董子豪 鄭昱新 顧新豐 徐海濤 張健

骨關節(jié)炎（OA）是常見的肌肉骨骼系統(tǒng)疾病。OA 的疾病特征是關節(jié)軟骨退化、骨贅形成和關節(jié)間隙變窄，可導致嚴重疼痛和殘疾，給患者個體和社會造成沉重負擔[1]。OA 引起的慢性疼痛可使患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒障礙，而抑郁和焦慮患者的植物神經系統(tǒng)對情緒壓力的反應可以導致下丘腦-垂體-腎上腺軸失調及植物神經系統(tǒng)調節(jié)異常[2],加重患者的疼痛感受，降低治療效果，造成惡性循環(huán)。近年的國外研究顯示，OA 患者中約20%有焦慮和抑郁癥狀[3]。國內一項以“慢性骨關節(jié)病”患者為對象的研究發(fā)現(xiàn)，在204 例受調查對象中41.67%表現(xiàn)出抑郁癥狀[4]。焦慮抑郁情緒與OA 的疼痛癥狀呈正相關[5]，然而大多數(shù)臨床醫(yī)生主要關注患者的軀體癥狀，如疼痛、關節(jié)僵硬和肢體功能受損等，對患者的心理健康關注較少，甚至忽略。研究發(fā)現(xiàn)，針對焦慮、抑郁等情緒問題的治療可改善OA 患者的臨床癥狀。目前，情緒障礙影響OA 的病理機制尚未完全明確，我們回顧相關文獻，對OA 合并情緒障礙的機制及治療方法的研究進展進行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 OA 與植物神經系統(tǒng)的聯(lián)系

1.1 OA 的病理機制

OA 的病理機制仍未完全明確，比較公認的是OA 病變涉及全關節(jié)組織。關節(jié)炎的研究主要集中于軟骨部位病變，新近研究發(fā)現(xiàn)軟骨下骨重建失衡是OA 的重要發(fā)病因素，主要大體組織病理表現(xiàn)包括軟骨退化、滑膜炎、軟骨下骨硬化和骨贅形成。OA 病變具有以下病理特征：低水平無菌性局部炎癥；關節(jié)軟骨細胞分化及退化；新生血管和神經侵入鈣化軟骨；軟骨下骨的大量骨重塑可導致骨硬化或骨質疏松。調節(jié)這些病理過程的分子機制很可能都參與了OA 的致病過程。此外，疼痛是OA 的主要癥狀，參與疼痛信號傳導的神經系統(tǒng)也參與OA 的關節(jié)組織病變機制中[6]。

1.2 植物神經系統(tǒng)及神經遞質在OA 中的作用

植物神經系統(tǒng)由交感神經系統(tǒng)和副交感神經系統(tǒng)組成,主要支配心肌、平滑肌、內臟活動及腺體分泌，受大腦皮質及下丘腦的支配調節(jié)[7]。交感神經系統(tǒng)主要通過兒茶酚胺類神經遞質作用于α 或β 腎上腺素能受體起作用，副交感神經系統(tǒng)主要通過乙酰膽堿類神經遞質作用于煙堿或毒蕈堿受體起作用。此外，植物神經系統(tǒng)還可以通過多種肽類神經遞質（如神經肽Y、血管活性腸肽、P物質、降鈣素基因相關肽、鈴蟾肽、胃泌素釋放肽等）發(fā)揮作用[8]。

一些研究表明，植物神經系統(tǒng)及其神經遞質可能在調節(jié)關節(jié)穩(wěn)態(tài)和OA 的病理生理學中起作用。在OA 發(fā)病期間，可以觀察到植物神經系統(tǒng)神經纖維在滑膜、骨軟骨連接處、鈣化軟骨處的密度發(fā)生顯著變化；交感神經切除術可以預防OA 發(fā)生，這些研究結果表明植物神經系統(tǒng)參與OA 的發(fā)生發(fā)展。骨關節(jié)組織的各種常駐非神經元細胞（如間充質干細胞、滑膜成纖維細胞、軟骨細胞、滑膜巨噬細胞、破骨細胞、成骨細胞、骨細胞）可表達植物神經系統(tǒng)的神經遞質受體，包括不同亞型的腎上腺素能受體和乙酰膽堿受體、血管活性腸肽受體、 P 物質受體和降鈣素基因相關肽受體，它們能夠對自主神經的刺激作出反應，一些細胞還能夠在局部合成和分泌相關神經遞質，在骨關節(jié)局部起調節(jié)作用[8-9]。

