米柯霖，曹新冉，苑海濤，，孫永樂(lè)

1 山東大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250100；2 山東省立醫(yī)院心內(nèi)科

淀粉樣變心肌?。–M）是一種由淀粉樣纖維沉積在心肌細(xì)胞外而引起的嚴(yán)重進(jìn)行性浸潤(rùn)性疾病［1］。該病起病隱匿，早期常無(wú)特異性癥狀，如果臨床醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足則會(huì)導(dǎo)致誤診或漏診。CM患者明確診斷時(shí)多已進(jìn)入終末期，常并發(fā)心力衰竭（簡(jiǎn)稱(chēng)心衰）、心絞痛、心律失常等，治療難度大，預(yù)后差，確診后的中位生存期僅為6個(gè)月［2-3］。臨床上CM大多數(shù)（>95%）由輕鏈淀粉樣變性（AL 型）或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR 型）引起，僅少數(shù)由血清淀粉樣蛋白A 淀粉樣變性（AA 型）和載脂蛋白A1淀粉樣變性（ApoA-1 型）引起［4-6］。本研究對(duì)1 例以心律失常伴心衰為首發(fā)癥狀的遺傳型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌?。ˋTTR-CM）患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，同時(shí)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)本病的診斷要點(diǎn)、鑒別要點(diǎn)及治療原則等進(jìn)行探討，為臨床醫(yī)師提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)提供依據(jù)。

1 臨床資料

患者女，75歲，因“發(fā)作性胸悶、憋喘、氣短6年，加重14 d”收入院，既往白內(nèi)障病史?；颊? 年前活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)胸悶、憋喘、氣短，無(wú)胸痛及肩臂不適，無(wú)惡心嘔吐，無(wú)咳嗽和發(fā)熱；曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院以“心衰、心房顫動(dòng)”住院，給予藥物治療后好轉(zhuǎn)出院，長(zhǎng)期規(guī)律服用托拉塞米、匹伐他汀鈣、華法林、地高辛、比索洛爾、氯化鉀緩釋片等?；颊呓?4 d出現(xiàn)胸悶、憋氣癥狀加重，活動(dòng)耐量明顯下降，為進(jìn)一步診治于2021年5 月26 日以“心肌病”收入山東省立醫(yī)院心內(nèi)科。查體：體溫37.1 ℃，脈搏76 次/分，呼吸20 次/分，血壓132/81 mmHg，神志清、精神可；聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，可聞及濕性啰音；心律不齊，第一心音強(qiáng)弱不等；腹平軟，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及腫大，肝腎區(qū)無(wú)叩痛，雙下肢中度凹陷性水腫。心電圖檢查結(jié)果：肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、心房顫動(dòng)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF、Ⅴ4～Ⅴ6ST-T 改變。心臟超聲檢查結(jié)果：左心房?jī)?nèi)徑（LA）4.21 cm，右心房?jī)?nèi)徑（RA）4.92 cm，左心室舒張末期內(nèi)徑（LVED）3.92 cm，右心室舒張末期內(nèi)徑（RVED）1.99 cm，室間隔（IVS）1.27 cm；左心耳口處探及一約2.70 cm×2.27 cm 的中高回聲團(tuán)塊，位置固定，未完全堵塞左心耳口；下腔靜脈內(nèi)徑2.38cm，平靜呼吸塌陷率21%；室壁運(yùn)動(dòng)分析顯示右心室心肌輕度增厚，心肌舒張運(yùn)動(dòng)減低，左心室各段心肌普遍增厚，回聲增強(qiáng)；左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）53%；彩色多普勒血流圖顯示二尖瓣探及中度反流信號(hào)，三尖瓣探及輕中度反流信號(hào)，最大壓差（PGmax）39 mmHg，估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓約44 mmHg（OSID碼圖1）；診斷意見(jiàn)：心肌病變（淀粉樣變性？），左心耳占位（血栓？腫瘤？），二尖瓣中度反流，三尖瓣輕中度反流，肺動(dòng)脈高壓。5 月13 日外院檢查血清游離輕鏈陰性、免疫固定電泳免疫分型電泳陰性。入院診斷：心肌病變（CM？），左心耳占位（血栓？），心房顫動(dòng)，心功能Ⅲ級(jí)（NYHA分級(jí)）。

