王 星，葉慧菁，楊華勝

0引言

甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是成人最常見的眼眶病之一，常見于Graves病(80%)，也見于甲狀腺功能正常(10%)、橋本甲狀腺炎或甲狀腺癌(10%)等，是累及眼瞼、眼外肌和眼眶脂肪等多種組織的自身免疫性疾病，與遺傳、應(yīng)激、放射性碘治療、吸煙等因素相關(guān)[1]。早期表現(xiàn)為眼瞼退縮、眼瞼結(jié)膜等充血水腫，而后眼球突出、眼球運動障礙、復(fù)視，晚期角膜潰瘍、壓迫性視神經(jīng)病變，不可逆性視力損害甚至失明。治療上缺乏特異性，僅以臨床對癥治療為主，療效不確定，往往不能從根本上阻止病變進展，目前該病是眼科的難點。TAO的臨床治療強調(diào)以疾病的嚴重程度和活動性為基礎(chǔ)，采用藥物、手術(shù)相結(jié)合的綜合治療模式。

1非手術(shù)治療現(xiàn)狀

1.1一般治療伴甲狀腺功能異常者，須全身內(nèi)分泌系統(tǒng)性治療，同時兼顧眼病。同時監(jiān)測促甲狀腺素激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、促甲狀腺素受體抗體(thyrotropin receptor antibody，TRAb)的水平及波動情況，波動較大時可誘發(fā)惡性突眼。吸煙是TAO發(fā)生發(fā)展的危險因素[2]，吸煙者病情較不吸煙者更重，吸煙者在接受放射性碘治療后更易出現(xiàn)眼病病情進展或新發(fā)眼病[3]。歐洲Graves眼病專家組(European Group of Graves’ Orbitopathy, EUGOGO)最新頒布的Graves眼病(Graves’ orbitopathy, GO)管理指南中也將戒煙放在改善生活習(xí)慣的首位[4]。

1.2藥物治療

1.2.1局部點眼藥物治療眼表炎癥及干眼是TAO的常見癥狀，應(yīng)全程使用無防腐劑且有滲透壓保護作用的人工淚液；角膜暴露、眼瞼閉合不全時，則夜間加用保護作用更強的凝膠或眼膏。

1.2.2局部注射藥物治療局部注射既使得局部藥物濃度得以維持、生物利用度更高，又避免了全身副作用。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)具有抗炎和免疫抑制的作用，可降低眶內(nèi)成纖維細胞中糖胺聚糖合成分泌，降低炎癥血管的通透性、抑制炎癥細胞的趨化運動及吞噬細胞的功能，阻止補體反應(yīng)，從而減輕眶周免疫炎癥反應(yīng)。采用局部注射長效GCs(曲安奈德)的方法治療輕中度TAO患者(眼瞼水腫、上瞼退縮、復(fù)視以單條眼外肌增粗為主且眶壓正常者)，每次20mg，每3～4周1次，共1～3次。研究顯示可減輕軟組織水腫、改善上瞼退縮[5-6]，但以往研究樣本量較小。針對眼瞼退縮有報道采用肉毒桿菌素局部注射、填充等方式[7]，但藥效持續(xù)時間短(2～3mo)，約20.8%患者還會出現(xiàn)繼發(fā)性上瞼下垂[8]，滿意度并不理想。透明質(zhì)酸凝膠局部填充也可達到抑制提上瞼肌的作用，但存在局部腫塊、皮膚色素沉著等并發(fā)癥，影響患者滿意程度[9]。

1.2.3全身藥物治療

1.2.3.1硒在硒缺乏地區(qū)的一項隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)結(jié)果顯示[10]，6mo的硒劑治療可明顯改善病程較短輕度GO患者的生活質(zhì)量和眼部癥狀，而硒富足地區(qū)輕度GO患者的獲益及安全性仍未知曉[11]，且長期補充硒與周圍血管病、2型糖尿病的發(fā)生有關(guān)。因此真實世界中尚未將補硒作為常規(guī)治療。

