新型小分子抗VEGF藥物Brolucizumab治療糖尿病性黃斑水腫的研究進(jìn)展

胡可可，吳 桐，惠延年，杜紅俊

0引言

糖尿病患病率在全球范圍內(nèi)日益增加。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者常見的神經(jīng)微血管并發(fā)癥，而糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是DR患者視力受損甚至盲的主要原因之一。DME可發(fā)生在DR病程的各個時期。多項研究表明，DR患者中DME患病率為2.7%～11%，病程在25a以上的患者其患病率可高達(dá)30%[1-2]。據(jù)估算，到2045年，全球范圍內(nèi)DR及DME患者數(shù)量將分別增加至1.605億和2 861萬[3]。

DME的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，研究表明多種炎癥因子及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的高表達(dá)在其病理過程中發(fā)揮重要作用。高血糖和氧化應(yīng)激通過促進(jìn)VEGF表達(dá)上調(diào)增加血管通透性和破壞血-視網(wǎng)膜屏障，進(jìn)而導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)積液和視網(wǎng)膜下積液(intraretinal fluid/subretinal fluid，IRF/SRF)及黃斑中心凹厚度(central subfield thickness，CSFT)增加[4]，而IRF/SRF及CSFT為判斷治療效果的指標(biāo)。DME與重度非增生性DR和增生性DR已被列為威脅視力的晚期病變，對其治療是阻止糖尿病盲的重要關(guān)口[5]。目前DME的治療方式包括視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、玻璃體腔注射抗VEGF藥物、糖皮質(zhì)激素及手術(shù)治療等。近年研究證實，抗VEGF藥物可改善視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜微血管的通透性，降低CSFT及IRF/SRF，改善患者視功能，已成為DME臨床治療的首選療法[6]。目前國內(nèi)外常用的抗VEGF藥物包括貝伐單抗(Bevacizumab)、雷珠單抗(Ranibizumab)、康柏西普(Conbercept)和阿柏西普(Aflibercept)等。盡管抗VEGF藥物對患者視功能及解剖學(xué)方面均有改善，但仍有患者存在單次注射DME不消退或消退后復(fù)發(fā)的問題。對此，臨床常用的措施是通過多次注射以盡可能消退水腫，達(dá)到最佳的治療結(jié)果。然而，頻繁的玻璃體腔注射會帶來出血、感染風(fēng)險，且給患者帶來較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7-8]。目前對抗VEGF治療尚缺乏專家共識和具體的治療方案，何時停止注射及撤退需充分考慮患者的依從性及經(jīng)濟(jì)條件，中斷治療會導(dǎo)致不可逆的視力喪失[9]。上述因素是造成DME患者依從性差、治療效果和視力獲益降低的部分原因[10]。因此DME的治療仍具挑戰(zhàn)性，尋找經(jīng)濟(jì)、安全且有效的治療方案，減少注射次數(shù)、減輕患者治療負(fù)擔(dān)及提高視功能改善程度成為研究的焦點。

Brolucizumab(Beovu，布西珠單抗)是一種新型小分子抗VEGF藥物，臨床試驗及真實世界研究已證實Brolucizumab治療DME的優(yōu)勢。2022-03-28歐盟委員會(European Commission，EC)批準(zhǔn)Brolucizumab注射劑可用于治療DME引起的視力損害，這為DME的治療提供了一種安全、有效且持久的新選擇，從而可以減輕患者、醫(yī)生及醫(yī)療衛(wèi)生體系的負(fù)擔(dān)。

