林青岳，屈晶晶，周建英

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

肺癌是全球癌癥中發(fā)病率和病死率最高的癌癥之一[1]。其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的發(fā)生率為85%～90%，主要包括腺癌(40%～50%)和鱗癌(20%～30%)[2]。大約30%的NSCLC患者存在對(duì)靶向治療敏感的基因改變，如表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)19號(hào)外顯子缺失和21號(hào)外顯子L858R突變，間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)重排，c-ros原癌基因1(c-ros oncogene 1，ROS1)融合[3]。然而對(duì)于鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF)V600E突變、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)突變、轉(zhuǎn)染重排(rearranged during transfection，RET)融合基因、EGFR20外顯子插入(EGFRexon 20 insertion mutations，EGFR20-ins)等罕見(jiàn)突變，化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)或貝伐珠單抗仍是其常規(guī)一線治療方案。

隨著近年來(lái)相應(yīng)靶向藥物的陸續(xù)上市，上述患者開(kāi)始接受選擇性靶向藥物治療。但由于上述基因突變是罕見(jiàn)的，在具有這些突變的中國(guó)晚期肺腺癌患者中最佳治療方案尚未得到很好的探索。因此，我們采用回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)方案，分析了BRAFV600E突變、HER2突變、RET融合基因、EGFR20-ins突變晚期肺腺癌患者的臨床特征及不同治療方案的臨床療效，為指導(dǎo)臨床提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)方案

本研究采用回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)方案，篩選2019年10月到2021年12月就診于浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科或腫瘤科，診斷為晚期或局部晚期肺腺癌患者。收集BRAFV600E突變、HER2突變、RET融合基因、EGFR20-ins突變的晚期肺腺癌患者，分別將每組患者分成化療±貝伐珠單抗組、化療+ICIs組及選擇性靶向藥組，分別比較各突變組內(nèi)不同治療方案的臨床療效差異，為晚期肺腺癌罕見(jiàn)基因突變的治療方案制定提供臨床參考。其中一線化療中培美曲塞±鉑類占98%；二線化療中培美曲塞±鉑類占33%，白蛋白紫杉醇±鉑類占50%。ICIs主要包括帕博利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗。不同基因突變患者具體靶向用藥見(jiàn)表1。本研究由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(IIT20221051A)。

表1 不同基因突變肺腺癌患者具體靶向用藥

1.2 病例納入

診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)我院病理科組織病理診斷為肺腺癌，采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)或高通量測(cè)序技術(shù)(NGS)檢測(cè)BRAFV600E突變、HER2突變、RET融合基因和EGFR20-ins突變。納入標(biāo)準(zhǔn)：①ECOG體力狀況評(píng)分為0～2分；②接受化療、免疫治療或選擇性靶向治療的患者；③年齡18～85歲，未合并其他類型活動(dòng)性腫瘤；④存在BRAFV600E突變、HER2突變、RET融合基因或EGFR20-ins突變；⑤至少有一個(gè)客觀可測(cè)量或可評(píng)價(jià)的腫瘤病灶；⑥分期為ⅢB期、ⅢC期以及Ⅳ期的肺腺癌患者；⑦預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月，至少治療2個(gè)月，有隨訪結(jié)果可評(píng)價(jià)療效。排除標(biāo)準(zhǔn)：病例資料不完整或不能接受隨訪者。根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，最終入選患者71例。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

主要觀察指標(biāo)為：無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)、總生存期(overall survival，OS)，次要觀察指標(biāo)為：客觀緩解率(objective response rate，ORR)及藥物不良反應(yīng)。療效評(píng)估根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST 1.1)[4]，藥物不良反應(yīng)根據(jù)CTCAE 4.0分級(jí)[5]，最后一次隨訪時(shí)間為2022年8月1日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用χ2檢驗(yàn)比較不同基因突變患者之間的臨床特征，采用Kaplan-Meier曲線進(jìn)行生存分析。所有的統(tǒng)計(jì)和圖表分析使用GraphPad Prism 8進(jìn)行。P<0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入BRAFV600E突變患者14例、HER2突變患者22例、RET融合基因患者20例、EGFR20-ins突變患者15例，病人篩查流程見(jiàn)(圖1)。