1.2.3.2糖皮質(zhì)激素GCs在臨床上作為一線治療用于中重度TAO已長達半個多世紀(jì)[12-15]，但全身應(yīng)用有一定副作用和并發(fā)癥，長期用藥Cushing面容、高血糖、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松、抑郁等時有報道。另外，GCs在停用后或減量過程中可能會出現(xiàn)眼病的復(fù)發(fā)。

1.2.3.3細胞毒性劑及免疫抑制劑甲氨蝶呤(methotrexate)屬抗葉酸類抗代謝物，在GCs不敏感者中可改善眶周和結(jié)膜水腫、緩解眼球突出、降低眶壓[16]。環(huán)孢素(cyclosporin)與GCs聯(lián)合可能是治療中重度TAO的有效方法，而環(huán)孢素單藥治療效果并不優(yōu)于GCs[17]。硫唑嘌呤(azathioprine)單獨用于治療TAO的有效性尚不明確，但在停用GCs后，可一定程度上減少眼病復(fù)發(fā)[18]。然而，此類藥物的不良反應(yīng)不容忽視。麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)通過競爭性可逆地抑制肌苷單磷酸脫氫酶，使B細胞產(chǎn)生的抗體減少并對B細胞和T細胞產(chǎn)生雙重抗增殖作用，與甲基強的松龍聯(lián)用可提高活動性中重度TAO患者的治療應(yīng)答率[19-20]。一項回顧性隊列研究也證實在TAO中MMF是一種有效且安全的免疫抑制劑[21]。EUGOGO最新指南也推薦MMF與甲基強的松龍聯(lián)用可作為活動性中重度GO的一線治療。

1.2.3.4免疫球蛋白先前的臨床試驗發(fā)現(xiàn)靜脈注射大劑量免疫球蛋白(high-dose intravenous immunoglobulin, IVIG)與GCs治療方案相比，是安全有效的，且副作用較GCs出現(xiàn)頻率低[22]。但因其價格昂貴且近數(shù)十年無進一步研究，臨床上尚未大規(guī)模開展。

1.2.3.5生長抑素類似物生長抑素是一種內(nèi)源性環(huán)肽，對不同系統(tǒng)具有廣泛抑制性，可抑制胰島素樣生長因子1(insulin like growth factor 1，IGF-1)的釋放，而眼眶成纖維細胞產(chǎn)生的IGF-1與TAO的發(fā)病機制有關(guān)。奧曲肽(octreotide)和蘭瑞肽(lanreotide)是第一代合成代表藥物。一項雙盲RCT中，發(fā)現(xiàn)接受奧曲肽治療者臨床活動性評分(clinical activity score, CAS)、瞼裂高度顯著改善[23]。與安慰劑相比，蘭瑞肽僅改善向下凝視時的復(fù)視，總體而言蘭瑞肽對TAO沒有顯著影響[24]。因此，生長抑素類似物的臨床應(yīng)用仍在探索的道路上。

1.3放射治療放療廣泛用于TAO治療已80多年，其療效是明確且安全的。能一定程度地改善復(fù)視及眼球運動障礙[25]，協(xié)同放療可增強口服GCs的作用，聯(lián)合治療患者耐受性良好，療效更好，壓迫性視神經(jīng)病變的發(fā)生率顯著降低，眼球運動改善程度更大[26]。

