化妝品常用防腐劑及發(fā)展趨勢

李凱利 何一波＊ 祝 愿 俞 婕 徐 杰

納愛斯浙江科技有限公司，浙江杭州，310051

化妝品是指以涂抹、噴灑或其他類似方法，散布于人體表面的任何部位（皮膚、毛發(fā)、指/趾甲、口唇等），以達到清潔、保養(yǎng)、美容、修飾和改變外觀，或者修正人體氣味，保持良好狀態(tài)為目的的化學工業(yè)品或精細化工產品[1]。由于化妝品中大都有水，富含微生物生長繁殖所需的營養(yǎng)成分，除了香水、指甲油等產品本身所使用的原料具有較高的防腐效果外，大多數(shù)化妝品防腐效果不強，需要添加一定量的防腐劑來抑制微生物的生長和繁殖，此外，產品在生產及消費者使用過程中也易受到微生物污染，因此產品從生產到使用期間的微生物控制，對產品質量和人體健康都至關重要[2]。對于控制微生物，在產品中添加防腐劑是保護產品免受微生物污染、延長產品貨架期、確保產品安全性的重要手段。

1 防腐劑定義及作用機制

防腐劑是指以抑制微生物在化妝品中的生長為目的而在化妝品中加入的物質[3]，防腐效果只有在足夠的濃度與微生物細胞直接接觸的情況下才能發(fā)生[4]?；瘖y品防腐劑的作用機制主要包括兩種類型，第一類是薄膜反應型，通過引起膜的通透性喪失，導致細胞內容物滲出，喪失電子動力產生的能量；第二類是電荷反應型，通過與細胞內的核酸反應，抑制或使必須的細胞酶失活，通常在酶的活性部位與巰基或羥基反應，直接攻擊酶的活性物。常用的化妝品防腐劑苯氧乙醇、有機酸、對羥基苯甲酸酯類等以第一類作用模式為主，而咪唑烷基脲、異噻唑啉酮類、碘丙炔醇丁基氨甲酸酯（IPBC）等防腐劑的作用模式主要為第二類，不同的防腐成分，其適用范圍及對微生物的抑制能力也不同[5]。

2 我國化妝品防腐劑相關法規(guī)

2015年頒布的《化妝品安全技術規(guī)范》（以下簡稱《技術規(guī)范》）是在2007版《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》（以下簡稱《衛(wèi)生規(guī)范》）的基礎上進行修訂的，關于防腐劑部分做出的修訂如下：《技術規(guī)范》中準用防腐劑共51項，其中修訂14項，刪除了5項（分別是氯乙酰胺、烏洛托品、甲基二溴戊二腈、聚季銨鹽-15、碘酸鈉），其中氯乙酰胺直接被調整為化妝品禁用組分，洗去型個人護理產品、留存型個人護理產品等都必須符合其要求[3]。此外，還對部分防腐劑在化妝品使用時的最大允許濃度、使用范圍和限制條件進行相應調整。

3 常用防腐劑介紹

3.1 薄膜反應型防腐劑

3.1.1 苯氧乙醇

苯氧乙醇又名2-苯氧基乙醇，分子式為C8H10O2，常溫下為無色透明略黏稠液體，微溶于水，易溶于乙醇和氫氧化鈉水溶液，具有芳香氣味。苯氧乙醇通過作用于細胞膜上增大鉀離子的通過率，降低酶的活性，以此抑制細胞生長，達到抗菌效果[6]。它是國際公認的安全防腐劑，也是全球化妝品中使用頻率最高的防腐劑[7]。程文靜等[8]調研了1 205種市售護膚品所用防腐劑，不同區(qū)域的護膚品添加的防腐劑排名第一與第二均為苯氧乙醇和羥苯甲酯，且各國或聯(lián)盟使用苯氧乙醇的占比均在60%以上。王萍等[9]對2016年北京市疾病預防控制中心收檢的939件進口化妝品進行防腐劑使用種類和含量的統(tǒng)計，結果發(fā)現(xiàn)常用防腐劑為苯氧乙醇的使用頻率為62.3%。張星等[10]根據(jù)上市產品的背標統(tǒng)計，2019年全球嬰幼兒化妝品最常用的前十種防腐劑品種中，苯氧乙醇占41.4%，遙遙領先。由此可以看出目前苯氧乙醇已在世界護膚品領域廣泛使用。