入組71例患者中，女性占52%，70%從不吸煙，中位年齡61(37～83)歲，61%的患者年齡<65歲。確診時(shí)70%患者為Ⅳ期，9%為ⅢC期，17%為術(shù)后復(fù)發(fā)，17%存在腦轉(zhuǎn)移，大多數(shù)(96%)患者的ECOG功能狀態(tài)為0～1。4組患者在性別、年齡、吸煙史、ECOG評(píng)分、TNM分期及有無(wú)腦轉(zhuǎn)移的臨床資料基線水平一致，P>0.05(表2)。

2.2 BRAF V600E突變患者療效分析

所有患者(n=14)的中位隨訪時(shí)間為15.5(5.5～32.4)個(gè)月。一線治療中，43%(6/14)的患者接受化療±貝伐珠單抗治療，28%(4/14)接受化療+ICIs治療，28%(4/14)接受達(dá)拉非尼-曲美替尼雙靶向治療。一線治療的mPFS為6.3個(gè)月(95%CI：4.3～7.6)(圖2A)。化療±貝伐珠單抗組的ORR、mPFS、mOS分別為83%、6.3個(gè)月、18.2個(gè)月，化療+ICIs組的ORR、mPFS、mOS分別為75%、4.7個(gè)月、17.6個(gè)月，達(dá)拉非尼-曲美替尼組的ORR、mPFS、mOS分別為75%、15.8個(gè)月、23.2個(gè)月(表3)。達(dá)拉非尼-曲美替尼組的mPFS長(zhǎng)于化療±貝伐珠單抗組及化療+ICIs組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.426 5，圖2B)；達(dá)拉非尼-曲美替尼組的mOS長(zhǎng)于化療±貝伐珠單抗組及化療+ICIs組，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.833 7，圖2D)。

圖1 晚期肺腺癌罕見(jiàn)基因突變患者篩查流程圖

表2 71例晚期肺腺癌不同基因突變患者的臨床基線特征 [例(%)，M(Pmin,Pmax)]

表3 BRAF V600E突變肺腺癌患者不同治療方案的ORR、PFS和OS [例(%)，M(Pmin,Pmax)]

A：總體PFS；B：不同治療方案的PFS；C：總體OS；D：不同治療方案的OS

2.3 HER2突變患者療效分析

所有患者(n=22)的中位隨訪時(shí)間為14(6.3～35.4)個(gè)月。一線治療中，36%(8/22)的患者接受化療±貝伐珠單抗治療，50%(11/22)接受化療+ICIs治療，14%(3/22)接受HER2抑制劑(吡咯替尼/舒沃替尼)治療。18例患者疾病進(jìn)展，17例接受二線治療，3例接受HER2抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate，ADC)作為四五線治療。

一線治療的mPFS為5.3個(gè)月(95%CI：3.0～7.0，圖3A)?；煛镭惙ブ閱慰菇M的ORR、mPFS、mOS分別為25%、5.2個(gè)月、13.6個(gè)月；化療+ICIs組的ORR、mPFS、mOS分別為64%、8.7個(gè)月、26.8個(gè)月；HER2抑制劑組的ORR、mPFS、mOS分別為33%、2.9個(gè)月、NR(表4)?；?ICIs組的mPFS長(zhǎng)于化療±貝伐珠單抗組及HER2抑制劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013 5，圖3B)；HER2抑制劑組的mOS未達(dá)到，化療+ICIs組的mOS長(zhǎng)于化療±貝伐珠單抗組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.071 8，圖3D)。

A、E：一、二線治療總體PFS；B、F：一、二線治療不同治療方案的PFS；C、G：一、二線治療總體OS；D、H：一、二線治療不同治療方案的OS

二線治療的mPFS為3.7個(gè)月(95%CI：2.5～4.9，圖3E)，較一線mPFS短。各治療組的ORR、mPFS、mOS見(jiàn)表4?；?ICIs組的mPFS長(zhǎng)于化療±貝伐珠單抗組及HER2抑制劑組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.259，圖3F)。二線治療的mOS未達(dá)到(圖3G)，各治療組間mOS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3H)。在所有接受系統(tǒng)治療的患者中，3例接受HER2 ADC治療(全為四線、五線)，其中2例分別取得8、11.5個(gè)月的PFS，且目前均未進(jìn)展。