植物神經系統(tǒng)及其神經遞質在OA 發(fā)病機制相關的分子機制中均有重要影響，涉及炎癥、骨轉換平衡、血管生成、疼痛信號傳導及中樞神經系統(tǒng)敏化等。植物神經系統(tǒng)及其神經遞質具有炎癥調節(jié)功能，單核細胞/巨噬細胞和淋巴細胞能夠響應兒茶酚胺刺激，調節(jié)炎癥因子表達水平；α7煙堿型受體具有顯著抗炎作用；血管活性腸肽、P物質、降鈣素基因相關肽、鈴蟾肽/胃泌素均有炎癥調節(jié)作用[10]。

植物神經系統(tǒng)參與調節(jié)骨發(fā)育和骨生長，大量研究表明成骨細胞和破骨細胞存在各種神經遞質和神經肽的受體，高劑量去甲腎上腺素可抑制間充質干細胞和祖細胞的軟骨形成分化， 交感神經系統(tǒng)可促進OA 病程中軟骨下骨的骨丟失[8]。在骨質疏松癥中，交感神經系統(tǒng)可增強核因子-κB 受體活化因子配體（RANK-L）的產生，刺激破骨細胞，促進骨吸收。膽堿能神經遞質和毒蕈堿型受體3 可下調巨噬細胞的RANK-L 水平及抑制破骨細胞活化，在調節(jié)骨量中發(fā)揮積極作用。其他神經肽遞質，如神經肽Y、P 物質、血管活性腸肽等，也參與調節(jié)軟骨細胞基質降解、破骨細胞生成、破骨細胞活化和骨量變化[9-10]。

植物神經系統(tǒng)參與調節(jié)疼痛，攝入β 受體阻滯劑可減輕OA 患者的疼痛。軟骨下骨和滑膜中的神經肽，如血管活性腸肽、 P 物質、降鈣素基因相關肽和神經肽Y 等，通過與其他神經肽和細胞因子相互作用，影響疼痛感知的轉導、傳遞和調節(jié)。神經肽Y 可增強骨髓間充質干細胞的血管生成能力，而血管化是神經支配的驅動力，神經支配又是OA 患者潛在的疼痛來源[2,10]。

植物神經系統(tǒng)及其神經遞質對這些生理機制的調節(jié)提示其可能在OA 發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。事實上，在自發(fā)的與年齡相關的OA小鼠模型中，關節(jié)神經的損傷總是先于軟骨退變的組織學變化，去神經支配手術可以加速軟骨退化和OA 進展[11]。這些結果提示，植物神經系統(tǒng)功能失調可能是導致OA 發(fā)生和進展的致病機制之一。

2 情緒障礙對OA 發(fā)病機制的影響

焦慮和抑郁均屬于情緒障礙。抑郁和焦慮患者植物神經系統(tǒng)對情緒壓力的反應可以導致下丘腦-垂體-腎上腺軸失調及植物神經系統(tǒng)調節(jié)異常[2]。情緒壓力刺激可以激活交感神經系統(tǒng)[12]，情緒障礙患者及接受精神藥物治療者可表現(xiàn)出心率受到顯著影響等交感神經系統(tǒng)的變化[13]，當壓力緩解時，副交感神經系統(tǒng)被激活，平衡交感神經系統(tǒng)以維持生理穩(wěn)態(tài)。在長期情緒異常情況下，交感神經系統(tǒng)持續(xù)激活而缺乏副交感神經系統(tǒng)的反作用，可造成兒茶酚胺水平升高，乙酰膽堿水平降低[12]。

2.1 OA 與焦慮抑郁發(fā)生的機制

有研究發(fā)現(xiàn)，焦慮與慢性肌肉骨骼疼痛存在聯(lián)系，且與星形膠質細胞在中腦導水管周圍灰質和前扣帶腦皮質的活化有關[14]。焦慮的產生與中腦導水管周圍灰質和前扣帶腦皮質有關[15-16]， OA患者疼痛時大腦中這兩個區(qū)域均被激活[17-18]。OA患者常有慢性疼痛，而焦慮和抑郁與慢性疼痛狀態(tài)下增加的疼痛反應有關，其可導致OA 患者疼痛閾值降低，進一步加重疼痛癥狀。