患者入院時(shí)心功能差，給予利尿、新活素持續(xù)微量泵入改善心功能，華法林抗凝，比索洛爾控制心室率，以及其他對(duì)癥治療。住院起始加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦以改善心肌重構(gòu)，因患者服用后血壓偏低，后停用。患者有胸悶癥狀，心電圖示肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、心房顫動(dòng)，心臟超聲提示雙房增大、左心室正常、室間隔及左心室心肌增厚、心肌舒張受限，服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦血壓降低較多，考慮其CM 可能性大。完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：血紅蛋白113 g/L，血小板374×109/L；肝功生化血脂：谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶95 U/L，超氧化物歧化酶110 U/mL，前白蛋白7.47 mg/L，總蛋白56.0g/L，白蛋白33.6 g/L，尿素氮/肌酐124.54，尿酸562μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率89，C 反應(yīng)蛋白14.63 mg/L，磷1.54 mmol/L，乳酸脫氫酶261.60 U/L；再次復(fù)查游離輕鏈+免疫球蛋白陰性，糖化血紅蛋白（HbA1c）6.70 %；凝血六項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間16.80 s，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度56.00%，凝血酶原標(biāo)準(zhǔn)化比率1.51INR，纖維蛋白原5.02 g/L；BNP+心梗三項(xiàng)：血清肌鈣蛋白T（HS-TNT）83.60 pg/mL，N 端B 型鈉尿肽原（NT-proBNP）2 729.00 pg/mL；尿常規(guī)、尿本周蛋白、HLA-B27、抗核抗體譜、類(lèi)風(fēng)濕指標(biāo)、血管炎抗體等均未見(jiàn)異常。

再次請(qǐng)專(zhuān)家會(huì)診患者心臟彩超（OSID碼圖2）較入院時(shí)有如下改變：下腔靜脈內(nèi)徑2.38 cm，平靜呼吸塌陷率21%；室壁運(yùn)動(dòng)分析顯示右心室心肌輕度增厚，心肌舒張運(yùn)動(dòng)減低，左心室各段心肌普遍增厚，回聲增強(qiáng)，心肌舒張收縮運(yùn)動(dòng)減低，心房心肌輕度增厚，回聲增強(qiáng)，余基本同門(mén)診超聲；結(jié)果符合CM 超聲表現(xiàn)，提示左心耳腔內(nèi)血栓少量心包積液。胸+全腹（含盆腔）CT 平掃結(jié)果：符合雙肺上葉間質(zhì)性改變；雙肺結(jié)節(jié)；雙肺鈣化灶；心影增大，心包積液；主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈硬化。心臟MR 平掃+增強(qiáng)結(jié)果：左心室內(nèi)徑（LV）48 mm，LA 51 mm、RA 24 mm、IVS（MR 與心臟超聲因檢查方式不同，結(jié)果會(huì)有誤差，但在可接受范圍內(nèi)）20.2 mm，LVEF 48%；左心室各段心肌普遍增厚，以室間隔為著，最后約22 mm，心肌T1彌漫性不均勻增高，左心室各段心肌運(yùn)動(dòng)幅度減弱，以舒張功能減弱為主，心肌灌注掃描示左心室心內(nèi)膜下心肌灌注延遲，局部見(jiàn)斑片狀灌注缺損；延遲增強(qiáng)掃描，增厚的心肌全層可見(jiàn)彌漫斑點(diǎn)、斑片狀及線(xiàn)樣異常強(qiáng)化；結(jié)果提示心房增大、室壁增厚并異常強(qiáng)化，符合CM 的MR 表現(xiàn)，少量心包積液（OSID碼圖3）。血清游離輕鏈及免疫固定電泳陰性，排除AL 型CM，考慮ATTR-CM 可能性大。99mTc-焦磷酸鹽（PYP）核素顯像結(jié)果顯示：心臟區(qū)域放射性分布異常增高，半定量分析示靶區(qū)/非靶區(qū)1.55，視覺(jué)評(píng)分2 分，CM 可能大（OSID 碼圖4）。基因 檢測(cè) 結(jié) 果顯 示：TTR 基因（C. 118G>A chr18：29172907 p）雜合突變。修正診斷：ATTR-CM，心房顫動(dòng)，左心耳血栓，心功能Ⅳ級(jí)（NYHA 分級(jí)），白內(nèi)障，輕度貧血?；颊呓?jīng)治療后胸悶癥狀明顯緩解，于2021 年6 月9 日出院，出院后按時(shí)服用氯苯唑酸軟膠囊及華法林、呋塞米、螺內(nèi)酯、比索洛爾等，注意家庭監(jiān)測(cè)血壓心率等，建議其親屬行TTR基因檢測(cè)。