2.4 RET融合基因患者療效分析

所有患者(n=20)的中位隨訪時(shí)間為17.7(6.8～39.8)個(gè)月。一線治療中，25%(5/20)的患者接受化療±貝伐珠單抗治療，45%(9/20)接受化療+ICIs治療，30%(6/20)接受RET抑制劑(普拉替尼/塞爾帕替尼)治療。16例疾病進(jìn)展，其中11例接受二線治療。

一線治療的mPFS為7.8個(gè)月(95%CI：6.8～8.8，圖4A)?；煛镭惙ブ閱慰菇M的ORR、mPFS、mOS分別為40%、7.8個(gè)月、NR；化療+ICIs組的ORR、mPFS、mOS分別為56%、6.7個(gè)月、NR；RET抑制劑組的ORR、mPFS、mOS分別為83%、17.5個(gè)月、27.2個(gè)月(表5)。RET抑制劑組的mPFS長(zhǎng)于化療±貝伐珠單抗組及化療+ICIs組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.092 3，圖4B)。一線治療的mOS未達(dá)到(圖4C)，各治療組間mOS兩兩相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4D)。

二線治療的mPFS為3.8個(gè)月(95%CI：3.5～4.1，圖4E)。各治療組的ORR、mPFS、mOS見(jiàn)表5。RET抑制劑組的mPFS小于化療±貝伐珠單抗組及化療+ICIs組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.810 2，圖4F)。二線治療的mOS未達(dá)到(圖4G)。

2.5 EGFR 20-ins突變患者療效分析

所有患者(n=15)的中位隨訪時(shí)間為13.4(6.1～28.1)個(gè)月。一線治療中，53%(8/15)的患者接受化療±貝伐珠單抗治療，20%(3/15)接受化療+ICIs治療，27%(4/15)接受靶向藥(埃萬(wàn)妥單抗/莫博替尼/雙劑量伏美替尼)治療。12例患者疾病進(jìn)展，8例接受二線治療，其中6例為靶向藥治療。

一線治療的mPFS為9.8個(gè)月(95%CI：3.6～16，圖5A)，化療±貝伐珠單抗組的ORR、mPFS、mOS分別為38%、7.2個(gè)月、NR，化療+ICIs組的ORR、mPFS、mOS分別為33%、6個(gè)月、NR，靶向藥組的ORR、mPFS、mOS分別為50%、11.3個(gè)月、15.5個(gè)月(表6)。靶向藥組的mPFS長(zhǎng)于化療±貝伐珠單抗組及化療+ICIs組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.364 3，圖5B)。一線治療的mOS未達(dá)到(圖5C)，各治療組間mOS兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5D)。二線治療中靶向藥治療6人，mPFS 為12.3個(gè)月。

表4 HER2突變肺腺癌患者不同治療方案的ORR、PFS和OS [例(%)，M(Pmin, Pmax)]

表5 RET融合基因肺腺癌患者不同治療方案的ORR、PFS和OS [例(%)，M(Pmin, Pmax)]

A、E：一、二線治療總體PFS；B、F：一、二線治療不同治療方案的PFS；C、G：一、二線治療總體OS；D、H：一、二線治療不同治療方案的OS

表6 EGFR 20-ins突變肺腺癌患者不同治療方案的ORR、PFS和OS [例(%)，M(Pmin, Pmax)]

A：一線治療總體PFS；B：一線治療不同治療方案的PFS；C：一線治療總體OS；D：一線治療不同治療方案的OS

表7 不同基因突變的肺腺癌患者接受靶向治療的不良反應(yīng)

2.6 不良反應(yīng)

共記錄了24條與靶向治療相關(guān)的不良反應(yīng)，多為1～2級(jí)。在使用塞爾帕替尼的患者中，1例出現(xiàn)3級(jí)腸穿孔，另1例出現(xiàn)3級(jí)高血壓；在使用莫博替尼的患者中，1例出現(xiàn)3級(jí)皮疹。各靶向藥物相關(guān)不良反應(yīng)見(jiàn)表7。

