中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤化療后不良反應的研究進展

遲文成, 耿 雪, 姜家康, 姜慶輝, 周云波, 鄒香妮

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院 腫瘤科, 黑龍江 哈爾濱, 150040;2. 黑龍江中醫(yī)藥大學, 黑龍江 哈爾濱, 150040)

惡性腫瘤是醫(yī)學難題，由于化療貫穿腫瘤治療始終，化療藥物具有細胞毒性，不僅能殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤生長，也損傷非腫瘤細胞，由此引發(fā)不良反應?；颊吣褪懿畹牟涣挤磻形改c道反應、骨髓抑制和周圍神經(jīng)病變，影響患者化療效果以及疾病預后?？刂苹蚓徑饣熕碌牟涣挤磻轻t(yī)學研究需要解決的難題。中國傳統(tǒng)醫(yī)學中，針灸療效受國內(nèi)外學者的認可，常作為惡性腫瘤治療過程中的輔助手段，針藥聯(lián)合更是治療腫瘤化療不良反應的常用方案。

1 不良反應發(fā)生機制及治療

1.1 胃腸道不良反應

化療后惡心嘔吐(CINV)是最先出現(xiàn)也是最常見的胃腸道不良反應，惡心的發(fā)生率高于嘔吐，其他癥狀還有腹痛、腹瀉、食欲不振等。其發(fā)病機制仍不清晰，可能是化療藥物直接或間接作用于腸道的嗜鉻細胞，促使其釋放5-羥色胺(5-HT)及P物質(zhì)，并分別與5-HT3受體及激活神經(jīng)激肽-1(NK-1)相結(jié)合，促進神經(jīng)遞質(zhì)釋放。這些神經(jīng)遞質(zhì)作用于嘔吐中樞，引起惡心嘔吐癥狀[1]。胃腸道不良反應會導致胃腸液丟失或電解質(zhì)紊亂，患者難以耐受進而放棄化療，對患者長期生存率影響較大。

臨床根據(jù)發(fā)生機制應用6類藥物進行治療，包括5-HT受體拮抗劑、多巴胺受體拮抗劑、精神類藥物、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、NK-1受體拮抗劑等。因作用機制各不相同，1種藥物不能完全阻斷各種類型的嘔吐，臨床上需要聯(lián)合用藥[2], 以5-HT受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松作為主流方案。5-HT3受體拮抗劑與其受體競爭性結(jié)合，阻礙受體與5-HT相結(jié)合，抑制迷走神經(jīng)興奮性進而控制 CINV; 糖皮質(zhì)激素作用于胃腸道嗜鉻細胞，通過穩(wěn)定細胞膜，也可通過促進內(nèi)啡肽分泌等途徑改善CINV。但這些藥易產(chǎn)生更為嚴重的不良反應，例如頭暈、便秘、錐體外系癥狀等[3]。

1.2 骨髓抑制

人體造血功能的實現(xiàn)依賴于骨髓生成造血細胞以及造血微環(huán)境共同作用。造血細胞包括造血干/祖細胞和各系前體細胞等，造血微環(huán)境為造血干細胞發(fā)揮功能提供場所。造血干細胞具有強大的復制能力和抵抗能力，能滿足人體正?；蛭C時對血液的需求，保護造血系統(tǒng)免于各種藥物和射線的損傷。其功能受很多細胞因子的調(diào)節(jié)，包括起促進各種祖細胞增殖作用的干細胞因子、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子及白細胞介素(IL)-1、IL-6等因子，以及起抑制作用的干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、巨噬細胞炎性蛋白-1α等因子，2類細胞因子通過相互制約來保持體內(nèi)造血功能的穩(wěn)定[4]。放化療不僅殺傷腫瘤細胞，也損傷了正常細胞，當藥物損傷到造血干細胞，破壞造血微環(huán)境則會導致骨髓抑制的發(fā)生。當具有細胞毒性的化療藥物或高劑量放療作用于造血干細胞時，一方面會抑制細胞DNA的分裂，另一方面會破壞造血微環(huán)境，導致造血干細胞提前衰老。這一過程表現(xiàn)為全血細胞減少，以白細胞降低為主，因而容易引發(fā)貧血出血、繼發(fā)感染等嚴重并發(fā)癥。

現(xiàn)代醫(yī)學常用重組人粒細胞集落刺激因子注射液(rhG-CSF), 以其升白作用迅速、短期療效顯著的優(yōu)勢用來防治化療引起的白細胞減少，但維持時間短，易導致骨髓增生異常綜合征和急性髓細胞白血病[5]。然而利血生、鯊肝醇、咖啡酸等升白藥作用效果慢，不適用于急性骨髓抑制的治療。重度骨髓抑制出現(xiàn)出血時，需要及時輸血，但長期輸血易導致血液感染及免疫排斥。小劑量激素治療效果不確切，副作用大[6]。