2非手術(shù)治療研究進展

2.1替妥木單抗眼眶成纖維細胞表達促甲狀腺素激素受體(thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)和IGF-1受體[27]。IGF-1受體在TAO眼眶成纖維細胞和淋巴細胞中過度表達，替妥木單抗(teprotumumab)可與IGF-1受體結(jié)合，起競爭性抑制作用，阻斷其與內(nèi)源性配體(IGF-1、IGF-2)結(jié)合[28]，展現(xiàn)了巨大治療潛力，此藥的研發(fā)在TAO的治療史上具有劃時代的意義。兩項多中心、隨機、雙盲、臨床試驗(2期和3期)[29-30]評估了靜脈用替妥木單抗與安慰劑對新發(fā)活動性TAO患者的治療效果，結(jié)果顯示替妥木單抗在降低眼球突出度、CAS、復(fù)視和改善生活質(zhì)量方面的結(jié)果更好，且多數(shù)患者能維持較長時間，嚴重不良事件少見。治療后常見不良事件包括肌肉痙攣(25%)、惡心(17%)、脫發(fā)(13%)、腹瀉(13%)、疲勞(10%)、聽力障礙(10%)和高血糖癥(8%)，禁用于患炎癥性腸病和孕婦[31]。盡管目前的給藥方案已被證明對TAO有效，但該藥劑量范圍、可變濃度、輸注頻率和治療維持時間等仍需進一步深入研究。

2.2利妥昔單抗利妥昔單抗(rituximab)是靶向CD20單克隆抗體，CD20僅由B細胞表達，存在于前B細胞至成熟記憶B細胞階段，是首個應(yīng)用于TAO治療的生物療法[32]。Salvi等[33]在43例活動性GO患者中使用利妥昔單抗，結(jié)果顯示39例(91%)病情趨于穩(wěn)定。隨后的一項雙盲RCT[34]在活動性中重度患者中對比了利妥昔單抗和GCs沖擊治療的效果，結(jié)果顯示24wk時，利妥昔單抗組中100%患者癥狀改善，并有38%～62%患者的生活質(zhì)量提高。然而同年另一研究[35]顯示，與安慰劑相比，使用利妥昔單抗未發(fā)現(xiàn)額外收益，且伴隨著不可忽視的不良反應(yīng)。因此，仍需多中心臨床試驗進一步明確利妥昔單抗在TAO治療中的作用。

2.3貝利木單抗貝利木單抗(belimumab)是針對B細胞激活因子(B cell stimulating factor，BAFF)的單克隆抗體，與貝利木單抗類似，貝利木單抗靶向幼稚和過渡B細胞，目前被批準(zhǔn)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療[36]。有報道Graves病患者血清BAFF濃度升高，且BAFF在患有自身免疫性疾病或結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者的甲狀腺細胞上表達[37]，因此貝利木單抗在Graves病和GO中有潛在的降低疾病活動性的效益作用，目前意大利一實驗室正在進行臨床隨機對照試驗研究[38]，收益結(jié)果尚需進一步觀察。

2.4托珠單抗托珠單抗(tocilizumab)是針對白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)受體的重組人源單克隆抗體[39]。與安慰劑相比，托珠單抗顯著改善了GCs耐藥患者的活動性和嚴重程度[40]。另兩項縱向研究[41-42]也均表明在GCs耐藥的GO患者中，至少4mo(每月一劑)的托珠單抗治療可為活動性中重度GCs耐藥GO患者提供顯著益處，是難治性GO治療中一種有效且安全的治療選擇，為GCs禁忌證者提供了一項新選擇。

2.5腫瘤壞死因子相關(guān)抑制劑腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α,TNF-α)相關(guān)抑制劑包括依那西普(etanercept，重組人可溶性TNF-α受體融合蛋白)、阿達木單抗(adalimumab，靶向TNF-α人源單克隆抗體)、英夫利昔單抗(infliximab，針對TNF-α單克隆抗體)。皮下注射依那西普在10例活動性GO中達到了改善眼部癥狀的療效且無嚴重不良事件[43]。一回顧性研究發(fā)現(xiàn)阿達木單抗皮下給藥可能在治療有明顯炎癥的活動性患者中起治療作用[44]。英夫利昔單抗也在個案報道中顯示出對TAO的治療作用，表現(xiàn)為治療后眼部炎癥明顯減少，視覺功能得到改善，且短期未發(fā)現(xiàn)明顯副作用[45]。尚需大規(guī)模臨床RCT進一步在TAO中評估抗TNF-α治療的有效性和安全性。