《技術規(guī)范》規(guī)定最大允許使用濃度為1.0%。德國舒美有限公司在2005年面向全球市場推出了一種全新概念的防腐劑產品— EuxylPE9010，該產品是將苯氧乙醇與乙基己基甘油復配得到，不僅具有出色的防腐效果同時也具有良好的相容性[11]。楊杰等[12]把乙基己基甘油與苯氧乙醇最佳配比復合體，簡稱華科-CHLOR，通過試驗驗證其具有優(yōu)良的抑菌功效，同時都皮膚及眼睛無刺激、無過敏。

3.1.2 對羥基苯甲酸酯類

尼泊金酯類是對羥基苯甲酸酯的總稱，其主要包括甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等，隨著碳鏈的增長，其水溶性逐漸變差，影響其在水相中的分配率，尼泊金甲酯水溶性最好，?？梢灾苯犹砑釉谒啵岵唇鹨阴?、丙酯、丁酯則傾向于溶解在油相中[13]。Soni等[14]較為全面地闡述了對羥基苯甲酸酯的抑菌機制：對羥基苯甲酸酯以分子態(tài)的形式發(fā)揮抑菌活性，可作用于微生物的細胞膜，使細胞內的蛋白質變性，從而阻止微生物的發(fā)育作用；另一方面，對羥基苯甲酸酯可通過作用于微生物體內的酶系，對其產生代謝干擾，阻止微生物在細胞膜上的運輸，以發(fā)揮抑菌作用。對羥基苯甲酸酯是適用于酸性體系的防腐劑，當pH為5時具有77%的最高抑菌活性，pH為7時為63%，pH為8.5時接近50%[13]，其抗真菌效果比較突出，對細菌效果較差，一般都是一種或幾種尼泊金酯與其他防腐劑如咪唑烷基脲、雙(羥甲基)咪唑烷基脲、乙內酰脲、異噻唑啉酮、苯氧乙醇、布羅波爾等復配使用。

化妝品中防腐劑的使用頻率隨著相關安全性研究的深入，近年來有所變化，2017年之前，對羥基苯甲酸酯類的使用率普遍最高[15]。例如，曹孟岑等[16]對2015年市售668份化妝品中防腐劑使用情況進行調查，結果668份化妝品中2種及以上防腐劑使用頻率較高，使用頻率居前2位的防腐劑為對羥基苯甲酸及其鹽類和酯類（使用頻率45.51%）、苯氧乙醇（使用頻率36.38%）。葛婧等[17]對2019年40批次的國產（一般護膚類）普通化妝品的防腐劑進行檢測，檢出率最高的防腐劑為對羥基苯甲酸甲酯,達到77.5%。尼泊金酯類的使用歷史已超50多年，但由于過敏反應和潛在老化肌膚的風險，其在安全性上爭議不斷?！都夹g規(guī)范》規(guī)定對羥基苯甲酸及其鹽類和酯類最大允許使用濃度單一酯為0.4%（以酸計）；混合酯總量0.8%（以酸計）；且其丙酯及其鹽類、丁酯及其鹽類之和分別不得超過0.14%（以酸計）。

3.1.3 苯甲酸及其鹽類和酯類

苯甲酸又稱安息香酸，分子式為C7H6O2，微溶于冷水、己烷，溶于熱水、乙醇、乙醚、氯仿、苯、二硫化碳和松節(jié)油等[18]。苯甲酸及其鈉鹽是使用較早的一類酸性防腐劑。苯甲酸鈉是苯甲酸的鈉鹽，又稱安息香酸鈉，在食品、藥品、化妝品中得到廣泛應用，其防腐原理是游離的苯甲酸易于透過細胞膜進入細胞，從而干擾細胞膜的通透性，抑制細胞膜呼吸酶系的活性。苯甲酸鈉防腐體系也有其缺陷，在pH值較高的體系中，其抑菌效果下降明顯[19]?！都夹g規(guī)范》規(guī)定最大允許使用濃度總量為0.5%（以酸計）。