一項綜述研究表明，抑郁與OA 的發(fā)生均與炎癥相關[19]。Attur 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，膝關節(jié)OA 患者的發(fā)病與炎癥細胞因子過度表達有關，這些因子包括白細胞介素-1B、白細胞介素-8、環(huán)氧化酶-2、巨噬細胞炎性蛋白-1α 和巨噬細胞炎性蛋白-1β。已有越來越多的證據(jù)支持炎癥在抑郁病因學中的作用，這些研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者往往伴隨促炎標志物水平升高和軀體共病的存在，此外炎癥性疾病和促炎標志物水平上升增加了患者抑郁發(fā)病風險。研究還顯示，在抑郁活躍期有伴隨的神經炎癥跡象[21]，而使用非甾體抗炎藥治療OA 急性發(fā)作時有較好的抗抑郁效果[22]。這些研究結果表明，OA 所引發(fā)的疼痛與抑郁之間可能存在共通的中樞機制。

2.2 情緒障礙影響OA 的致病機制

研究顯示，合并焦慮或抑郁的OA 患者，其臨床癥狀更顯著，就診和藥物需求更多，且常規(guī)治療效果欠佳，對患者生活質量和預后均有顯著影響，合并焦慮或抑郁成為OA患者管理中的重要問題[23]。一些心理干預措施（如患者自我管理、溝通支持、心理教育）以及針對心理疾病的藥物治療可以改善OA 患者的癥狀，顯示了OA 與焦慮、抑郁之間存在密切關系[23-24]。 情緒和心理狀態(tài)可以影響疼痛，焦慮和抑郁可以改變疼痛閾值[23]，焦慮和抑郁癥狀進一步加重了患者的疼痛感受[25]。但焦慮和抑郁是否影響其他OA 相關致病機制，尚缺乏深入研究。有學者研究發(fā)現(xiàn)，軟骨下骨重建受到植物神經系統(tǒng)調控，而軟骨下骨重建失衡是OA 的重要發(fā)病因素，故情緒障礙可通過影響植物神經系統(tǒng)間接影響OA 發(fā)病，然而具體機制還缺乏深入研究。

3 骨科疾病合并情緒障礙的臨床治療

梁欣等[26]選取61 例手術前存在焦慮、抑郁狀態(tài)的單側全膝關節(jié)置換患者，將其隨機分為干預組和對照組，干預組術前2 周予阿普唑侖治療（每天1.2 g，分3 次口服），術前1 d 停用，對照組給予安慰劑。他們發(fā)現(xiàn)，干預組焦慮狀態(tài)顯著改善，且外周血中5-羥色胺和γ-氨基丁酸水平上升；手術后不同時期，干預組靜息及運動時的疼痛評分均顯著低于對照組，術后鎮(zhèn)痛泵及鎮(zhèn)痛藥物使用均顯著少于對照組。研究表明，5-羥色胺降低是抑郁的重要表現(xiàn)之一[27]，而γ-氨基丁酸具有肌肉松弛、抗焦慮、抗痙攣及鎮(zhèn)靜的作用[27-28]。

Iyengar 等[22]的研究表明，與使用安慰劑相比，單獨使用塞來昔布、萘普生和布洛芬在OA 活躍期患者中顯示出更好的抗抑郁效果，并可改善患者的骨關節(jié)疼痛癥狀。

張家玉等[29]將100 例膝關節(jié)OA 患者隨機分為對照組及干預組，對照組予基礎治療（口服獨活寄生合劑），干預組在對照組治療基礎上聯(lián)合心理干預治療，包括支持療法、認知療法、放松療法、集體心理療法。4 周后，兩組抑郁自評量表評分及焦慮自評量表評分均有所下降，干預組較對照組下降明顯。

臨床實踐表明，膝關節(jié)OA 患者因長期關節(jié)疼痛和畸形，生活質量明顯下降，逐漸表現(xiàn)出消極、焦慮、抑郁等情緒障礙和心理問題，影響臨床治療效果，故心理干預也應作為治療及康復的一個重要方面。

4 展望

目前，OA 治療主要以緩解臨床癥狀、改善關節(jié)活動功能、提高患者生存質量為主，大部分醫(yī)生忽略了對患者心理健康的關注。研究發(fā)現(xiàn)，針對情緒問題和植物神經功能紊亂的治療可以改善OA 患者的臨床癥狀和疼痛感受。在植物神經功能紊亂及情緒障礙對OA 的影響機制和臨床應用方面開展進一步研究可為OA 治療提供指導，是未來OA 治療的一個發(fā)展方向。