2.6IL-17A單克隆抗體GO患者血清IL-17濃度及陽性檢出率均明顯高于健康對照組，血清IL-17濃度與CAS呈顯著正相關(guān)(P<0.001)[46]。TAO患者中分泌IL-17A的T細胞比例較健康受試者更高，并且在TAO眼眶中募集了CD4(+)和CD8(+)T細胞，TAO眼眶組織表達更多的IL-17A及其相關(guān)細胞因子，揭示了IL-17A在GO發(fā)生發(fā)展中的致病性[47]。目前已成功開發(fā)出多種IL-17A單克隆抗體，包括蘇金單抗(secukinumab)[48]、依奇珠單抗(ixekizumab)[49]、比美吉珠單抗(bimekizumab)[50]等，其主要適應(yīng)證為銀屑病和強制性脊柱炎。鑒于Th17細胞在TAO發(fā)病機制中的重要作用，此類單抗有望成為一種有效的治療方法。

2.7酪氨酸激酶抑制劑TAO患者眼眶結(jié)締組織中血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)-AA、AB、BB升高，眼眶成纖維細胞表達PDGF受體[51]。PDGF可誘導(dǎo)眼眶成纖維細胞增殖，促進脂肪形成、透明質(zhì)酸和IL-6分泌，并提高TSHR的表達水平。酪氨酸激酶抑制劑可能是靶向PDGF的候選者，如伊馬替尼(imatinib)、達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)等[52]；然而報道有眶周水腫、周圍動脈閉塞癥和腦血管事件等不良事件[53]。因此，酪氨酸激酶抑制劑在TAO治療中的安全劑量和療效需進一步探索。

2.8ATX-GD-59和K1-70及Iscalimab 由于Graves病患病人數(shù)多、發(fā)病機制研究較為透徹，其他一些新型靶向藥物正在Graves病患者中進行臨床試驗。鑒于Graves病與GO在病理生理學(xué)上的相似性，此類藥物可能在GO中具有治療潛力，可進一步在GO中進行基礎(chǔ)與臨床研究。ATX-GD-59是基于人TSHR序列的兩種可溶性合成肽的混合物，初步數(shù)據(jù)表明ATX-GD-59是一種安全且耐受性良好的治療方法，70%接受藥物治療的受試者游離甲狀腺激素水平改善[54]。K1-70是靶向人TSHR單克隆抗體，K1-70可使fT4水平呈劑量依賴性降低，并抑制M22對大鼠fT4水平的刺激作用[55]。Iscalimab是一種新型人源抗CD40單克隆抗體，能在體外抑制CD154誘導(dǎo)的人白細胞的激活[32]。一項臨床試驗中，Iscalimab治療Graves病的安全性和有效性得到了驗證[56]，有7例(47%)甲狀腺功能恢復(fù)正常，TSHR-Ab水平顯著降低(第12wk約40%和第20wk約70%)。

3結(jié)論及展望

目前對于TAO的研究越來越深入，單純手術(shù)已不能滿足臨床需求，各類新型藥物逐步進入臨床研究階段。目前部分藥物可減輕患者活動性及嚴重程度，但前瞻性、多中心、臨床隨機對照研究依舊較少，在藥物有效性、安全性、最佳劑量和最佳使用方式等方面還需深入研究，針對此類藥物的臨床應(yīng)用應(yīng)掌握使用指征，結(jié)合患者疾病分級、活動性個性化地選擇性使用。對于TAO，早期干預(yù)可能在很大程度上影響疾病的病程，并改善長期預(yù)后及相關(guān)的嚴重病變發(fā)生率。進一步了解TAO發(fā)病機制、識別相關(guān)作用靶點，研發(fā)新的治療方案，力求通過新靶點、多路徑聯(lián)合用藥、新的給藥方式來改良藥效并減少風(fēng)險。更有效、更安全、更持久、更簡化的藥物或治療方式早日運用于臨床值得我們翹首以盼，力爭最大程度地改善TAO長期預(yù)后和生存質(zhì)量。