3.1.4 山梨酸、水楊酸及其鹽類

由上可知，“農業(yè)為主”論在教育界乃至政界均有一定的共識，他們認為中國“以農立國”，而且現(xiàn)實國情也要求中國應當重點發(fā)展農業(yè)，因此發(fā)展生產教育應當以農業(yè)為主。其中又有“農業(yè)為主，工業(yè)為輔”與單純強調“農業(yè)為主”兩種觀點的區(qū)別。

山梨酸又稱清涼茶酸、2,4-己二烯酸、2-丙烯基丙烯酸，分子式為C6H8O2，微溶于水，能溶于多種有機溶劑，《技術規(guī)范》規(guī)定最大允許使用濃度總量0.6%（以酸計）。水楊酸又名鄰羥基苯甲酸、2-羥基苯甲酸，化學式為C7H6O3。外觀是白色的結晶粉狀物，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，微溶于水，在沸水中溶解。水楊酸除具備防腐功效外，還具有軟化角質、溶解黑頭粉刺的作用，多用于針對粉刺、剝離角質的化妝品中，但對表皮的刺激性較大，因此在化妝品中的應用會受到一定限制[20]?！都夹g規(guī)范》規(guī)定最大允許使用濃度總量為0.5%（以酸計），除香波外，不得用于三歲以下兒童使用的產品中，另外標簽上必須標印“含水楊酸，三歲以下兒童勿用”。

3.1.5 聚氨丙基雙胍

聚氨丙基雙胍也稱聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽、聚己雙胍，英文簡稱PAPB，是一種陽離子聚合物。理化性質為無色至淺黃色液體，完全溶于水、醇類，不溶于油相和碳氫化合物。雙胍中的胍基團是活性基團，其帶正電活性基團，很容易被呈負電性的各類細菌、病毒所吸附，從而抑制細菌病毒的分裂功能，加上聚合物形成的薄膜堵塞了微生物的呼吸通道，使微生物迅速窒息死亡。低濃度條件下，聚氨丙基雙胍對革蘭氏陽性、陰性細菌都有較強的抑制作用，但對霉菌的抑制作用欠佳[21]。聚氨丙基雙胍因其刺激性低，常用于滴眼液、隱形眼鏡護理液中?！都夹g規(guī)范》規(guī)定最大允許使用濃度總量為0.3%。

3.2 電荷反應型防腐劑

3.2.1 DMDM乙內酰脲

DMDM乙內酰脲又名1,3-二羥甲基-5,5-二甲基乙內酰脲，簡稱DMDMH，分子式C7H12N2O4。理化性質為無色至淡黃色液體，具有輕微特征性氣味，易溶于水和低級醇，能在水相和油相中保持穩(wěn)定。屬于甲醛供體類防腐劑，可用于膏霜、乳液、香波、啫喱、濕巾等各種駐留型和洗去型產品?？梢酝耆c陽離子、陰離子和非離子表面活性劑、乳化劑及蛋白質配伍。與尼泊金酯類、IPBC、卡松等配合使用，具有更好的協(xié)同防腐效果。對多數(shù)是細菌具有較好的抑制作用，對酵母菌和霉菌有一定的抑制作用。我國化妝品中最大允許使用濃度為0.6%。

3.2.2 咪基脲類

咪唑烷基脲和雙咪唑烷基脲是其中重要的兩個品種，該類防腐劑屬于甲醛供體類防腐劑，通過緩慢釋放甲醛而起到防腐作用。其中咪唑烷基脲又名極美115，分子式C11H16N8O8，理化性質為類白色流動性吸潮性粉末，微帶甲醛氣味，極易溶于水，易潮解，在油中溶解度很低。廣泛應用于膏、霜、蜜等個人護理產品和香波、調理劑等洗滌類產品，該類產品常與尼泊金酯類及IPBC等復配使用。《技術規(guī)范》規(guī)定咪唑烷基脲的最大允許使用濃度0.6%，雙咪唑烷基脲的最大允許濃度為0.5%。歐盟化妝品法規(guī)中的最大允許用量與《技術規(guī)范》相同，只是如果成品中甲醛含量大于0.05%時需標注“含甲醛”。