1.3 神經(jīng)毒性反應

周圍神經(jīng)病變(CIPN)以神經(jīng)損傷和軸突丟失為特征，化療誘導的周圍神經(jīng)病變屬于獲得性病變。臨床上所應用的紫衫類、鉑類、長春堿類等化療藥，特別當前常用的奧沙利鉑，常導致CIPN的發(fā)生，主要體現(xiàn)在末梢神經(jīng)感覺上的異常，如手足麻木、刺痛，肢體平衡失調(diào)，以及自主神經(jīng)功能失常表現(xiàn)[7]。本病的發(fā)生可能與化療藥物的用量相關，具體發(fā)病機制尚未有清晰闡述，化療藥物通常先侵害感覺軸突，導致其功能失調(diào)甚至死亡。鉑類藥物通常在脊髓背根中心神經(jīng)元蓄存，在外周神經(jīng)積蓄量較少。TNF-α作為最重要的炎癥因子，可誘導炎癥反應和乙酰肝素酶的表達，在化療后周圍神經(jīng)病變中可能起重要作用，隨著TNF-α表達的增加，神經(jīng)病變加重[8]。研究表明，神經(jīng)炎癥與CIPN病理生理學相關，脊髓中也發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)炎癥成分，其出現(xiàn)可能因藥物類型不同而不同，疼痛可能來源于免疫反應以及介體(細胞因子和趨化因子)的刺激和分泌。此外，膠質(zhì)細胞在CIPN的發(fā)展中起著重要作用[9]。

現(xiàn)代醫(yī)學研究不良反應發(fā)生的不同機制，并以此為依據(jù)進行治療，目的是延緩或預防神經(jīng)毒性的發(fā)生。營養(yǎng)神經(jīng)治療選用維生素B 衍生物甲鈷胺; 鈣鎂合劑抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，對神經(jīng)毒性反應進行控制; 鈉離子通道阻滯劑，可用于急性神經(jīng)病變; 還原型谷胱甘肽，是細胞內(nèi)抗氧化劑，對致癌物的清除和解毒至關重要，能夠保護細胞免受脂質(zhì)過氧化物、活性氧以及外源性物質(zhì)的損傷; 神經(jīng)節(jié)苷脂，可有效促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和恢復; 細胞保護劑，阿米斯丁[10]。

1.4 睡眠障礙

腫瘤化療后睡眠障礙問題也是臨床多見的不良反應之一，隨著失眠的不斷加重，患者生存質(zhì)量也受到影響。因腫瘤及化療導致的不良心理、經(jīng)濟壓力、化療反應等成為影響睡眠質(zhì)量的根本因素。張金美等[11]總結(jié)發(fā)現(xiàn)腫瘤患者在化療期間發(fā)生睡眠障礙的原因包括，睡眠環(huán)境的改變、心理應激反應與角色轉(zhuǎn)變的不適應、缺乏家庭及社會的支持、醫(yī)療負擔較重，更多的是由腫瘤相關疼痛、疲乏、腹瀉、化療藥物的不良反應。

睡眠障礙的發(fā)病因素包括藥物治療和非藥物治療。綜合護理干預措施是改善睡眠質(zhì)量的有效措施，通過心理護理，與患者多溝通，建立信心; 保持良好的環(huán)境，放松心情，針對引起失眠的癥狀予以對癥治療[12]。藥物治療最常用的是苯二氮草類藥物，包括長效的地西洋、中效艾司唑侖、短效三唑侖。這些藥能夠縮短睡眠潛伏期，增加睡眠總時長，既能改善失眠，提高睡眠質(zhì)量，也能抗焦慮[13]。此外，中樞神經(jīng)興奮類藥物莫達非尼已經(jīng)成為一線促覺醒用藥，用于治療發(fā)作性或特發(fā)性過度嗜睡[14]。

2 針藥聯(lián)合治療不良反應的作用機制

2.1 胃腸道反應

傳統(tǒng)中醫(yī)學認為，嘔吐的發(fā)生與脾胃功能升降失調(diào)相關，各種病因?qū)е隆爸薪谷鐬^”的功能受影響，胃氣不得降，進而引發(fā)嘔吐。針刺療法通過刺激局部及胃經(jīng)穴位，能夠疏通經(jīng)絡氣血，調(diào)暢脾胃氣機，從而恢復脾胃的功能。經(jīng)研究，針灸通過將刺激信號傳導至垂體，釋放內(nèi)啡肽和促腎上腺皮質(zhì)激素，作用于嘔吐中樞，達到止嘔的作用，也能夠減少胃酸分泌[15]。

