表明某些惡性腫瘤的存在，如白血病或多發(fā)性骨髓瘤。為了補(bǔ)充這一信息，應(yīng)該繼續(xù)完善B2M檢測(cè)。因此在早期得到明確的診斷和制定適當(dāng)?shù)木C合治療策略是治療系統(tǒng)性淀粉樣變性的基礎(chǔ)，如果早期給予治療，最終甚至可以挽救患者的生命。顯然，及時(shí)的早期干預(yù)并沒(méi)有在該病例上發(fā)生。

淀粉樣變性在多發(fā)性骨髓瘤患者中很常見(jiàn)，并導(dǎo)致器官功能障礙，包括心臟和腎功能衰竭、吸收不良綜合征和周圍神經(jīng)病變，目前人們普遍認(rèn)為多發(fā)性骨髓瘤患者的淀粉樣纖維來(lái)源于單克隆性免疫球蛋白輕鏈（本-周氏蛋白）［6］。在2021年修訂的《系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南》中指出，AL型（輕鏈型）淀粉樣變性不僅需與其他類型淀粉樣變性鑒別，還需與M蛋白相關(guān)疾病鑒別，如多發(fā)性骨髓瘤（MM）、B細(xì)胞淋巴瘤等。因此在明確淀粉樣變患者診斷過(guò)程中，不僅需要對(duì)心、腎、脾、肺等重要器官進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)還需進(jìn)一步完善全身骨骼低劑量CT檢查、全身PET-CT、全身核磁類PET成像、內(nèi)分泌功能（性腺、甲狀腺、腎上腺）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、骨髓B淋巴細(xì)胞增殖性疾病相關(guān)流式檢查及FISH檢測(cè)，以排除M蛋白血癥及腫瘤相關(guān)疾病。

在本例的診治過(guò)程中很好地汲取了既往經(jīng)驗(yàn)，在以舌損害為首發(fā)癥狀的基礎(chǔ)上，及時(shí)地對(duì)患者全身情況進(jìn)行了有效的檢測(cè)，其中發(fā)現(xiàn)患者24小時(shí)尿蛋白：0.68 g/d＞0.5 g/d，以白蛋白為主，符合腎臟受累診斷標(biāo)準(zhǔn)；查體可見(jiàn)舌體寬大，雙眼眶周、下腹部皮膚棕色色素沉著，結(jié)合患者既往腕管綜合征病史，符合軟組織受累診斷標(biāo)準(zhǔn)。除與其他類型淀粉樣變相鑒別，患者骨穿結(jié)果提示漿細(xì)胞占比4%，不符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)ISH檢測(cè)提示各點(diǎn)位未見(jiàn)異常信號(hào)細(xì)胞，結(jié)合其他CT等相關(guān)檢查，并未發(fā)現(xiàn)M蛋白血癥及腫瘤病變征象。盡管患者發(fā)現(xiàn)多系統(tǒng)累及，但基于其發(fā)現(xiàn)較早，屬于腎臟預(yù)后I期，2年內(nèi)進(jìn)展至透析風(fēng)險(xiǎn)為0～3%，對(duì)患者進(jìn)行每3～6個(gè)月血液學(xué)隨訪評(píng)估，能有效地改善患者預(yù)后。

與全身性淀粉樣變性形成鮮明對(duì)比的是，到目前為止，只有少數(shù)局限性舌頭淀粉樣變性病例被報(bào)道，而ATTR、AA和Aβ2型通常是全身性的，很少與舌部病變相關(guān)，其中舌部病變的檢測(cè)是次要的。因此，很難找到口腔病變作為這種形式的淀粉樣變性的首發(fā)癥狀［7］。這是我們?cè)谂R床工作中極易忽視的部分。相關(guān)文獻(xiàn)［8-10］報(bào)道，口腔受累的部位具有重要的診斷價(jià)值，因?yàn)樯嗟矸蹣幼冃员徽J(rèn)為是與血液營(yíng)養(yǎng)不良或透析相關(guān)損害的臨床癥狀，而所有報(bào)告的影響腭部的病例似乎都沒(méi)有全身受累。因此，當(dāng)診斷口腔淀粉樣變性時(shí)，必須進(jìn)行進(jìn)一步的檢查以評(píng)估全身受累情況。有必要排除潛在的漿細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良，并評(píng)估在系統(tǒng)性淀粉樣變性病例中最常涉及的器官的功能，如肝臟、腎臟和心臟。

總體而言，系統(tǒng)性淀粉樣變性的預(yù)后差。如果不治療，中位生存期估計(jì)為12至18個(gè)月。目前局限性和系統(tǒng)性淀粉樣變預(yù)后表現(xiàn)為兩個(gè)極端［11］，前者預(yù)后明顯好于后者，并且?guī)缀鯖](méi)有局限性向系統(tǒng)性演變的案例。且AL型淀粉樣變有高度多變的臨床表現(xiàn)［12］，因此我們?cè)诮釉\早期出現(xiàn)舌損害，亦或是眶周、皮膚色素沉著的患者時(shí)，應(yīng)當(dāng)警覺(jué)患該病的可能。一旦患者出現(xiàn)全身性疾病，淀粉樣變性就應(yīng)該被列入鑒別診斷。診斷越早，治療就開(kāi)始得越快，從而延緩或避免腎功能衰竭、心肌病等不可逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展［13］。