李瓊 常淑林 單長碩 孫康寧 楊影

聽覺事件相關電位(auditory event related potential，AERP)通過給予聲音刺激誘發(fā)大腦做出反應，探測大腦對聲音刺激的早期注意加工和分辨能力，是研究聽覺認知的重要工具，其潛伏期為50～750 ms，屬于長潛伏期誘發(fā)電位[1]。臨床上為實用起見，將誘發(fā)電位分為外源性刺激相關電位和內(nèi)源性刺激相關電位兩大類，外源性刺激相關電位與感覺或運動功能相關，易受聲音刺激的物理特性影響，如頻率、聲強等，包括P1、N1和P2等成分，這些成分潛伏期較短，屬于早期誘發(fā)電位；內(nèi)源性事件相關電位與認知功能相關，不完全受聲音刺激的物理特性影響，包括N4(N400)、失匹配負波(mismatch negativity，MMN)、晚期辨別負波(late discriminatory negativity，LDN)和伴隨負反應(contigent negative variaeion，CNV)等，這些成分潛伏期較長，屬于晚期誘發(fā)電位成分(Walter,1964)。LDN是一個晚期的負向ERP成分，可能受刺激事件類型、刺激呈現(xiàn)位置和事件出現(xiàn)時間等影響，在整個任務注意執(zhí)行過程中，大腦皮層可將注意力轉(zhuǎn)移，以完成目標任務[2]?，F(xiàn)有的臨床研究表明LDN反映了中樞對聽覺信息的進一步識別和高級認知過程，可以作為區(qū)分兒童和成人聽覺辨別過程不同的敏感指標(Cheour,2001)。本文就LDN成分的研究進展進行綜述，為聽力障礙人群的聽覺加工機制和聽覺皮層可塑性過程的深入研究提供參考。

1 LDN成分的來源及其發(fā)展特征

1998年，Korpilahti等在經(jīng)典oddball范式的AERP研究中發(fā)現(xiàn)，小概率偏差刺激事件減去大概率標準刺激事件產(chǎn)生類似MMN成分的第二個差異波，起初將其命名為晚期MMN(late mismatch negativity,LMMN)。隨著研究的深入，部分學者認為與MMN相比，LDN可能來源于不同的神經(jīng)發(fā)生器，因此不應被視為MMN的晚期表現(xiàn)，故將其獨立命名為LDN[3]。

LDN最先在兒童中記錄到，是一個晚期的負向ERP成分，在額中央部最顯著，波峰在400～500 ms之間，但也可以在更晚的延遲中觀察到，峰值在750 ms左右出現(xiàn)，與實驗范式設計和刺激事件類型相關。對LDN的地形圖分析表明，其發(fā)生器可能主要分布在右半球額葉和中心區(qū)，源定位的分析顯示，聽皮層顳上區(qū)域沒有參與LDN的產(chǎn)生[4,5]。當偏差刺激干擾了受試者對主要任務的注意時，在400～600 ms潛伏期內(nèi)會產(chǎn)生以額部最為顯著的重新定向負成分(reorienting negativity，RON)，有學者認為LDN與RON可能來源于相同的神經(jīng)元，并具有相同的功能，即反映聽覺皮層被偏差刺激信號干擾后注意力進行重新分配的過程[6]。LDN的潛伏期較長，可能反映聽覺中樞對聲音變化的更高級處理過程，因此，LDN成分可能成為評價正常兒童和障礙兒童聽覺學習和發(fā)展的重要指標[7]。