1 Brolucizumab的特點

Brolucizumab是針對VEGF的人源化單克隆單鏈抗體片段(scFv)，也是目前分子量最小的抗VEGF藥物(分子量僅為26kDa)[11]。Brolucizumab對VEGF-A的多種主要亞型均具有高度親和力，可阻止其與VEGF受體VEGFR-1和VEGFR-2結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、新生血管形成及降低血管通透性，從而用于治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration，nARMD)、由視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)及DR引起的黃斑水腫[12-15]。Brolucizumab不依賴冗余分子結(jié)構(gòu)支持但保留了與靶點的完全結(jié)合能力。與其他抗VEGF藥物相比，Brolucizumab分子量小(不到阿柏西普的1/4，雷珠單抗的1/2，康柏西普的1/5)、摩爾濃度高(比阿柏西普、雷珠單抗及康柏西普分別高12、22、66倍)，可更有效地穿透視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜[15]，能更有效地控制IRF/SRF。動物研究表明，Brolucizumab在家兔視網(wǎng)膜的暴露濃度為雷珠單抗的3.1倍，且半衰期無明顯差異[16]?；讵毺匦》肿咏Y(jié)構(gòu)以及Fc片段缺失，Brolucizumab在維持視網(wǎng)膜暴露濃度高的同時，全身清除迅速，降低了全身不良反應(yīng)的風(fēng)險。

2 Brolucizumab的有效性及安全性

Brolucizumab自2019年被美國食品與藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)獲批用于治療nARMD，現(xiàn)已在一些國家和地區(qū)推廣使用?；谠u估Brolucizumab治療nARMD的Ⅲ期研究(HAWK & HARRIER)顯示其對視網(wǎng)膜積液消退顯著[17]，前瞻性Ⅲ期研究(KITE & KESTREL)對其在DME治療中的有效性及安全性進(jìn)行了全面評估[18-19]。

2.1Brolucizumab的有效性KESTREL(NCT03481634)和KITE(NCT03481660)是兩項比較Brolucizumab與阿柏西普治療DME有效性和安全性的前瞻性、雙盲、多中心的大樣本隨機(jī)對照研究。KESTREL研究在美國、歐洲、加拿大、拉丁美洲、日本、澳大利亞和以色列等118個中心開展，研究納入未經(jīng)治療的DME患者，以1∶1∶1隨機(jī)分配在Brolucizumab 3mg組(n=190)、Brolucizumab 6mg組(n=189)及阿柏西普2mg組(n=187)。KITE研究在歐洲、亞洲和俄羅斯等79個中心開展，研究納入未經(jīng)治療的DME患者，以1∶1隨機(jī)分配在Brolucizumab 6mg組(n=179)及阿柏西普2mg組(n=181)。兩項研究中Brolucizumab組患者每6wk接受負(fù)荷期注射，共治療5次，之后在疾病穩(wěn)定階段每12wk治療1次，若疾病處于活動狀態(tài)調(diào)整為每8wk治療1次。阿柏西普組每4wk接受負(fù)荷期注射，共治療5次，維持期每8wk給藥1次。

兩項研究均采用治療后52wk與基線最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)比較的變化值作為主要療效指標(biāo)。結(jié)果表明兩項研究均達(dá)到了主要終點，第52wk時Brolucizumab 6mg組在改善視力方面非劣效于阿柏西普2mg組(KESTREL研究：9.2個字母vs10.5個字母；KITE研究：10.6個字母vs9.4個字母)。

兩項研究均顯示，經(jīng)治療后CSFT均顯著下降，一直持續(xù)至第52wk。KESTREL研究中第52wk時Brolucizumab組與阿柏西普組CSFT下降程度無明顯差異(3mg組156μmvs160μm，95%CI：-15～23；6mg組166μmvs160μm，95%CI：-22～12)。KITE研究中，除第36wk外，Brolucizumab組CSFT的降低程度均優(yōu)于阿柏西普組(第52wk時，6mg組197μmvs164μm，95%CI：-53～-13)，且從第40wk到第52wk，與基線CSFT相比，Brolucizumab組CSFT降低程度顯著優(yōu)于阿柏西普組(6mg組187μmvs158μm，95%CI：-49～-10；P=0.001)。兩項研究中Brolucizumab組CSFT<280μm的受試者比例均高于阿柏西普組(第32wk時，KESTREL研究：3mg組43.7%vs29.4%，95%CI：5.1～22.7；6mg組47.1%vs29.4%，95%CI：8.3～26.7；KITE研究：6mg組48.0%vs30.6%，95%CI：7.7～27.0；第52wk時，KESTREL研究：3mg組48.4%vs40.1%，95%CI：-2.0～17.6；6mg組54.0%vs40.1%，95%CI：4.9～23.7；KITE研究：6mg組57.5%vs41.4%，95%CI：5.7～25.9)。