3 討論

3.1 BRAF V600E突變晚期肺腺癌患者治療探索

BRAF突變大多發(fā)生在肺腺癌，占所有NSCLC病例的3%左右，BRAFV600E突變約占BRAF突變的50%[6]。BARLESI等[7]報(bào)道262例BRAF突變患者，61%為男性，25%從不吸煙，87%為腺癌。AULIAC等[8]的研究提示13%的BRAF突變患者在確診時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移。本組病例中，57%為男性，64%為非吸煙者，21%的患者存在腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移率高于上述研究，考慮和我們統(tǒng)計(jì)的全為BRAFV600E突變晚期病例有關(guān)。

一項(xiàng)多中心的回顧性研究顯示，攜帶BRAFV600E突變的晚期NSCLC患者接受達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療的mPFS為16.8個(gè)月(95%CI：6.1～23.2)，mOS為21.8個(gè)月(95%CI：1.0～NR)[8]。在另一項(xiàng)研究中，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼一線治療的ORR為63.9%，mPFS為10.8個(gè)月(95%CI：7.0～14.5)，mOS為17.3個(gè)月(95%CI：12.3～40.2)[9]。在本研究中，一線雙靶向治療的ORR為75%，mPFS 為15.8(5.7～22.7)個(gè)月，mOS為23.2 (8.6～23.2)個(gè)月，這一數(shù)據(jù)與其他研究結(jié)果具有可比性。

對(duì)于免疫治療，在GUISIER等[10]的一項(xiàng)以抗PD1/PDL-1作為二線或后線治療的研究中，ORR為26.1%，mPFS為5.3個(gè)月(95%CI：2.1～NR)，mOS為22.5個(gè)月(95%CI：8.3～NR)。在DUDNIK等[11]的研究中，免疫治療的ORR為25%，mPFS為3.7個(gè)月(95%CI：1.6～6.6)，mOS未達(dá)到(95%CI：2.1～NR)。在本研究中，一線化療聯(lián)合免疫治療的ORR為75%，mPFS和mOS分別為4.7 (3.2～21.1)和17.6(5.5～29.1)個(gè)月，ORR明顯高于另外研究，考慮和合并含鉑化療及樣本量小(n=4)有關(guān)，但mPFS和mOS與前兩個(gè)研究相比無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

在本研究中，一線達(dá)拉非尼-曲美替尼組的mPFS優(yōu)于化療±貝伐珠單抗組及化療+ICIs組，但由于樣本量的限制，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(15.8vs.6.3vs.4.7個(gè)月，P=0.426 5)。雙靶向治療可能是BRAFV600E突變肺腺癌患者的最有效治療手段。為了完全剖析靶向治療、一線化療或基于免疫治療的治療策略的療效差異，有必要進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性研究。

3.2 HER2突變晚期肺腺癌患者治療探索

HER2基因突變主要包括突變、擴(kuò)增和過(guò)度表達(dá)，在NSCLC中發(fā)生率<5%，大多數(shù)為腺癌，多數(shù)為女性及不吸煙者[12-14]。在我們的隊(duì)列中，64%為女性，77%的患者從不吸煙，14%在確診時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移。

SAALFELD等[13]此前報(bào)道稱，HER2陽(yáng)性NSCLC患者一線化療聯(lián)合免疫治療的ORR為52%，mPFS為6個(gè)月(95%CI：6～14)，mOS約為36個(gè)月；二線及后線單免疫治療的ORR為16%，mPFS為4個(gè)月(95%CI：4～6)，mOS為10個(gè)月(95%CI：6～NR)。在我們的隊(duì)列中，一線化療+ICIs治療的ORR為64%，mPFS為8.7 (2.2～26.8)個(gè)月，mOS為26.8 (9.0～26.8)個(gè)月，與SAALFELD的研究具有可比性；二線化療+ICIs治療的mPFS為8.5 (3.4～11.7)個(gè)月，明顯長(zhǎng)于SAALFELD的研究，考慮和我們的治療聯(lián)合化療有關(guān)。