2 影響LDN的因素

2.1生理年齡 在元音為刺激信號的LDN研究中，以安靜睡眠和活躍睡眠(active sleep)階段的正常新生兒為研究對象，標準刺激/o/和偏差刺激/e/的共振峰F2的頻域信息分別為915 Hz和1 900 Hz，基頻F0、F1、F3和F4的頻域信息均相同，分別為110、450、2 540和3 500 Hz，結(jié)果表明在300～500 ms的時間窗內(nèi)，安靜和活躍睡眠階段均可誘發(fā)出LDN成分，且LDN成分的潛伏期和振幅在不同睡眠階段無差異，表明處于睡眠狀態(tài)的新生兒在某種程度上已存在聽覺功能，但對聽覺信息處理不夠完善，不能像成年人那樣阻斷或抑制大腦皮層對聽覺信息的傳入和傳出過程[8]。對新生兒的腦電圖和腦磁圖研究顯示，在潛伏期300～600 ms范圍內(nèi)也能記錄到新生兒的LDN成分(Huotilainen,2003)。在另一項以純音為刺激信號的LDN研究中，以33～36周正常胎兒和出生2周的正常新生兒為研究對象，標準刺激500 Hz和偏差刺激750 Hz也可以引出LDN波形，平均潛伏期約為458 ms，表明新生兒的LDN有助于評價聽覺中樞的辨別功能和發(fā)育情況(Draganova,2005)。在以輔音和聲調(diào)為刺激信號的LDN研究中，以平均年齡3.4歲正常兒童和平均年齡8.6歲正常兒童為研究對象，通過對380～430 ms的時間窗分析發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，LDN潛伏期變短，振幅降低[9]。Linnavalli等[10]在元音變化、元音持續(xù)時間、輔音變化、強度變化、頻率變化的多特征范式研究中，以5～6歲兒童為研究對象發(fā)現(xiàn)，隨年齡的增長，LDN潛伏期變短，振幅降低。另外，在新奇偏差刺激條件下的LDN研究中，以 8～9歲、10～11歲和12～13歲兒童為研究對象發(fā)現(xiàn),在450～650 ms的時間窗內(nèi)，小年齡組的LDN振幅更大，但年齡較大兩組之間沒有顯著差異[11]。在語音偏差刺激條件下的LDN研究中，以7～12歲兒童、13～16歲青少年和35～56歲成年人為研究對象，發(fā)現(xiàn)，在300～550 ms時間窗內(nèi)，兒童的LDN潛伏期更長，振幅更大[3]。Cheour等(2001)在正常人群的研究中發(fā)現(xiàn)，兒童LDN的振幅比成人更大。以上研究說明，正常人群隨著年齡的增長，聽覺皮層逐漸發(fā)育成熟，人們對于固有新奇事物的反應呈下降趨勢，這可能是引起LDN振幅隨著年齡增長而下降的主要因素之一[11]。

2.2物理因素刺激類型 刺激類型的物理特征包括刺激事件類型、持續(xù)時間、頻率、強度、聲源位置等，上述因素會影響LDN振幅或潛伏期的變化。在大多數(shù)被動oddball的范式中，無論是詞匯音調(diào)等語音刺激，還是純音等非語音刺激都可引起LDN振幅的變化。Chen等[12]在非聲調(diào)語言使用者中觀察到，母語為芬蘭語人群在聲調(diào)詞匯刺激下，LDN的平均潛伏期為548 ms，平均振幅為-2.19 mV，且LDN成分引出率比漢語聲調(diào)語言使用者更高，這可能表明當新刺激與儲存在長期記憶中的信息不匹配時，會增強聽覺皮層神經(jīng)元的敏感性。另一項偏差刺激為漢語詞匯聲調(diào)的研究發(fā)現(xiàn)，在較長的時間間隔內(nèi)，以普通話為母語的人群比以英語為母語人群的LDN振幅更大，這可能與聽覺中樞的經(jīng)驗依賴可塑性相關，即特定的聽覺經(jīng)驗能夠影響聽覺發(fā)育和聽覺信息的加工，表明當充分感知詞匯聲調(diào)刺激后，會在腦內(nèi)形成一個長期的記憶痕跡，當新刺激和已存在的記憶痕跡模型匹配時，相應腦區(qū)的神經(jīng)元被自動激活，這在聽覺的加工過程中具有重要作用[13]。Honbolygo等[14]研究發(fā)現(xiàn)，以語音和非語音為刺激事件，均可誘發(fā)出平均潛伏期在425～475 ms的LDN波，且語音刺激比非語音刺激條件下的LDN振幅更大。Hong等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與非語音刺激相比，語音刺激誘發(fā)的LDN的潛伏期更短。從聲學方面分析，語音刺激更加復雜，標準刺激和偏差刺激之間的聲學差異涉及到許多聲學變化，而音調(diào)僅在頻率上不同，語音刺激的LDN可能反映了大腦對語音刺激的進一步處理和語音表征的建立，語音表征即長期儲存在記憶里的語音信息，能夠反映大腦對聲音信息的提取速度和是否具有感知不同語音中細微差別的能力，從而直接體現(xiàn)了語言學習者的語音掌握情況[9]。

