孕早中期聯(lián)合篩查對(duì)我市預(yù)防出生缺陷的意義

方曉貞 焦冬云 單東紅

出生缺陷是造成胎兒、嬰兒死亡的主要原因,也是導(dǎo)致兒童生長(zhǎng)發(fā)育障礙和智力低下的重要原因之一［1］。目前臨床上對(duì)于出生缺陷的發(fā)生機(jī)理尚未完全明確,但在孕期尋找可行且有效的篩查方法,發(fā)現(xiàn)異常胎兒進(jìn)一步進(jìn)行產(chǎn)前診斷對(duì)減少出生缺陷尤為重要［2］。近幾年,隨著國(guó)內(nèi)檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展,血清標(biāo)志物產(chǎn)前篩查已成為非侵入性產(chǎn)前診斷的重要方法,通過(guò)產(chǎn)前篩查找出高危人群,進(jìn)行產(chǎn)前診斷是預(yù)防出生缺陷的重要手段［3］。臨床研究表明,妊娠相關(guān)蛋白A(PAPP-A)、游離絨毛膜促性腺激素β 亞單位(Free-β-HCG)、甲胎蛋白(AFP)、游離雌三醇(uE3)均由胎盤(pán)組織和(或)胎兒參與合成,它們?cè)谠袐D血清中的水平變化在一定程度上反映了胎盤(pán)及胎兒的情況,因此臨床上常在孕中期進(jìn)行上述指標(biāo)的血清篩查預(yù)測(cè)產(chǎn)前高風(fēng)險(xiǎn)狀況［4］。但調(diào)查研究顯示,單純的孕中期篩查對(duì)21-三體綜合征的檢出率為60%～70%,對(duì)18-三體綜合征的檢出率為60%～70%,對(duì)神經(jīng)管畸形的檢出率為85%～90%［5］。有專(zhuān)家指出,結(jié)合孕早中期指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合篩查有助于大幅度提升對(duì)唐氏綜合征的檢出率,同時(shí)將產(chǎn)前篩查從孕中期提早到孕早期也是技術(shù)上巨大的進(jìn)步［6］。本院在此方面積累了較多經(jīng)驗(yàn),在臨床上將孕早期納入篩查范圍進(jìn)行孕早中期聯(lián)合篩查,以期為本市預(yù)防出生缺陷提供指導(dǎo),現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年8 月～2021 年7 月在本院備孕門(mén)診及產(chǎn)科門(mén)診定期接受產(chǎn)前檢查及本市各采血點(diǎn)進(jìn)行產(chǎn)前檢查的16289 例孕婦進(jìn)行研究,按照是否接受孕早中期聯(lián)合篩查分為觀察組(10521 例)和對(duì)照組(5768 例)。觀察組孕婦年齡18～35 歲,平均年齡(27.27±3.11)歲；孕周9～13+6周,平均孕周(11.51±1.02)周。對(duì)照組孕婦年齡18～35 歲,平均年齡(27.23±3.06)歲；孕周9～13+6周,平均孕周(11.48±1.05)周。兩組孕婦的一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組孕婦一般資料比較(n,±s)

表1 兩組孕婦一般資料比較(n,±s)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)翁ト焉?；入選時(shí)孕周為9～13+6周(月經(jīng)規(guī)律時(shí)按照末次月經(jīng)計(jì)算；若月經(jīng)不規(guī)律則通過(guò)B 超檢查明確孕周)；孕期檢查記錄完整；孕婦及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并妊娠期并發(fā)癥者；妊娠期有用藥史者；有遺傳性疾病者；精神異?；蛴姓J(rèn)知交流障礙者；胎兒染色體異常者。