2 討論

淀粉樣變性是一類(lèi)臨床疾病的總稱(chēng)，其可由30多種三級(jí)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的前體蛋白引起，這些蛋白錯(cuò)誤折疊并以不溶性淀粉樣原纖維的形式聚集，進(jìn)而沉積在器官和軟組織的細(xì)胞外間隙［7］。CM 是蛋白質(zhì)沉淀于心肌而產(chǎn)生的病變，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死和間質(zhì)纖維化［8］。淀粉樣變性的患病率存在地域差異，全球患者數(shù)量約為10 186 例，屬于罕見(jiàn)疾?。?］。根據(jù)有無(wú)TTR 基因突變，ATTR-CM 又分為遺傳型（ATTRm）和野生型（ATTRwt）。由于ATTR-CM 臨床癥狀缺乏特異性、既往缺乏有效治療手段，導(dǎo)致誤診率高、診斷延遲、患者預(yù)后差，因此更早地識(shí)別CM并給予相應(yīng)治療對(duì)于改善患者預(yù)后意義重大。以心臟癥狀首診的ATTR-CM 較少，本文擬通過(guò)總結(jié)該ATTR-CM 病例的診治過(guò)程，為臨床醫(yī)生盡早診斷該類(lèi)疾病提供經(jīng)驗(yàn)。

ATTR-CM 為常染色體顯性遺傳病，目前已知超過(guò)130 種基因突變可導(dǎo)致ATTRm，通常發(fā)病年齡≥60 歲，大多數(shù)患者年齡>70 歲。TTR 突變的ATTRCM 患者發(fā)病年齡為30～70 歲，除了有心臟表現(xiàn)外，可因淀粉樣原纖維沉積在腎臟、眼睛、甲狀腺、神經(jīng)、消化道、腕管等而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。本研究病例以心房顫動(dòng)、心衰為首發(fā)癥狀，既往有白內(nèi)障病史。結(jié)合超聲檢查結(jié)果，需與各種原因?qū)е碌男募》屎耔b別：①高血壓性心肌?。夯颊呒韧懈哐獕翰∈罚倚氖壹靶姆糠屎癫欢嘁?jiàn)，心電圖多為高電壓，與本病例不符。②特殊病因所致的心肌肥厚，如CM、Fabry 病、心內(nèi)膜纖維化、Loffler 心內(nèi)膜炎、類(lèi)癌綜合征、代謝性心肌病等，結(jié)合患者病史患者無(wú)Fabry病、心內(nèi)膜纖維化、Loffler 心內(nèi)膜炎、類(lèi)癌綜合征等表現(xiàn)，可以排除。③肥厚型心肌病，需除外其他原因所致的心肌肥厚。