2.3偏差刺激大小 LDN潛伏期和振幅大小取決于偏差刺激和標準刺激之間的相對差異，其中相對差異較大稱為大偏差，相對差異較小稱為小偏差，如：LDN在正常兒童中可以穩(wěn)定引出，而且隨著偏差刺激與標準刺激頻率差異的減小，其在300～550 ms時間窗內(nèi)振幅更高，說明刺激事件之間差異越小，則LDN的振幅越高，當大腦皮層對聽覺信息的聲學特征難以區(qū)分時，LDN可能是一種很好的客觀評價手段，反映了大腦皮層對聽覺刺激事件的進一步處理過程[3]。新奇刺激(novel)是指不能預料的、與背景事件不同的、復雜的、不易辨認且抽象的偏差刺激，不同類型的新奇刺激也會使LDN振幅增高。Putkinen等[16]在正常兒童AERP研究中發(fā)現(xiàn)，小偏差刺激事件均可以誘發(fā)出LDN，尤其是新奇聲音刺激信號誘發(fā)的LDN波形最明顯。在正常兒童中，小偏差刺激誘發(fā)的LDN振幅較高，說明LDN可能反映了聽覺中樞對刺激信號微小變化的自動加工功能。這或許與神經(jīng)適應學說相關，即由于突觸抑制和橫向抑制作用，感受標準刺激的聽覺皮層的局部神經(jīng)元活動下降，各個腦區(qū)間的神經(jīng)連接變少，因此誘發(fā)電位變小；而當接受偏差刺激時，由于受刺激較少，感受偏差刺激的神經(jīng)元，適應作用沒完全體現(xiàn)出來，誘發(fā)電位較大。Yang等[17]對注意缺陷多動障礙兒童(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)的研究中發(fā)現(xiàn)，采用被動聽覺oddball范式進行AERP測試，其中大偏差刺激事件和小偏差刺激事件各占10%，結(jié)果顯示ADHD兒童小偏差刺激下LPN的潛伏期比大偏差刺激下更長，振幅降低。對言語障礙兒童來說，言語識別能力較差會導致聽覺感知準確性降低且聽覺辨別能力下降，在小偏差刺激條件下，以特殊語言障礙(specific language impairment，SLI)兒童為研究對象發(fā)現(xiàn)，350～550 ms的時間窗內(nèi)，LDN振幅比正常兒童明顯降低[18]。

2.4刺激間隔時間 AERP的刺激時間間隔分兩種，一種是刺激發(fā)生異步性(stimulus onset asynchrony，SOA)，指從一個刺激開始到下一個刺激開始的時間間隔;另一種是刺激間隔(interstimulus interval，ISI),指從一個刺激結(jié)束到下一個刺激開始的時間間隔。關于LDN的研究中，刺激間隔多指ISI，Ceponiene 等(1998)研究中，標準刺激和偏差刺激分別為1 000、1 100 Hz的單一純音，以7～9歲正常兒童為研究對象,發(fā)現(xiàn)ISI為350、700、1 400 ms時均能誘發(fā)出LDN，且ISI為1 400 ms時LDN振幅較高，潛伏期也隨著ISI的增加而延長，上述不同的ISI下LDN達到峰值時，潛伏期范圍分別為400～500、400～550和460～560 ms；當ISI較短時，LDN的振幅較小，它可能與下一次刺激的ERP的N460波重疊。Geponiene等(2004)研究發(fā)現(xiàn)，在5～6歲兒童的AERP實驗中，即使ISI為50 ms也能誘發(fā)出完整的LDN波形。ISI對LDN振幅和潛伏期的影響說明聽覺記憶的神經(jīng)痕跡至少持續(xù)1 400 ms，甚至更長，因為較長的ISI條件下，LDN的振幅并未衰減；而較短的ISI條件下，LDN也可以成功引出，或許表明LDN對于短期聽覺刺激的記憶痕跡更敏感。臨床實際應用表明，ISI越短，實驗中數(shù)據(jù)采集所需的時間就越短，這可以有效地節(jié)約時間成本。