在改善視網(wǎng)膜積液方面，兩項研究第32wk觀察到的結(jié)果與第52wk一致，Brolucizumab組存在IRF/SRF的患者比例均低于阿柏西普組(第52wk時，KESTREL研究：3mg組59.5%vs73.3%，95%CI：-23.3～-4.6；6mg組60.3%vs73.3%，95%CI：-23.2～-3.8；KITE研究：6mg組54.2%vs72.9%，95%CI：-28.5～-8.3)。此外，KESTREL研究中Brolucizumab(3mg/6mg)治療后患者保持12wk用藥間隔的比例為47.4%/55.1%；KITE研究中Brolucizumab 6mg組比例為50.3%。Brolucizumab組中位數(shù)注射次數(shù)為7次，阿柏西普組為9次。

上述研究結(jié)果提示，經(jīng)Brolucizumab治療后患者可獲得良好的視力獲益，且Brolucizumab較阿柏西普治療后視網(wǎng)膜積液消退更強(qiáng)，CSFT下降幅度更大(KITE研究)。同時，約50% Brolucizumab治療患者實現(xiàn)了間隔12wk的持久控制。與阿柏西普相比，Brolucizumab在對DME保持良好治療效果的前提下，其治療間隔更長，注射次數(shù)更少[18-19]。

2.2Brolucizumab的安全性眼內(nèi)炎癥(包括視網(wǎng)膜血管炎)、視網(wǎng)膜血管閉塞、眼內(nèi)炎為抗VEGF藥物治療備受關(guān)注的重點安全性問題。上述兩項研究中，Brolucizumab的眼部及全身不良事件發(fā)生情況與阿柏西普無明顯差異。KESTREL研究中，Brolucizumab(3mg/6mg)治療后眼內(nèi)炎癥(intraocular inflammation，IOI)發(fā)生率為4.7%/3.7%，視網(wǎng)膜血管閉塞發(fā)生率為1.1%/0.5%，眼內(nèi)炎發(fā)生率為1.1%/0.0%，結(jié)膜出血發(fā)生率為8.9%/7.4%；與眼內(nèi)注射相關(guān)的不良反應(yīng)為玻璃體混濁、玻璃體后脫離和視網(wǎng)膜水腫。KITE研究報道Brolucizumab(6mg)治療后眼內(nèi)炎癥發(fā)生率為1.7%，視網(wǎng)膜血管閉塞發(fā)生率為0.6%，眼內(nèi)炎發(fā)生率為0.6%，結(jié)膜出血發(fā)生率為3.9%，干眼發(fā)生率為3.9%；與眼內(nèi)注射相關(guān)的不良反應(yīng)有眼部疼痛及結(jié)膜炎。多數(shù)眼部不良事件的嚴(yán)重程度為輕度或中度，經(jīng)常規(guī)臨床處理后緩解，且無后遺癥[18-19]。

Brolucizumab治療nARMD的Ⅲ期臨床研究顯示IOI發(fā)生率為4.6%(眼內(nèi)炎癥+血管炎，3.3%；眼內(nèi)炎癥+血管炎+血管閉塞，2.1%)[17]，與KESTREL研究結(jié)果相似，但KESTREL研究中視網(wǎng)膜血管炎的發(fā)生率較低(3mg組1.6%；6mg組0.5%)。KITE研究中IOI發(fā)生率較HAWK & HARRIER研究低(1.7%)，且無視網(wǎng)膜血管炎及視網(wǎng)膜血管閉塞發(fā)生。關(guān)于IOI發(fā)生率的不同，推斷是由于nARMD和DME基礎(chǔ)疾病之間的差異、研究間的差異及KITE & KESTREL研究負(fù)荷期注射間隔(6wk)較HAWK & HARRIER研究(4wk)長[18-19]?？傊?，Brolucizumab治療DME不良反應(yīng)少、發(fā)生率低且癥狀輕，提示其眼內(nèi)注射具有良好的安全性。