本例ATTR-CM 患者有如下特點(diǎn)：①老年女性。②既往白內(nèi)障病史，無(wú)高血壓病史。③HS-TNT輕度升高，NT-proBNP 明顯升高，而CM 所致心衰的主要特點(diǎn)是心臟超聲LVEF 正?；蜉p度異常，但NTproBNP 不合比例地升高［1］。④心電圖顯示心房顫動(dòng)、肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、胸前導(dǎo)聯(lián)電壓與心肌肥厚程度不匹配，左心室壁厚增加和QRS 電壓（其電壓常降低）之間的不一致是CM 的典型表現(xiàn)，但CM 的這一特征敏感性較低，且不同病因?qū)е碌碗妷旱陌l(fā)生率有顯著差異，因此不存在QRS 低電壓并不能排除CM，特別是在ATTRwt 患者中［10-12］。⑤心臟超聲提示限制性心肌病表現(xiàn)，IVS 1.27 cm，左心室、右心室、右心房心肌增厚。⑥心臟MR 提示除雙心房增大、左心室正常、心肌肥厚外，心肌灌注掃描示左心室心內(nèi)膜下心肌灌注延遲，局部見(jiàn)斑片狀灌注缺損，延遲增強(qiáng)掃描顯示增厚的心肌全層可見(jiàn)彌漫斑點(diǎn)、斑片狀及線(xiàn)樣異常強(qiáng)化。本病例符合CM 的心臟表現(xiàn)，但血清游離輕鏈+免疫固定電泳兩次均陰性，故可以除外AL-CM。根據(jù)《轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變?cè)\斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2021）》中的指示，該患者最后行PYP 核素顯像及基因檢測(cè)，根據(jù)結(jié)果確診為ATTR-CM。

ATTR-CM 診治體會(huì)：①對(duì)于有心衰癥狀和（或）心肌肥厚和（或）心律失常就診的患者，若心電圖存在低電壓或與心肌肥厚不匹配的低電壓、類(lèi)心梗樣心電圖、各種類(lèi)型心律失常（特別注意心房顫動(dòng)、心動(dòng)過(guò)緩或傳導(dǎo)阻滯），HS-TNT 持續(xù)低水平升高伴相對(duì)NT-proBNP 或BNP 中度升高，較低劑量ACEI/ARB/ARNI/β 受體阻滯劑不耐受時(shí)，需排除CM。②心臟超聲同時(shí)存在心肌肥厚（左、右心室壁均可）、雙心房增大、心室腔不大、LVEF 正?；蜉p度異常，心肌內(nèi)顆粒樣強(qiáng)回聲、房室瓣增厚、房間隔增厚、少量心包積液以及限制性舒張功能異常、心尖保留癥等高度提示CM 可能［13-14］，心臟磁共振T1相及釓延遲顯像亦有相應(yīng)的特征性改變［15-16］，臨床醫(yī)師要特別關(guān)注影像學(xué)檢查的具體描述而非結(jié)論。③擬診CM的患者需首先行血清游離輕鏈+免疫固定電泳，必要時(shí)行骨髓穿刺除外AL-CM。④心肌活檢是CM 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因?yàn)槭莿?chuàng)傷性檢查，患者往往不容易接受，PYP 核素顯像具有高敏感度（82%）和高特異度（98.8%），可做為較理想的診斷手段［17］。⑤診斷為ATTR-CM的患者建議行TTR基因測(cè)序明確類(lèi)型，并給予相應(yīng)的遺傳咨詢(xún)。⑥對(duì)于心房顫動(dòng)患者，CM本身就有極高并發(fā)全身性血栓的風(fēng)險(xiǎn)，故不論CHADS2評(píng)分如何，均應(yīng)使用抗凝藥物［18-19］。

綜上所述，CM 需綜合患者的癥狀、體征聯(lián)合心臟超聲、心臟MR 與心肌PYP 核素顯像等特異表現(xiàn)進(jìn)行診斷，雖然新技術(shù)使CM 的誤診率大大降低，但是臨床對(duì)于晚期CM 仍無(wú)有效的治療方法，因其病變的特殊性，選擇藥物時(shí)需要慎重并注意其不良反應(yīng)。目前，我們?nèi)孕杼岣邔?duì)該病的認(rèn)識(shí)水平，并盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以改善患者的臨床癥狀和預(yù)后。