在HER2抑制劑方面，WANG等[15]及ZHOU等[16]的研究提示接受吡咯替尼治療的HER2陽(yáng)性NSCLC患者mPFS為6.4～6.9個(gè)月，mOS為12.9～14.4個(gè)月。而在我們的研究中，接受HER2抑制劑作為一線治療的3例患者的mPFS為2.9 (2.5～3.9)個(gè)月，作為二線治療的4例患者的mPFS為4.5(1.4～6.5)個(gè)月，均小于上述另兩個(gè)研究，考慮和樣本量少、部分患者存在合并突變有關(guān)(1例合并ROS1突變，1例合并ROS1及TP53突變)。今后我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以驗(yàn)證HER2抑制劑的臨床療效。

在我們的研究中，一線化療+ICIs組的mPFS優(yōu)于化療±貝伐珠單抗組及HER2抑制劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.7vs.5.2vs.2.9個(gè)月，P=0.013 5)。因此，化療+ICIs可能仍是HER2陽(yáng)性肺腺癌患者的首選治療方案。

近年來(lái)，抗體偶聯(lián)藥物(ADC)在HER2基因突變NSCLC的研究上取得了積極的進(jìn)展[17-18]。在LI等[19]的研究中，91例化療進(jìn)展后患者接受德喜曲妥珠單抗治療，mPFS為8.2個(gè)月(95%CI：6.0～11.9)，mOS為17.8個(gè)月(95%CI：13.8～22.1)。在我們的研究中，3例患者接受ADC作為四、五線治療，其中2例分別取得8及11.5個(gè)月的PFS，且目前均未進(jìn)展。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)德喜曲妥珠單抗用于轉(zhuǎn)移性HER2突變NSCLC患者的突破性治療[20]。

3.3 RET融合基因晚期肺腺癌患者治療探索

RET融合基因在NSCLC中發(fā)生率很低(0.7%～2%)，以腺癌為主，多數(shù)為不吸煙者及女性，診斷時(shí)常伴腦轉(zhuǎn)移[21-23]。在我們的隊(duì)列中，65%為女性，80%從不吸煙，確診時(shí)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為10%。

GLORY全球研究中，接受鉑類+培美曲塞化療患者的ORR為49%，mPFS為6.4個(gè)月(95%CI：4.3～8.8)，mOS為23.6個(gè)月(95%CI：13.4～33.2)[24]。GFPC 01-2018研究報(bào)道單免疫治療患者的ORR為38%，mPFS為7.6個(gè)月(95%CI：2.3～NR)，mOS 未達(dá)到(95%CI：26.8～NR)[10]。在我們的隊(duì)列中，一線化療±貝伐珠單抗治療患者的mPFS為7.8 (2.0～12.4)個(gè)月， mOS未達(dá)到；一線化療+ICIs治療患者的mPFS為6.7(2.0～18.4)個(gè)月，mOS未達(dá)到，與上述研究數(shù)據(jù)均有可比性，且兩組mPFS相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.489)?？梢?jiàn)對(duì)比化療，免疫治療在RET融合陽(yáng)性肺腺癌患者中無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

相較于化療及免疫治療，RET抑制劑在研究中取得了不俗的療效。全球多中心的ARROW臨床研究顯示，普拉替尼一線治療的ORR為72%，mPFS為13.0個(gè)月(95%CI：9.1～NR)；含鉑化療進(jìn)展后二線治療的ORR為59%，mPFS為16.5個(gè)月(95%CI：10.5～24.1)[25]。塞爾帕替尼全球性臨床研究LIBR ETTO-001顯示，含鉑化療進(jìn)展后二線治療的ORR為57%，mPFS 為19.3個(gè)月(95%CI：16.5～NR)[26]。在我們的隊(duì)列中，一線接受RET抑制劑治療患者的ORR為83%，mPFS為17.5(7.4～25.3)個(gè)月，與上述研究具有可比性。

在我們的研究中，一線治療RET抑制劑組的mPFS長(zhǎng)于化療±貝伐珠單抗組及化療+ICIs組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(17.5vs.7.8vs.6.7個(gè)月，P=0.092 3)。RET抑制劑可能是RET融合基因晚期肺腺癌患者的最有效治療手段。