1.3 方法

1.3.1 篩查方法 觀察組孕婦分別在孕早期(9～13+6周)和孕中期(15～20+6周)接受2 次篩查。孕早期篩查：①彩超胎兒頸項(xiàng)透明層(NT)檢查：孕11～13+6周使用彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)胎兒進(jìn)行掃查,測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)面選擇胎兒正中矢狀切面,以便對(duì)胎兒臂長(zhǎng)等進(jìn)行測(cè)量,NT 為胎兒頸部、背部皮膚高回聲帶的深部顯示低回聲帶或無(wú)回聲帶,注意測(cè)量NT 寬度時(shí)選擇最寬處且垂直于光帶的位置；②血清檢測(cè)：若進(jìn)行彩超NT 檢查則血清檢測(cè)時(shí)間與彩超NT 檢查同日,若不進(jìn)行彩超NT 檢查則血清檢測(cè)時(shí)間可提前至孕9 周。抽取孕婦空腹外周靜脈血5 ml,使用3000 r/min 的離心機(jī)離心10 min,取血清置于-20℃無(wú)菌低溫冰箱中保存待檢；其他采血點(diǎn)的標(biāo)本分離好血清使用冷鏈運(yùn)輸至本院,使用PE Auto DELFIA 1235 全自動(dòng)時(shí)間分辨免疫熒光檢測(cè)儀(Wallac Oy)采用解離-增強(qiáng)-鑭系熒光免疫分析(DELFIA)檢測(cè)血清PAPP-A、Free β-HCG 水平,試劑盒為原裝配套試劑盒,操作步驟按照試劑盒的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。孕中期篩查：再次抽取孕婦空腹外周靜脈血,檢測(cè)血清Free β-HCG、AFP、uE3水平。2 次篩查結(jié)果結(jié)合孕婦的年齡、體重、孕周,運(yùn)用Life Cycle 4.0 風(fēng)險(xiǎn)管理軟件進(jìn)行綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)算出染色體異常風(fēng)險(xiǎn)值,出具一張聯(lián)合報(bào)告。

對(duì)照組孕婦僅在孕中期接受1 次血清篩查,檢測(cè)血清Free β-HCG、AFP、uE3水平,篩查結(jié)果結(jié)合孕婦的年齡、體重、孕周進(jìn)行綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估計(jì)算出染色體異常風(fēng)險(xiǎn)值,出具一張報(bào)告。

1.3.2 風(fēng)險(xiǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn) 彩超NT＞3 mm 表示唐氏綜合征高風(fēng)險(xiǎn)；21-三體綜合征風(fēng)險(xiǎn)值≥1/270 表示21-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)；18-三體綜合征風(fēng)險(xiǎn)值≥1/350 表示18-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)；AFP≥2.5 中位數(shù)倍數(shù)(MOM)表示神經(jīng)管畸形高風(fēng)險(xiǎn)［7］。

1.3.3 對(duì)篩查結(jié)果的解釋與臨床處理原則 ①對(duì)篩查結(jié)果為21-三體綜合征、18-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)者,醫(yī)生應(yīng)告知孕婦此結(jié)果并說(shuō)明胎兒患有上述兩種先天異常的可能性很大,但并非確診。建議進(jìn)一步進(jìn)行羊水胎兒染色體核型分析,以排除染色體??；②對(duì)篩查結(jié)果為神經(jīng)管畸形高風(fēng)險(xiǎn)者,應(yīng)建議B 超檢查以排除神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的可能性；③對(duì)篩查結(jié)果為陰性或低風(fēng)險(xiǎn)者,應(yīng)告知其結(jié)果只說(shuō)明孕婦胎兒患某一先天缺陷的可能性很小,但不是絕對(duì)排除,予以一定的孕期保健指導(dǎo)；④臨界風(fēng)險(xiǎn)者建議行無(wú)創(chuàng)DNA 或者無(wú)創(chuàng)DNA plus。