楊蘊等[16]研究認為針刺的作用機理與調(diào)控P物質(zhì)的量有關, P物質(zhì)與CNK-1受體是調(diào)控嘔吐反射的神經(jīng)遞質(zhì)，通過結(jié)合釋放神經(jīng)沖動而誘發(fā)嘔吐。此外，血清胃動素(MTL)能夠在消化期間促進胃與小腸的收縮，胃腸道及時排空，化療患者血清MTL分泌下降，從而易出現(xiàn)惡心嘔吐。研究[17]表明，針藥聯(lián)合治療能夠上調(diào)MTL水平及下調(diào)P物質(zhì)分泌水平，起到止嘔的作用。

2.2 骨髓抑制

骨髓抑制從癥狀上來看一派虛損之象，應屬于中醫(yī)“虛勞”病范圍，主要病機為外物毒邪侵入臟腑，人體陰陽失衡，氣血皆虛，主要涉及脾腎之臟，腎主生髓，脾主化血，先后天虧損，精血則化生乏源，治療以補虛為要。故中藥選方以及針灸選經(jīng)穴皆以補益脾腎為主。研究[18]發(fā)現(xiàn)，針刺的作用機制可能是通過DNA修復、改善造血微環(huán)境、調(diào)控Notch信號通路等改善骨髓抑制狀態(tài)。

化療藥物易導致DNA復制受損，造血干細胞增殖受影響，從而導致骨髓抑制。研究[19]認為針灸通過提高化療后DNA中的相關基因水平以及DNA的堿基切除修復功能，促進骨髓細胞再生。劉海偉等[20]研究發(fā)現(xiàn)骨髓造血微環(huán)境中的骨髓基質(zhì)細胞(BMSC)在化療藥物的作用下，細胞周期性受到干擾，引發(fā)骨髓抑制。而針灸可以起到修復BMSC的作用，使細胞由G1期轉(zhuǎn)化為S期，延長G2期以便于有充分時間修復受損DNA, 促進細胞增殖，重建骨髓造血微環(huán)境，恢復造血功能。此外，造血干細胞的功能受Notch信號通路調(diào)控，是造血過程的主要通路，而其作用的表達依賴其上游因子Numb基因的調(diào)控, Numb通過拮抗Notch細胞膜受體調(diào)控細胞功能，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用，下調(diào)Numb因子的表達能夠激活Notch信號通路，使其差異蛋白之間常表達以維持骨髓正常的造血功能。于冬冬等[21]研究針灸治療荷瘤小鼠骨髓抑制的機制，發(fā)現(xiàn)Notch信號通路中Numb蛋白水平上升，針灸可能通過調(diào)節(jié)該基因以防止Notch信號通路活躍過度，從而解除骨髓受抑制的狀態(tài)。

2.3 神經(jīng)毒性反應

神經(jīng)毒性反應(CIPN)主要表現(xiàn)為麻木疼痛，與中醫(yī)的“痹癥”“萎癥”相當，其機理乃是外毒克于脈中，氣血不暢，阻滯經(jīng)絡，導致因“不榮”和“不通”所致的疼痛，發(fā)為“痹癥”; 化療藥物長期作用于人體，痹阻血脈日久，四肢萎用，發(fā)為“萎癥”。針灸通過皮膚將刺激傳到經(jīng)脈，進而起到通調(diào)經(jīng)絡、順氣行血、調(diào)整陰陽的作用，針藥結(jié)合則可以更好地達到治療及減毒的效用。

研究[22]顯示，針灸一方面通過調(diào)控神經(jīng)和肌肉中的離子水平，改善受損細胞的抗氧化性，阻止細胞進入凋亡程序，另一方面調(diào)整末梢神經(jīng)的微環(huán)境，修復受損的神經(jīng)。施舍等[23]通過動物實驗研究，運用電針和CO2激光灸治療CIPN的機制，可能是通過增加皮膚血流量，保護坐骨神經(jīng)與背根神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)生長因子(NGF)等減輕神經(jīng)病理性疼痛，同時增加外周血中ET、VEGF的含量來改善周圍神經(jīng)毒性反應。也有研究[24]認為針刺可能是通過下調(diào)趨化因子CCL2, 抑制谷氨酸(GLU)的表達，改善末梢神經(jīng)毒性反應。