2.5刺激訓練 大腦皮層的聽覺加工機制主要傾向于記憶痕跡假說，即重復的標準刺激在大腦的特定部位產(chǎn)生記憶痕跡，新輸入的刺激與記憶痕跡比較，如果不匹配則產(chǎn)生差異波。Kaan等[19]在研究中發(fā)現(xiàn)，以漢語和英語為母語的成人在接受泰語詞匯聲調(diào)訓練后，母語為漢語人群LDN的潛伏期縮短，且振幅增高。Shestakova 等(2003)在3～6歲兒童習得第二語言的研究中，以法語元音/i/為標準刺激，/e/和/l/為偏差刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有法語學習經(jīng)驗的兒童LDN振幅更高，學習過法語的兒童在接觸聲音刺激時，會自動與大腦內(nèi)留存的法語的記憶痕跡相匹配，以幫助他們辨識，并對所發(fā)出的聲音進行分類，這表明對于受試者而言，以熟悉的語言作為刺激事件，更能引起大腦高級皮層的注意力和提高信息加工處理能力。前額區(qū)被認為是語碼轉(zhuǎn)換發(fā)生的腦區(qū)，對第二語言學習者的AERP研究發(fā)現(xiàn)，LDN波形在前額中心電極位點處潛伏期縮短，且振幅增高，這或許說明上述腦區(qū)可能參與了語言提取的過程[20]。Moreno 等[21]對4～6歲兒童進行法語元音訓練和音樂音符訓練的效果進行研究，發(fā)現(xiàn)訓練后法語組LDN振幅比訓練前高，對電極位置研究發(fā)現(xiàn)，法語組的左額葉部位LDN振幅比右額葉部位增高，而音樂組則相反，音樂刺激的LDN在右半球比左半球更明顯；既往研究也表明，對音樂的長期記憶是通過右半球來調(diào)節(jié)的(Agotle,2000)。聽覺訓練可以增強聽覺辨別能力，LDN振幅增加可以認為是神經(jīng)可塑性的證據(jù)，測試者對刺激信號具有一定的聽覺經(jīng)驗也可增加LDN振幅，表明LDN可能可用于證明聽覺訓練的效果，聽覺辨別訓練縮短了LDN的潛伏期，說明在聽覺加工過程中，聽覺訓練能提高大腦對聽覺信息的處理速度，且減少聲音刺激時調(diào)用的腦區(qū)資源。