1.4 觀察指標(biāo) 比較本院及其他采血點(diǎn)接受孕早中期聯(lián)合篩查情況。所有孕婦均獲得隨訪(fǎng),隨訪(fǎng)以胎兒娩出或經(jīng)羊水胎兒染色體核型分析、超聲檢查等綜合檢查明確為出生缺陷而引產(chǎn)結(jié)束,記錄隨訪(fǎng)結(jié)果。比較兩組出生缺陷篩查準(zhǔn)確率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 本院及其他采血點(diǎn)接受孕早中期聯(lián)合篩查情況比較 16289 例孕婦中本院孕婦10723 例,其他采血點(diǎn)5566 例；本院接受孕早中期聯(lián)合篩查者8026 例(76.29%),其他采血點(diǎn)接受孕早中期聯(lián)合篩查者2495 例(23.71%),本院接受孕早中期聯(lián)合篩查率高于其他采血點(diǎn),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1444.016,P=0.000＜0.05)。

2.2 隨訪(fǎng)結(jié)果分析 隨訪(fǎng)結(jié)果顯示,16289 例孕婦中出生缺陷509 例(3.12%)：其中2019 年8～12 月的3997 例孕婦中 出生缺陷105 例(2.63%)；2020 年1～12 月的8094 例孕婦中出生缺陷273 例(3.37%)；2021 年1～7 月的4198 例孕婦中出生缺陷131 例(3.12%)。觀察組10521 例孕婦中21-三體綜合征271 例(2.58%),18-三體綜合征15例(0.14%),神經(jīng)管畸形47例(0.45%),出生缺陷共計(jì)333 例(3.17%)；對(duì)照組5768 例孕婦中21-三體綜合征142 例(2.46%),18-三體綜合征10 例(0.17%),神經(jīng)管畸形24 例(0.42%),出生缺陷共計(jì)176 例(3.05%)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組出生缺陷篩查準(zhǔn)確率比較 觀察組21-三體綜合征、18-三體綜合征、神經(jīng)管畸形篩出準(zhǔn)確率及出生缺陷總篩出準(zhǔn)確率分別為87.45%、100.00%、100.00%、89.79%,均高于對(duì)照組的73.94%、70.00%、83.33%、75.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組出生缺陷篩查準(zhǔn)確率比較［n,n(%)］

3 討論

出生缺陷也稱(chēng)先天異常、先天畸形、發(fā)育缺陷,主要指因胚胎發(fā)育紊亂而導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)、功能、代謝、精神、行為、遺傳等方面的異常［8］。出生缺陷的原因很復(fù)雜,與遺傳、環(huán)境等因素均有一定關(guān)系,不僅會(huì)嚴(yán)重影響個(gè)人健康,也對(duì)出生人口質(zhì)量有不利影響,已經(jīng)逐步成為了影響全球的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題［9］。我國(guó)是出生缺陷的高發(fā)地區(qū),全國(guó)出生缺陷總發(fā)生率為1.1%～1.5%,且呈逐年上升趨勢(shì)［10］。因此,我國(guó)十分重視優(yōu)生優(yōu)育,對(duì)孕期婦女也推行以唐氏綜合征為主的多種胎兒先天性缺陷的產(chǎn)前篩查。