2.4 睡眠障礙

睡眠障礙屬于中醫(yī)學“不寐”的范疇，中醫(yī)學認為睡眠障礙主要歸因于先天不足、后天失調(diào)、邪氣侵擾3個方面，對于腫瘤引起的不寐應屬于外邪內(nèi)擾導致機體失調(diào)。癌病纏綿，久之則易耗傷氣血，臟腑受損，功能失調(diào)，從而出現(xiàn)機體生理失調(diào)，陰陽氣血失去平衡，陽不入陰，則不寐因而出現(xiàn)[25]。

針灸治療不寐的機理主要通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)、免疫細胞因子、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及腦功能方面改善癥狀。有研究[26]使用電針治療失眠大鼠，能夠降低GLU含量，增加Y-氨基丁酸(GABA)的含量以及GABAA受體活性，通過調(diào)節(jié)以上神經(jīng)遞質(zhì)從而緩解大鼠失眠狀態(tài)。程少冰等[27]觀察通過針刺的方法治療睡眠障礙大鼠，結(jié)果表明腫瘤壞死因子(TNF-α)含量顯著提高，改善了大鼠的精神狀態(tài)。也有研究證實，針刺能降低性腺軸激素水平，通過改善內(nèi)分泌水平改善睡眠狀況。

3 針藥聯(lián)合治療不良反應概述

3.1 胃腸道反應

胃腸道反應較常見，臨床上針灸治療嘔吐具有較好的效果，尤其對于重癥患者。李波等[28]認為腫瘤本身是本虛標實多見，病情復雜，單一療法難以收獲較好的療效，需從平補陰陽、補虛去實等方向綜合治療，研究采用香砂瀉心湯配合針灸，總有效率為 98.04%, 遠高于單一治療組，說明聯(lián)合療法能夠緩解惡心嘔吐等反應，提高患者對化療藥物的耐受程度。對于治療化療導致的頑固性呃逆，張立民等[29]選用口服速效呃逆平湯劑聯(lián)合針刺的方法，臨床有效率為90.00%, 復發(fā)率為6.67%, 療效優(yōu)于單一療法。崔藝馨等[30]研究乳腺癌術(shù)后化療所致的惡心嘔吐，通過分組并對不良不反應發(fā)生的全程進行監(jiān)測，設置3組各64例受試者。對照組予臨床常用療法格拉司瓊+地塞米松治療，中藥組是對照組+小半夏湯口服治療，針藥組是中藥組+針刺治療。比較3組急性期、延遲期及全程的惡心嘔吐表現(xiàn)程度、完全控制率及不良反應情況。結(jié)果顯示，對于任一期針藥組和中藥組惡心嘔吐程度較西藥組輕，且針藥組好于中藥組。此外，任一期的惡心嘔吐完全控制率比較，針藥組皆優(yōu)于其他2組。不良反應發(fā)生情況，針藥組也好于其他組，說明針藥聯(lián)合對于化療后全程惡心嘔吐的治療效果肯定，不良反應發(fā)生率低，能夠作為CINV標準治療方案的補充治療。

3.2 骨髓抑制

針灸對骨髓抑制的治療重在提高正氣，調(diào)動機體免疫力。陳瑾[31]納入42例化療后白細胞減少癥患者，均分成2組，治療組針藥+利可君片，對照組口服利可君片。針藥聯(lián)合治療總有效率為90.48%，遠高于西藥組的61.90%, 結(jié)果顯示針藥治療化療后白細胞減少癥，在癥狀、血象指標、證候積分、Karnofsky評分等方面顯著優(yōu)于單純口服利可君的患者，且未見顯著不良反應，說明針藥結(jié)合能提高化療的耐受性。王凡[32]通過分組觀察60例放化療后白細胞減少癥患者，對照組西醫(yī)治療，實驗組針灸治療。結(jié)果臨床有效率實驗組86.67%, 對照組73.33%, 2組患者白細胞數(shù)均有顯著提高，針灸組優(yōu)于西醫(yī)治療組，說明針灸能夠恢復化療后患者白細胞的數(shù)量，臨床療效良好。辛慶齡[33]通過對43 例接受常規(guī)治療的骨髓抑制患者進行分組觀察，全部予地榆升白片，治療組加用溫針灸(足三里、關元)，觀察2組患者骨髓抑制的程度。結(jié)果表明，治療組白細胞和粒細胞抑制程度低于對照組，除血紅蛋白外，其他指標都有升高，且針灸組高于西藥組。朱艷華等[34]通過觀察200例胃癌患者，對照組基本治療，治療組基本治療聯(lián)合溫針灸。結(jié)果治療組未發(fā)生骨髓抑制, T細胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)升高, 對照組的指標未有變化且出現(xiàn)骨髓抑制，證明針灸可以改善化療后患者骨髓抑制的發(fā)生。彭玉瑩等[35]通過檢索整理針灸防治腫瘤放化療所致骨髓抑制的文獻，對選經(jīng)選穴進行統(tǒng)計，胃經(jīng)脾腎俞、膈俞、足三里和三陰交等最常見，具有重陽經(jīng)、重灸法的特點，并提出“治神調(diào)氣”的思路，恢復骨髓抑制狀態(tài)。可見，針灸能夠從預防、治療、恢復方面對骨髓抑制狀態(tài)進行系統(tǒng)治療，既能治已病又能治未病。