2.6實驗范式 oddball 范式是AERP 研究中常使用的實驗范式，分為主動和被動兩種，區(qū)別在于實驗過程是否需要受試者注意[6]。Mueller等[22]在研究中發(fā)現(xiàn)，當兒童執(zhí)行主動注意時，LDN的振幅更高，這與LDN對偏差刺激信號注意的重新定位有關。2004年，N??t?nen等在經(jīng)典oddball范式的基礎上，在同一個block中同時呈現(xiàn)聲音的強度、頻率、位置、刺激間隔和持續(xù)時間5種聽覺物理特征為偏差刺激事件，范式的復雜性提供了更復雜的聽覺環(huán)境和條件，多特征范式的準確性與傳統(tǒng)的oddball范式相同，被稱為聽覺通道多特征物理刺激范式,即optimum-1范式。2012年，Putkinen等[16]將多特征范式應用于2～3歲兒童的LDN研究，發(fā)現(xiàn)多特征范式也可以誘發(fā)出LDN成分，大大節(jié)省了測試時間，兒童配合程度高，確保了測試的有效性。使用多特征范式對6歲兒童語言學習能力進行研究發(fā)現(xiàn)，在語音和非語音標準刺激條件下，比較輔音變化、元音變化、元音持續(xù)時間、元音基頻和強度五種偏差刺激對LDN的潛伏期和振幅的影響，語音刺激條件下以元音變化、元音基頻、強度為偏差刺激的LDN的潛伏期較短，以元音持續(xù)時間為偏差刺激的LDN潛伏期較長，以輔音變化為偏差刺激的LDN潛伏期并無變化；在年齡組較為有限的情況下，大腦皮層辨認輔音所需時間不穩(wěn)定，這可能是由于受試兒童在刺激特征、呈現(xiàn)率、偏差概率和母語方面的差異造成的，同時LDN與語音的進一步處理或者是語音表征的建立有關，在學齡前階段，有效的語音識別是發(fā)展語言技能和讀寫能力的先決條件[23]。在實驗范式為視聽注意范式的研究中，以8～9歲、10～11歲和12～13歲正常兒童為研究對象，發(fā)現(xiàn)新奇刺激條件下LDN的潛伏期延長，且在400～700 ms的時間窗內(nèi)，小年齡組LDN的振幅高于大年齡組，LDN可能反映了兒童被新奇的聲音刺激分散注意力之后，將注意力重新轉(zhuǎn)移回視覺任務的過程，即選擇性注意過程，如在劇場交談的人群，可將自己的聽覺注意力完全集中在與某個人的談話上，而把其他人的聲音都當作背景聲，這種效應被稱為“雞尾酒會效應”[24]，有研究證實，選擇性注意可以提高聽覺皮層的功能選擇性[23]。同時，Alho等(1992)和Trego等(1995)采用視聽跨通道聯(lián)合刺激范式進行實驗設計，也可以在成人中引出LDN成分，說明成人LDN成分可由復雜的實驗范式和復雜的語音刺激事件引起。

3 LDN在不同障礙兒童中的作用

3.1閱讀障礙兒童 閱讀障礙是指智力正常、但閱讀成績顯著低于其年齡所應達到的智力水平的一種學習障礙。國內(nèi)對漢語閱讀障礙兒童的研究發(fā)現(xiàn)，閱讀障礙兒童存在語音加工障礙。在一項AERP研究中，以合成音節(jié)/da/和/ba/為語音刺激，不同頻率的兩個音調(diào)為非語音刺激，以閱讀障礙兒童和正常兒童為研究對象，結(jié)果表明閱讀障礙兒童在兩種刺激條件下，LDN潛伏期均延長，振幅降低，且語音刺激條件下，LDN的潛伏期更長，振幅更低，說明閱讀障礙兒童對聽覺信息自動處理能力較差，無論是語音還是非語音刺激都存在聽覺處理障礙[25]。Ceponiene等(1998)以語音刺激(/ba/和/ga/)和非語音復雜音調(diào)為刺激信號的LDN研究中，以平均年齡10.3歲的閱讀障礙兒童和平均年齡18.5歲閱讀障礙成人為研究對象，發(fā)現(xiàn)在400～500 ms的時間窗內(nèi)，兩組閱讀障礙人群的LDN振幅均較正常人群顯著降低。

3.2自閉癥譜系障礙 自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorders, ASD)包括一系列以社會溝通和交流障礙為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙，伴有限制性重復性行為、興趣和活動[26]。最近，對不同情緒狀態(tài)下聲音的研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒的LDN振幅降低，可能表明在前注意和聽覺辨別過程中，較低水平的語音識別和定位缺陷可能導致ASD患者出現(xiàn)情緒語音韻律處理障礙[27]。

