羅 鵬，費 舟

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710032)

每年全世界有超過5 000萬人會經(jīng)歷不同程度的顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)，而TBI不單純導(dǎo)致身體器質(zhì)性損傷(如腦震蕩、腦挫裂傷、神經(jīng)退行性變等)，還會產(chǎn)生一系列創(chuàng)傷后的心理應(yīng)激反應(yīng)[13]。這種身體創(chuàng)傷和心理應(yīng)激的結(jié)合會加重腦震蕩等輕型TBI(mild TBI，mTBI)所帶來的頭痛、失眠等癥狀，形成持續(xù)性的腦震蕩后綜合征，進(jìn)而演變成多種不同類型的慢性精神疾病，其中以創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder，PTSD)最為典型[46]。PTSD是一種嚴(yán)重的精神疾病，可在重大創(chuàng)傷事件后出現(xiàn)，其特征是對情境記憶的反應(yīng)過度、恐懼消退受損、伴有或不伴有輕度認(rèn)知障礙。因此，TBI后伴有PTSD癥狀的患者將對家庭和社會造成極大的健康負(fù)擔(dān)，是值得廣泛關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題。

1 TBI相關(guān)PTSD的流行病學(xué)現(xiàn)狀

對于TBI相關(guān)PTSD的形成與發(fā)展曾經(jīng)存在爭議，有觀點認(rèn)為TBI導(dǎo)致的意識改變會阻礙創(chuàng)傷性記憶的形成，從而不易形成PTSD[7]。然而，越來越多的流行病學(xué)數(shù)據(jù)證實，PTSD確實會在TBI后逐漸形成。

1.1 TBI相關(guān)PTSD在普通人群中的流行病學(xué)特征

一項在美國開展的關(guān)于TBI的前瞻性研究顯示，在日常急診室接診的1 155名TBI患者中，有20.0%會在傷后3個月表現(xiàn)出PTSD癥狀，而這一比例會在傷后6個月上升至21.2%[8]。與骨折等其他外傷相比，TBI傷后發(fā)生PTSD的比例明顯升高，其中較低的文化水平、既往有精神疾病史以及暴力襲擊等特征是TBI后發(fā)生PTSD的關(guān)鍵危險因素。另一項在英國開展的前瞻性研究同樣表明，TBI是引起PTSD的重要誘因[9]。進(jìn)一步的系統(tǒng)分析研究表明，普通人群在TBI后3個月發(fā)生PTSD的比例為12.2%、相對風(fēng)險值為1.67，而PTSD在TBI傷后6個月發(fā)生的比例為16.7%、相對風(fēng)險值為1.36[10]。由此可見，TBI是導(dǎo)致PTSD在普通人群中產(chǎn)生的重要因素。

1.2 TBI相關(guān)PTSD在軍事作業(yè)人群中的流行病學(xué)特征

與普通人群相比，PTSD在軍事作業(yè)人群中的流行趨勢更加引人關(guān)注。特別是針對執(zhí)行過戰(zhàn)爭任務(wù)的退役軍人，其PTSD的發(fā)生率遠(yuǎn)高于普通人群。隨著現(xiàn)代戰(zhàn)爭模式的轉(zhuǎn)變和防護(hù)裝備的改進(jìn)，戰(zhàn)時TBI中超過80%為mTBI，而經(jīng)歷過mTBI的軍事作業(yè)人員在服役期或退役后發(fā)生PTSD的比例高達(dá)48.8%、相對風(fēng)險值為2.32，均顯著高于普通人群[10]。進(jìn)一步對不同性別的退役軍人展開研究，結(jié)果顯示TBI相關(guān)PTSD的發(fā)生不存在顯著的性別差異，但是女性退役軍人會存在明顯的暴力傾向，這與TBI相關(guān)PTSD的形成密切相關(guān)[1113]。同時，PTSD會持續(xù)存在于經(jīng)歷過TBI的退役軍人中，并隨著年齡增長將增加發(fā)生阿爾茲海默病等神經(jīng)退行性變的風(fēng)險[14]。

2 TBI相關(guān)PTSD的臨床特征

目前有關(guān)PTSD的診斷主要是通過《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行癥狀和心理學(xué)評估[15]。然而，如何將既往TBI病史與PTSD聯(lián)系在一起，是TBI相關(guān)PTSD臨床診斷面臨的挑戰(zhàn)。