3.3 神經(jīng)毒性反應

針灸通過刺激神經(jīng)傳導發(fā)揮作用，因此在治療神經(jīng)毒性反應方面擁有獨特優(yōu)勢。巫燕芬等[36]通過整理20年文獻，探究針灸治療CIPN的取穴規(guī)律，經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)取足陽明胃經(jīng)穴的頻次最高，常選穴是足三里、合谷、曲池、太沖及三陰交等。頻率較高的組合穴是合谷聯(lián)合足三里，曲池聯(lián)合足三里，曲池聯(lián)合合谷。潘興芳等[37]整理文獻治療本病的取穴規(guī)律，提出了“重陽明、開四關、固脾胃”之法，選取曲池、合谷、足三里、太沖、八邪、八風六穴，初步驗證電針能夠減輕CIPN患者神經(jīng)毒性癥狀，恢復肌力。其同時進行了RCT預防性研究，在奧沙利鉑化療前給予電針治療，化療后發(fā)現(xiàn)電針組能夠減輕化療藥物導致的神經(jīng)病變，延遲病變發(fā)展進程。甲鈷胺是治療周圍神經(jīng)病變的一線用藥，臨床研究常作為對照組。李曼曼[38]探究黃芪桂枝五物湯聯(lián)合逆針灸對CIPN患者的證候療效、周圍神經(jīng)毒性分級與免疫功能情況，表明針藥聯(lián)合能夠改善CIPN患者的癥狀以及免疫機能。林佳毅[39]觀察了改良治痹方針刺治療CIPN的臨床療效，納入60例胃結(jié)直腸腫瘤患者，對照組加甲鈷胺，治療組加針刺治療，選穴為太淵、太沖、間使、血海、照海(雙側(cè))，結(jié)果治療組臨床總有效率為78.57%, 對照組34.48%, 針藥聯(lián)合能有效降低周圍神經(jīng)毒性，改善患者癥狀和生存質(zhì)量。

3.4 睡眠障礙

睡眠障礙在化療后患者中常見，因睡眠障礙導致的不適癥狀以及心理壓力會加重睡眠問題。鎮(zhèn)靜類藥物不能從根本上解決這一問題，針灸通過調(diào)理陰陽平衡達到治療目的，更具有長久療效。尹詩等[40]通過觀察90例晚期惡性腫瘤姑息性化療后出現(xiàn)睡眠障礙的患者，針藥組治療總有效率顯著高于口服鎮(zhèn)靜安眠藥組，提示針藥并用能通過刺激經(jīng)絡，調(diào)和陰陽，從根本上改善睡眠障礙，提高睡眠質(zhì)量。許敬玲等[41]研究通過觀察針灸聯(lián)合茂珍膠囊治療乳腺癌化療后睡眠障礙患者，證明該方法可顯著改善患者睡眠問題，調(diào)節(jié)免疫功能，并確保化療的正常進行。

4 討 論

目前，惡性腫瘤化療后各類不良反應的發(fā)生使患者治療依從性下降，不利于疾病的治療及控制病情。因化療所致的不良反應發(fā)病機制復雜繁多，西藥治療是根據(jù)不同發(fā)病機制選用與其相對應的藥物治療，單一藥物并不能完全達到治療效果。從中醫(yī)角度來講，各種不良反應病機皆可歸一，主要是癌瘤于內(nèi)，本虛標實之體，加之外邪損傷機體，氣血陰陽平衡紊亂，從而引發(fā)一系列癥狀。治療上以針藥聯(lián)合為主，可達到最佳的治療效果，尤其對于嘔吐重癥藥物無法入口的患者，針灸可改善臨床癥狀。此外，在對癥治療以外，調(diào)整精神心態(tài)、減輕壓力、適度鍛煉也能夠緩解癥狀，尤其是對于睡眠障礙患者。