3.3注意缺陷多動障礙兒童 ADHD兒童在腦功能方面存在執(zhí)行功能受損，其中執(zhí)行功能最為核心的缺陷主要表現(xiàn)在三個方面：抑制過程、工作記憶和注意力轉(zhuǎn)換能力。Gumenyuk等[28]在對ADHD兒童的研究中發(fā)現(xiàn)，在490～560 ms的時間窗內(nèi)，LDN潛伏期縮短，振幅降低。Yang等[17]進行ADHD兒童的多特征范式LDN研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以詞匯聲調(diào)和純音作為刺激條件的LDN潛伏期縮短，振幅降低，溯源分析顯示LDN主要集中在額區(qū)，且兩種刺激條件下的LDN都存在較強的額葉向頂部的活動偏移現(xiàn)象，說明ADHD兒童與執(zhí)行功能缺陷相關的腦區(qū)主要是前額葉和頂枕葉，且ADHD兒童處理聽覺偏差刺激事件時，在非自主注意力轉(zhuǎn)換和自主注意力轉(zhuǎn)換方面存在缺陷，提示LDN成分或許可以作為發(fā)育障礙兒童注意力控制和基本聽覺辨別能力的客觀評估工具。

3.4聽力障礙兒童 在一項多特征范式的研究中，以5～7歲聽力障礙兒童為研究對象，其中因聽力障礙而雙側(cè)植入人工耳蝸(cochlear implantation ，CI)或一側(cè)CI另一側(cè)佩戴助聽器(hearing aids，HA)為CI組，雙側(cè)佩戴HA為HA組，聽力正常(normal hearing，NH)兒童為NH組，以音調(diào)、強度、時間間隔、持續(xù)時間和位置為偏差刺激，研究發(fā)現(xiàn)在以上五種偏差刺激條件下，HA組和NH組均可誘發(fā)出LDN波形；CI組兒童在位置偏差條件下，300～550 ms的時間窗內(nèi)，LDN成分卻被一個正性成分所取代，且具有統(tǒng)計學意義，這或許是由于聲音位置的處理依賴于雙耳聽覺，雙耳助聽時大腦中樞可以整合兩個信號，更容易感知到聲源的方向，且聽覺辨別能力得到提高[29]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，大腦辨別聲音的能力在新生兒時期就已經(jīng)發(fā)展的較為成熟，新生兒即可被動聽取并分辨不同頻率的復合音，表明新生兒的大腦皮層已經(jīng)存在一定的認知功能。LDN的潛伏期較長，反映了大腦皮層對聽覺信息的高級處理過程，而進一步的聽覺處理可能與更高的認知過程相關[9]。經(jīng)過聽覺訓練兒童的LDN的潛伏期有所縮短，或許說明LDN與聽覺皮層可塑性有關，大腦聽覺皮層對聽覺刺激事件的反應受聽覺訓練影響，聽覺訓練有助于腦區(qū)間的神經(jīng)樹突、軸突和突觸的連接，提高了對不同細微聲音的辨別能力[21]。AERP的波幅易受受試者覺醒狀態(tài)和聽覺經(jīng)驗、注意力等多種因素的影響。因為個體間的差異較大，且不同實驗室之間測試聲音存在差異，包括給聲類型、強度、頻率、時間間隔和持續(xù)時間等，使得各實驗室測試數(shù)據(jù)缺乏可比性。同時，在之后的LDN研究中要考慮影響LDN振幅變化的因素，例如：在對兒童進行測試時，要考慮不同年齡段兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育特點及心理發(fā)育特點，2歲以前兒童第二信號系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，不宜采用語言刺激信號，學齡前兒童不識字，不宜采用字詞作為刺激信號；其次，由于兒童配合度較低，測試時間不宜較長，可以選擇多特征實驗范式；采用有趣的無聲動畫片可以很好地吸引兒童的注意，使其更容易配合測試；對成人進行測試時，受試者在參與實驗前應有充足的休息，測試人員應考慮其對刺激聲的熟悉度和注意力，以及心理動機等，以確保測試結(jié)果的客觀性和準確性。