2.1 TBI相關(guān)PTSD的臨床診斷

由于患者先后經(jīng)歷TBI和PTSD兩個不同的疾病過程，其臨床表現(xiàn)通常會包含兩種疾病的共同特征，包括失眠、疲勞、易怒、抑郁、焦慮、情緒麻木、回避、注意力不集中、記憶缺陷和過度覺醒等[7,16]。在發(fā)病早期，與TBI相關(guān)的頭痛、眩暈、畏光和聽覺過敏等癥狀較為明顯；而在發(fā)病后期，與PTSD相關(guān)的創(chuàng)傷事件再體驗、持續(xù)的警覺性增高等癥狀更為突出[7,16]。針對潛在的TBI相關(guān)PTSD人群展開的PTSD量表評估，可進(jìn)一步明確其在TBI后產(chǎn)生的系列癥狀是否與PTSD有關(guān)，是目前能夠采用的相對客觀的評價標(biāo)準(zhǔn)。但是，目前仍然缺少血清學(xué)、影像學(xué)等更加直觀可靠的評估方法，導(dǎo)致TBI相關(guān)PTSD的早期預(yù)警和診斷十分困難[10]。而基于臨床表現(xiàn)和患者自述的診斷依據(jù)，往往會因為病情的復(fù)雜性而導(dǎo)致TBI相關(guān)PTSD的臨床診斷面臨許多挑戰(zhàn)。

2.2 TBI相關(guān)PTSD診斷面臨的挑戰(zhàn)

對于TBI后急性期的患者來說，通常其臨床表現(xiàn)可顯著區(qū)別于PTSD癥狀。隨著TBI造成的腦損傷持續(xù)加重，患者表現(xiàn)為長時間的意識喪失，或出現(xiàn)顱骨骨折、腦挫裂傷、癲癇發(fā)作和其他局灶性神經(jīng)損害，這時將TBI癥狀與情緒反應(yīng)和心理創(chuàng)傷進(jìn)行區(qū)分并不困難[16]。

但是，mTBI患者的許多非特異性臨床表現(xiàn)與心理創(chuàng)傷引起的定向障礙、注意力不集中、軀體障礙等應(yīng)激反應(yīng)非常相似。在缺少意識障礙等特征性表現(xiàn)的情況下，很難區(qū)別這些癥狀是TBI導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，還是單純的與心理創(chuàng)傷有關(guān)[7]。同時，mTBI造成的記憶混亂可能是由于神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷所導(dǎo)致的記憶編碼錯亂，也可能反映心理應(yīng)激導(dǎo)致的記憶時間編碼受損[17]。此外，TBI后疼痛癥狀可能由外傷直接引起(如頭痛、骨折疼痛等)，同樣也不能排除PTSD的獨立效應(yīng)[1819]。

當(dāng)上述癥狀持續(xù)存在時，是否能夠?qū)⑵渲苯託w因于TBI所引起的PTSD是一個更為復(fù)雜的問題。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，TBI后所產(chǎn)生的慢性或遲發(fā)性認(rèn)知功能障礙與PTSD相關(guān)癥狀(抑郁、睡眠障礙等)有關(guān)[2021]。雖然爆震傷等外傷性因素會導(dǎo)致退役軍人出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶、空間識別以及執(zhí)行能力等方面損害，但在考慮到傷后出現(xiàn)PTSD這一因素后，上述認(rèn)知功能與外傷之間的相關(guān)性將明顯減弱，提示PTSD可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙更為重要的危險因素[2224]。而針對mTBI的研究表明，當(dāng)伴有PTSD癥狀出現(xiàn)后，mTBI人群的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率明顯上升，進(jìn)一步證實TBI相關(guān)PTSD是導(dǎo)致以認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性變發(fā)生的重要病因?qū)W基礎(chǔ)[17,25]。

3 TBI相關(guān)PTSD的發(fā)生機制

TBI相關(guān)PTSD的發(fā)生與多種神經(jīng)病理機制有關(guān)，而基于神經(jīng)病理改變所導(dǎo)致的神經(jīng)環(huán)路受損是產(chǎn)生行為抑制和恐懼反應(yīng)等神經(jīng)功能損害的重要基礎(chǔ)。

3.1 TBI相關(guān)PTSD形成的神經(jīng)環(huán)路機制

通過大量神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)環(huán)路受損是TBI后PTSD產(chǎn)生的重要結(jié)構(gòu)與功能基礎(chǔ)[26]。TBI后，利用彌散張力成像、敏感加權(quán)成像等特殊序列磁共振影像可以觀察到顱內(nèi)出現(xiàn)彌漫性軸索損傷[2728]。而進(jìn)一步通過功能性磁共振影像和正電子發(fā)射斷層影像，可將彌漫性軸索損傷發(fā)生的區(qū)域定位于前額葉皮質(zhì)海馬基底外側(cè)杏仁核這一PTSD形成的重要神經(jīng)環(huán)路，從而明確TBI相關(guān)PTSD產(chǎn)生與神經(jīng)環(huán)路受損直接相關(guān)[2930]。此外，上述關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路在損傷后出現(xiàn)白質(zhì)體積減少，與TBI相關(guān)PTSD導(dǎo)致的慢性認(rèn)知功能損害成正相關(guān)[3132]。