甲基氯異噻唑啉酮和甲基異噻唑啉酮的混合物（CMIT/MIT）濃度比例3∶1，俗稱卡松，廣泛用于洗滌產品?？ㄋ僧a品屬強力、廣譜、高效、無毒的防腐防薦殺菌劑,但在過量使用時有一定的刺激性和致敏性?！都夹g規(guī)范》規(guī)定的最大允許使用濃度為0.001 5%，且適用范圍和使用條件為淋洗類產品，不能與甲基異噻唑啉酮同時使用。

3.2.4 碘丙炔醇丁基氨甲酸酯（簡稱IPBC）

I P B C 屬于氨基酸類衍生物， 分子式C8H12INO2，理化性質為白色或微黃色粉末。IPBC具有廣譜殺菌，能有效殺滅霉菌、酵母菌、藻類和細菌，對真菌效果顯著，因此常作為除霉劑使用。為達到廣譜防腐效果，IPBC多與雙羥甲基咪唑烷基脲、乙內酰脲等防腐劑復配使用，多用于離去型化妝品中，如淋洗類化妝品，同時應避免使用在噴霧類產品中，因其被人體吸入后有神經毒性及肝臟毒性等[6]。

我國《衛(wèi)生規(guī)范》中規(guī)定：化妝品中最大允許使用濃度為0.05%，不能用于口腔衛(wèi)生和唇部產品，以及用后存留在皮膚上的產品，當其濃度超過0.02%時，需注明如下警示語：含碘。而在《技術規(guī)范》中對上述規(guī)定進行了修訂，具體規(guī)定如下：對于淋洗類產品最大允許使用濃度為0.02%，不得用于三歲以下兒童使用的產品中（沐浴產品和香波除外），禁止用于唇部產品；對于駐留類產品最大允許使用濃度為0.01%，不得用于三歲以下兒童使用的產品中，禁用于唇部用產品，禁用于體霜和體乳；對于除臭產品和抑汗產品最大允許使用濃度為0.007 5%，不得用于三歲以下兒童使用的產品中，禁用于唇部用產品。

3.2.5 羥甲基甘氨酸鈉

分子式為C3H6NO3Na，理化性質為無色至淺黃色透明液體，略帶特征性氣味，是近年來較為常用的甲醛釋放體類防腐劑，極易溶于水，能溶于甲醇、丙二醇和甘油中，但不溶于大多數(shù)有機溶劑[22]，是一種高效、廣譜的防腐劑，能夠有效抑制革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、酵母菌及霉菌。在pH為3～12時穩(wěn)定性均良好[23]，與表面活性劑相容性好，可用于多種清潔類產品，如洗衣液、洗潔精、洗手液、香波、沐浴露、香皂等堿性化妝品和洗滌劑，《技術規(guī)范》規(guī)定的最大允許使用濃度為0.5%。

4 化妝品防腐劑的發(fā)展趨勢

隨著科研水平的進步，消費者對產品安全性的要求越來越高，各國法規(guī)對防腐劑的使用要求也越來越嚴格，業(yè)界對防腐劑的安全性研究也越來越深入，許多傳統(tǒng)常用的防腐劑被證實有一定的負面作用，如DMDM乙內酰脲、咪基脲類等會釋放甲醛，對人體危害表現(xiàn)在對黏膜的刺激作用，是可疑致癌物；IPBC可能導致碘的攝入；卡松系列含氯，可能對皮膚刺激。據(jù)調查發(fā)現(xiàn)，約有6%的人口對化妝品成分特別是防腐劑和香料敏感[24]，一些消費者因使用化妝品刺激皮膚，嚴重者引起毛孔堵塞或黏膜慢性中毒；或者含有致敏因素導致皮膚過敏性皮炎；或者造成光毒反應或光敏反應，甚至導致癌變[25]。上述這些安全問題不容忽視，傳統(tǒng)的化學防腐劑受到的質疑越來越多，所以近年來出現(xiàn)以天然防腐劑代替化學防腐劑，甚至是無防腐劑體系的研究。