3 Brolucizumab真實世界研究

基于前期臨床研究顯示Brolucizumab治療DME的持久性及有效性，其在真實世界的應(yīng)用也得到廣泛關(guān)注。Chakraborty等[20]對1例經(jīng)Brolucizumab治療的DME患者進(jìn)行觀察。患者為48歲男性，其BCVA右眼為20/60，左眼為20/120；CSFT右眼為321μm，左眼為637μm。由于經(jīng)濟(jì)條件有限，患者僅接受了左眼Brolucizumab單劑量玻璃體內(nèi)治療。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)Brolucizumab治療后1mo，患者雙眼視力均明顯提升至20/40、CSFT顯著降低(右眼降至272μm，左眼降至248μm)，且未發(fā)生全身及眼部不良反應(yīng)。對于單眼治療，對側(cè)眼視力及CSFT變化的確切機(jī)制尚不明確，其他抗VEGF藥物也會產(chǎn)生類似效應(yīng)[21]，最普遍認(rèn)可的假設(shè)是分子的系統(tǒng)逃逸，結(jié)合既往研究報道，分析可能與藥物分子量大小、分子結(jié)構(gòu)及眼部血液循環(huán)等相關(guān)[22]。

頑固性DME是指CSFT>350μm，既往6mo雖接受了至少3次玻璃體腔注射抗VEGF藥物，但CSFT下降程度依舊≤15%[23]。Chakraborty等[23]通過一項前瞻性、非隨機(jī)對照病例系列研究觀察Brolucizumab治療3例頑固性DME患者隨訪16wk的安全性和有效性。研究中3例患者在至少接受了10次其它抗VEGF藥物治療后改用Brolucizumab治療。結(jié)果表明Brolucizumab可明顯提高患者視力，并維持至術(shù)后16wk。雖然在第16wk復(fù)診時視網(wǎng)膜積液復(fù)發(fā)，但在隨訪的12wk內(nèi)可見CSFT降低、視網(wǎng)膜積液減少，且隨訪過程中無任何眼部或全身性不良事件發(fā)生。

此外，關(guān)于由RVO導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性黃斑水腫的病例報道同樣顯示，對于已接受4次玻璃體腔雷珠單抗注射后黃斑水腫復(fù)發(fā)的患者，Brolucizumab可有效消退視網(wǎng)膜積液、減輕視網(wǎng)膜出血，中心凹結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常(CSFT術(shù)前546μm，術(shù)后235μm)，視力顯著改善(BCVA術(shù)前20/120，術(shù)后20/32)，且在2mo的隨訪期內(nèi)無任何眼部不良事件發(fā)生[24]。Murray等[25]在一項回顧性研究中納入由放射性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜前膜及DR等繼發(fā)的黃斑水腫經(jīng)Brolucizumab治療的患者98例110眼，所有患眼既往均接受過多次其它抗VEGF藥物或糖皮質(zhì)激素治療(平均15次)，BCVA僅為20/153.8，CSFT為412.2μm，經(jīng)Brolucizumab治療6wk后，視力提升至20/100.5(P<0.05)，CSFT降至340.7μm(P<0.03)。

以上真實世界研究結(jié)果證實，無論是否曾接受其它抗VEGF藥物治療，經(jīng)Brolucizumab治療后，視力均有顯著提升，且視網(wǎng)膜積液情況得到改善。

4總結(jié)與展望

DME是一種慢性疾病，VEGF在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，抗VEGF治療已成為最主要的治療方式。但疾病的復(fù)發(fā)和反復(fù)注射是目前面臨的主要問題。臨床試驗顯示Brolucizumab用于治療DME可有效提高患者視力、改善視網(wǎng)膜積液及降低CSFT，同時實現(xiàn)12wk給藥間隔，且無嚴(yán)重副作用，這為Brolucizumab的臨床應(yīng)用和推廣奠定了基礎(chǔ)。雖然我國尚未批準(zhǔn)Brolucizumab在DME患者中使用，但最新報道顯示，2022-3-27 Brolucizumab在獲得國家藥品監(jiān)督管理局授權(quán)后首次落地粵港澳大灣區(qū)，并于當(dāng)日完成了針對nARMD的應(yīng)用?；谄淞己玫挠行院桶踩?，相信Brolucizumab在DME的應(yīng)用也將會被批準(zhǔn)，將會有更全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和優(yōu)化的治療方案，從而為更多的DME患者帶來更大的收益。