3.4 EGFR 20-ins突變晚期肺腺癌患者治療探索

EGFR20外顯子插入突變是EGFR突變的第三大常見(jiàn)類別，占所有EGFR突變NSCLC的5%～12%，約占所有肺腺癌的2%，更常見(jiàn)于女性及非吸煙者[27-28]。在我們的隊(duì)列中，53%的患者不吸煙，73%為男性，與上述研究相左，考慮與樣本量過(guò)少以及選擇性偏差有關(guān)。

據(jù)美國(guó)癌癥電子病歷Flatiron Health數(shù)據(jù)庫(kù)記錄，化療及化療聯(lián)合方案是EGFR20-ins突變NSCLC患者最常用的一線治療方案。該記錄顯示，一線單純化療患者ORR為19.5%，mPFS為5.7個(gè)月(95%CI：3.0～10.9)，mOS為17個(gè)月(95%CI：10.5～33.2)；一線含鉑化療聯(lián)合免疫治療患者的ORR為18.8%，mPFS為4.5個(gè)月(95%CI：1.2～10.3)，mOS為11.3個(gè)月(95%CI：5.6～NR)[29]。GIRARD等[30]記錄了59例患者接受一線免疫治療，mPFS為3.7個(gè)月(95%CI：3.0～4.9)，mOS為10.9個(gè)月(95%CI：5.2～14.3)。在我們的研究中，一線化療±貝伐珠單抗組和化療+ICIs組的mPFS分別為7.2、6.0個(gè)月(P=0.48)，兩組mOS均未達(dá)到。上述不同研究中，化療組mPFS及mOS均不同程度長(zhǎng)于免疫組，但可惜在我們的隊(duì)列中兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并結(jié)合PD-L1水平的對(duì)照研究來(lái)明確哪種方案更優(yōu)。

與攜帶“經(jīng)典”EGFR突變相比，傳統(tǒng)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)在EGFR20-ins突變?nèi)巳褐械寞熜Р焕硐隱31]。埃萬(wàn)妥單抗和莫博替尼是EGFR20-ins突變肺癌的選擇性靶向藥物。CHRYSALIS I期臨床研究顯示埃萬(wàn)妥單抗在含鉑化療進(jìn)展后的患者中取得40%的ORR，8.3個(gè)月(95%CI：6.5～10.9)的mPFS及22.8個(gè)月(95%CI：14.6～NR)的mOS[32]。另一項(xiàng)臨床研究顯示莫博替尼在EGFR20-ins突變NSCLC患者中取得35%的ORR，7.3個(gè)月(95%CI：5.5～9.2)的mPFS及24.0個(gè)月(95%CI：14.6～28.8)的mOS[33]。在我們的研究中，一線靶向治療的mPFS為11.3(6～11.5)個(gè)月，二線靶向治療的mPFS為12.3 (2.7～12.3)個(gè)月，均長(zhǎng)于上述另2個(gè)研究，考慮與樣本量小、具體基因插入位點(diǎn)不同及隨訪時(shí)間短mPFS不夠成熟有關(guān)。

EGFR20-ins突變具有異質(zhì)性，不同插入位點(diǎn)基因突變對(duì)靶向藥的反應(yīng)不同[27]，在我們的隊(duì)列中，一線靶向藥組的mPFS長(zhǎng)于化療±貝伐珠單抗組及化療+ICIs組，雖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11.3vs.7.2vs.6.0個(gè)月，P=0.364 3)，但表明選擇性靶向藥對(duì)EGFR20-ins突變肺腺癌的療效是值得肯定的。

綜上所述，我們的數(shù)據(jù)表明靶向治療可能對(duì)BRAFV600E突變、RET融合基因晚期一線肺腺癌患者更有效，而化療聯(lián)合免疫治療可能是目前HER2陽(yáng)性晚期肺腺癌患者的最佳治療方案。但是由于本研究進(jìn)行的是肺腺癌罕見(jiàn)突變的回顧性研究，納入病例數(shù)較少，因此在未來(lái)我們需要進(jìn)一步擴(kuò)大入組的患者例數(shù)來(lái)驗(yàn)證研究結(jié)果，甚至我們將會(huì)開(kāi)展前瞻性研究來(lái)探索晚期肺腺癌罕見(jiàn)突變患者的最佳臨床治療方案。