目前臨床上對(duì)于染色體異常疾病尚無(wú)有效的治療方法,確診唐氏綜合征的方法：羊膜腔穿刺取羊水行羊水細(xì)胞染色體核型分析或羊膜腔穿刺取臍帶血進(jìn)行染色體核型分析。但該診斷屬創(chuàng)傷性方法,可能會(huì)對(duì)胎兒或孕婦造成傷害,增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),臨床應(yīng)用有一定限制性,因此多對(duì)產(chǎn)前孕中期進(jìn)行血清標(biāo)志物篩查［11］。國(guó)內(nèi)部分學(xué)者還認(rèn)為,血清學(xué)篩查除預(yù)測(cè)胎兒染色體異常外,對(duì)不良妊娠結(jié)局也有一定的提示意義。目前,國(guó)內(nèi)對(duì)于出生缺陷的篩查策略以PAPP-A、Free β-HCG、AFP、uE3四聯(lián)血清標(biāo)志物檢測(cè)為主［12］：其中PAPP-A 主要由胎盤(pán)和蛻膜產(chǎn)生,在孕期隨孕周增加而不斷升高直至分娩,但21-三體綜合征、18-三體綜合征胎兒母體胎盤(pán)和蛻膜功能異常,因此在孕中期PAPP-A 濃度仍處于較低水平［13］；Free β-HCG 主要由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)細(xì)胞所產(chǎn)生,在孕8 周內(nèi)增長(zhǎng)速度很快,之后逐步下降并在孕16 周達(dá)到峰值的1/5 左右并維持到分娩前,但21-三體綜合征胎兒母體胎盤(pán)功能發(fā)育不良,因此孕中期Free β-HCG 仍處于較高的水平［14］；AFP 為最早用于出生缺陷篩查的標(biāo)志物,其在妊娠女性血清中含量很高,孕初期主要由卵黃囊產(chǎn)生,至中晚期則主要由胎肝產(chǎn)生,一般逐漸增長(zhǎng)至孕28 周左右趨于穩(wěn)定,但21-三體綜合征胎兒肝臟發(fā)育比較遲緩,因此在孕中期AFP 水平較正常孕婦更低［15］；雌三醇(E3)的合成則與胎肝、胎盤(pán)、腎上腺的相互作用有關(guān),由于21-三體綜合征胎兒胎肝、腎上腺的發(fā)育不良導(dǎo)致合成E3的前體較少,導(dǎo)致孕中期血清中uE3水平較低［16］。部分研究報(bào)道中也指出,四聯(lián)血清標(biāo)志物檢測(cè)的準(zhǔn)確率較普通二聯(lián)或三聯(lián)檢測(cè)更高［17］。一些醫(yī)院還結(jié)合彩色多普勒超聲進(jìn)一步提升對(duì)21-三體綜合征、18-三體綜合征、神經(jīng)管畸形的檢出率［18］。

本研究結(jié)果顯示,本院接受孕早中期聯(lián)合篩查者8026 例(76.29%),其他采血點(diǎn)接受孕早中期聯(lián)合篩查者2495 例(23.71%),本院接受孕早中期聯(lián)合篩查率高于其他采血點(diǎn),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1444.016,P=0.000＜0.05)。分析原因主要為本院近幾年通過(guò)加大宣傳、提早建卡、院內(nèi)墻報(bào)宣傳、婦科醫(yī)生協(xié)調(diào)宣傳等方式使產(chǎn)檢孕婦對(duì)產(chǎn)前篩查的重要性和必要性有了更為深入的了解,但自本市其他采血點(diǎn)的孕婦早中孕聯(lián)合篩查比例仍不高,有待進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)本市孕齡婦女的宣傳工作,盡量不要讓愿意做早中孕聯(lián)合篩查的孕婦錯(cuò)過(guò)早期篩查時(shí)間窗。而本研究中,觀察組21-三體綜合征、18-三體綜合征、神經(jīng)管畸形篩出準(zhǔn)確率及出生缺陷總篩出準(zhǔn)確率分別為87.45%、100.00%、100.00%、89.79%,均高于對(duì)照組的73.94%、70.00%、83.33%、75.00%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表明實(shí)施孕早中期聯(lián)合篩查能夠提高對(duì)出生缺陷的檢出率,對(duì)于預(yù)防出生缺陷有重要意義,因此推行早中孕聯(lián)合篩查的前景良好。

綜上所述,本市出生缺陷率為3%左右,采取孕早中期聯(lián)合篩查能夠提高對(duì)出生缺陷的篩出率,對(duì)預(yù)防出生缺陷有重要意義,本院通過(guò)加強(qiáng)宣傳在提高孕婦接受孕早中期聯(lián)合篩查率方面取得了一定效果。