4.1 無添加防腐劑

謝佳愛等[26]關于“無添加防腐體系”的描述是：既不在《技術規(guī)范》中化妝品準用的51個防腐劑之列，又不在該規(guī)范化妝品禁用的1 290種物質之列的具有一定抗微生物、起防腐作用的物質。目前許多產品打著不含防腐劑的廣告，但其本質卻是添加了沒有列在防腐劑目錄里的具有防腐體系的原料。眾所周知，相當一部分化妝品原料，雖然其不在《技術規(guī)范》中防腐劑的列表當中，但這類原料除了主要用途外還具廣譜抗菌的特性，通過這些原料之間的配伍同樣能達到與添加防腐劑相同的防腐功效。王云等[27]列舉了季銨鹽類、1,2-烷烴二醇、單脂肪酸甘油酯類、馨鮮酮、山梨坦辛酸酯、P-對茴香酸等具有抗菌性的原料，可依據(jù)需要應用到洗護發(fā)產品中，替代防腐劑使用。此外，還有一類產品本身不添加防腐劑，但能防止使用過程中的微生物污染，如無防腐劑滴眼液，主要是通過改進包裝瓶達到的[28]。

4.2 天然防腐劑

天然防腐劑一般是從植物、動物或微生物中分離提取并用于食品、醫(yī)藥、化妝品領域防腐劑方面[4]。植物源防腐劑一般來自香辛植物提取物、植物精油、中草藥提取物等。當今已有個別品牌的產品以添加天然植物精華作為防腐成分，市面上?？吹降奶烊环栏瘎┯胁铇渚皖悾绶▏呒壉ｐB(yǎng)品Patyka添加茶樹精油。以色列美妝品牌Yes To Carrots全部產品使用天然防腐劑，選用有機胡蘿卜、玫瑰、迷迭香和金縷梅等，代表產品有胡蘿卜汁柔順洗發(fā)香波。日本資生堂旗下品牌bareMinerals作為首個研制礦物彩妝的先驅，積極研發(fā)天然健康、對肌膚有益的化妝品，最近推出100%天然的粉底液和唇線筆，使用天然油、黃油、花的提取物和礦物著色劑，不含合成染料和防腐劑[29]。

到目前為止，由于天然防腐劑的局限性還不能廣泛應用于護膚品中，植物源防腐劑中活性成分的結構鑒定工作還不是很完善，穩(wěn)定性較差，由于原料難得及提取工藝復雜，其應用受到了極大的限制[30,31]，而微生物源防腐劑中微生物代謝較強的生理活性，有些微生物經殺滅后菌酶的殘留也會引起產品變質[32]。因此目前天然防腐劑仍不能代替?zhèn)鹘y(tǒng)化學防腐劑，一方面是因為防腐效果不是特別明顯，另一方面是缺乏充分的體外試驗數(shù)據(jù)[33]。

5 結語

由于傳統(tǒng)的單一防腐劑很難達到全方位的防腐效果，且每種防腐劑的使用都有嚴格限量，因此目前多采用復合型防腐劑以達到防腐和預防菌群抗藥性,同時國家對其使用標準與要求越來越嚴格，消費者對產品產生更高的要求和期待，除了關注產品質量、使用效果等因素外，往往會更加重視產品的安全性和溫和性。防腐劑不僅需要保證產品不受微生物污染，還需確保消費者的安全，使用綠色、安全、環(huán)保的防腐體系是未來市場的明顯趨勢。

天然防腐劑與傳統(tǒng)防腐劑復配將成為防腐劑發(fā)展的一種潮流。雖然傳統(tǒng)防腐劑效果明顯，但有嚴格的法律法規(guī)的限制，其安全性受到質疑。筆者認為，天然防腐劑符合人們對未來防腐劑的想象，雖然現(xiàn)在對其研究還不夠深入，在實際生產中也應用較少，但未來將成為化妝品行業(yè)的持續(xù)熱點。積極尋找原料豐富、提取工藝簡單、抑菌效果更好的天然、安全、綠色的防腐劑是天然防腐劑需要進一步解決的問題。

復配的無添加防腐體系也是研究的一個熱點。將多種抑菌劑進行復配，既可以拓寬抑菌譜，也可降低耐藥性微生物的產生。但目前復配的無防腐劑體系在實際生產中應用較少，一方面是成本較高，另一方面是對抑菌活性成分的結構鑒定、抑菌機制和配伍等的研究也不夠深入。若能深入研究并應用，化妝品的安全性也將會大大提高。