3.2 繼發(fā)性腦損傷與TBI相關(guān)PTSD

繼發(fā)性腦損傷是TBI原發(fā)性損傷效應(yīng)的延續(xù)，主要包括神經(jīng)炎癥、鈣離子超載、興奮性毒性損傷、線粒體能量代謝障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)元凋亡等分子機制，直接影響神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)與功能的完整性[33]。研究表明，膠質(zhì)細(xì)胞激活所導(dǎo)致的炎癥因子釋放是TBI和PTSD產(chǎn)生神經(jīng)炎癥反應(yīng)的共同機制，而炎癥因子是TBI及PTSD患者預(yù)后的重要生物學(xué)標(biāo)志物[3435]。同時，TBI和PTSD導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)海馬基底外側(cè)杏仁核神經(jīng)環(huán)路中出現(xiàn)谷氨酸和氧自由基累積，是引起神經(jīng)環(huán)路突觸可塑性受損的重要機制，進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)退行性變及認(rèn)知功能障礙[3637]。但目前針對TBI后PTSD的分子機制研究數(shù)據(jù)主要來源于動物實驗，這些機制的應(yīng)用價值仍需要更多的臨床研究來驗證[38]。

4 TBI后PTSD的治療

4.1 心理治療

心理治療是TBI相關(guān)PTSD的一線治療方案，最常用的方法包括認(rèn)知處理療法(cognitive processing therapy，CPT)和延遲暴露療法(prolonged exposure，PE)。一項針對軍事作業(yè)人員TBI相關(guān)PTSD心理治療的薈萃分析表明，有超過70%的患者在接受CPT和PE治療后癥狀有所改善[39]。而進(jìn)一步有關(guān)CPT的隨機對照臨床研究顯示，CPT聯(lián)合認(rèn)知功能訓(xùn)練可以有效地改善TBI相關(guān)PTSD所引起的認(rèn)知功能損害[40]。此外，壓力預(yù)防訓(xùn)練等方法在減少TBI相關(guān)PTSD的發(fā)生方面也具有積極的作用[41]。但是，這些心理治療手段存在的共性問題是治療周期長、個體差異大，許多患者在接受治療后無法完全消除PTSD癥狀，進(jìn)而導(dǎo)致患者對長期治療的依從性差。

4.2 物理治療

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種具有神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)的物理治療方法，被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療。雖然目前沒有針對rTMS治療TBI相關(guān)PTSD的隨機對照臨床試驗，但是一些觀察性的臨床研究證實對額葉高活躍區(qū)進(jìn)行低頻rTMS治療或?qū)︻~葉低活躍區(qū)進(jìn)行高頻rTMS治療可以有效改善TBI相關(guān)PTSD癥狀[4243]。除rTMS以外，高壓氧也被用于改善TBI后PTSD導(dǎo)致的心理應(yīng)激和認(rèn)知功能障礙[44]。研究表明，高壓氧可以從心理評估、認(rèn)知功能、神經(jīng)影像等多個方面改善TBI相關(guān)PTSD癥狀，并可減少精神類藥物的使用劑量[45]。

4.3 藥物治療

目前關(guān)于TBI后認(rèn)知功能障礙的藥物治療靶點，主要針對兒茶酚胺能或膽堿能受體功能。哌醋甲酯是一種多巴胺能和去甲腎上腺素能受體的激動劑，有利于改善TBI后的注意力和記憶力。而針對PTSD，膽堿酯酶抑制劑加蘭他敏有助于執(zhí)行功能的恢復(fù)，并且減少多巴胺能激動劑所帶來的過度興奮、躁動和睡眠障礙等副作用。進(jìn)一步的臨床研究表明，哌醋甲酯對TBI相關(guān)PTSD的治療優(yōu)于加蘭他敏[46]。除此以外，抗抑郁藥物、抗驚厥藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物在一定程度上可改善TBI后PTSD的部分癥狀，但其副作用和用藥風(fēng)險缺少臨床數(shù)據(jù)支持[47]。

5 結(jié)語

綜上所述，TBI后存在一定比例的PTSD共患率，這種現(xiàn)象在軍事作業(yè)人群中尤為明顯。大規(guī)模的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，TBI是導(dǎo)致PTSD形成的重要病因?qū)W基礎(chǔ)。然而，針對TBI相關(guān)PTSD機制的基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究仍存在大量空白，導(dǎo)致其診斷和治療面臨許多瓶頸。因此，進(jìn)一步探索TBI相關(guān)PTSD發(fā)生的神經(jīng)環(huán)路和分子病理機制，建立特異性的診斷學(xué)方法，并在此基礎(chǔ)上研發(fā)新的心理學(xué)、藥理學(xué)干預(yù)措施，將有助于進(jìn)一步提高TBI相關(guān)PTSD的救治效果。