樊哲儒，王龍，李海濤

1 武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，武漢 430000；2 海南省人民醫(yī)院心內(nèi)科

鉀離子通道在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中具有重要作用，其家族成員在調(diào)節(jié)細(xì)胞電傳導(dǎo)、細(xì)胞容積與遷移等方面發(fā)揮重要作用，可參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放、神經(jīng)細(xì)胞分泌、胰島素分泌、心率、骨骼肌收縮、腫瘤增殖等過(guò)程。瞬時(shí)外向整流鉀離子通道Ito 是心肌細(xì)胞表面重要的鉀離子通道，可控制鉀離子進(jìn)出細(xì)胞，參與心肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極1 期，影響動(dòng)作電位形態(tài)與時(shí)程［1］。Kv4.3 是人類(lèi)心肌細(xì)胞中組成Ito α 亞基的主要通道蛋白，KCND3基因可編碼Kv4.3，多種調(diào)節(jié)蛋白和細(xì)胞內(nèi)第二信使參與Kv4.3 的調(diào)節(jié)，進(jìn)而調(diào)節(jié)Ito 表達(dá)［2］。Kv4.3 表達(dá)異?；蚓幋aIto 亞基的基因異常與心律失常易感性有關(guān)，編碼Ito通道蛋白的基因異?？梢鸬拟涬x子通道功能紊亂，也與多種心臟疾病的發(fā)生有關(guān)［3］。本文對(duì)Kv4.3 與心臟疾病的關(guān)系作一綜述，為更好地了解鉀離子通道與心臟疾病之間的關(guān)系提供理論依據(jù)。

1 Kv4.3與Brugada綜合征（BrS）的關(guān)系

BrS 是一種常染色體顯性遺傳心律失常疾病，其快速性室性心律失?？梢饡炟驶蜮溃砂l(fā)生于兒童、老年人，主要影響男性。BrS 的臨床特征有：①右心前導(dǎo)聯(lián)特有ST 段抬高，常伴有右心室明顯的傳導(dǎo)阻滯［4］；②心臟結(jié)構(gòu)正常；③有發(fā)生危及生命的室性心動(dòng)過(guò)速的傾向［5］。BrS 的臨床癥狀時(shí)常在夜間睡眠時(shí)迷走神經(jīng)張力較高的情況下出現(xiàn)［6］。目前認(rèn)為，心肌細(xì)胞動(dòng)作電位和心臟復(fù)極化異常改變是BrS 的發(fā)病機(jī)制。電生理學(xué)表明，右心室心外膜某些區(qū)域的動(dòng)作電位丟失穹頂，心外膜過(guò)早復(fù)極化，導(dǎo)致復(fù)極離散度增加，通過(guò)折返機(jī)制能引發(fā)成對(duì)室性期前收縮，最終可誘發(fā)快速性室性心律失常。由于Ito 參與動(dòng)作電位復(fù)極1 期，使得動(dòng)作電位具有穹頂外觀(guān)，從而易于BrS 的發(fā)展［7］。GIUDICESSI等［8］建立了編碼Kv4.3的KCND3基因突變并觀(guān)察其與BrS 之間的聯(lián)系，結(jié)果顯示KCND3 中的兩個(gè)人類(lèi)突變（G600R 和L450F）與BrS 相關(guān)，突變?cè)黾恿薎to密度，導(dǎo)致動(dòng)作電位穹頂?shù)姆€(wěn)定性丟失，這可能是BrS 的發(fā)病基礎(chǔ)。此外，編碼輔助β 亞基的KCNE3點(diǎn)突變R99H 可聯(lián)合Kv4.3 上調(diào)Ito 表達(dá)，減慢通道失活，從而促進(jìn)BrS 的發(fā)展［9］。NAKAJIMA 等［10］對(duì)40 例持續(xù)Brugada 型心電圖患者的BrS 致病基因進(jìn)行綜合遺傳分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)KCNE3 的T4A 突變也可導(dǎo)致Ito功能失調(diào)。HU 等［11］的研究第一次證明編碼心臟鈉通道亞基SCN1Bb 的R214Q 突變可調(diào)節(jié)Kv4.3 的門(mén)控特性，增加Ito 密度，從而減慢失活與失活后恢復(fù)速率，是促進(jìn)BrS發(fā)展的另一機(jī)制。

2 Kv4.3與早期復(fù)極綜合征（ERS）的關(guān)系

早期復(fù)極模式（ERP）的特征是心電圖J 點(diǎn)上抬>0.1 mV，可出現(xiàn)在相鄰兩個(gè)導(dǎo)聯(lián)。研究表明，ERP與惡性心律失常和心源性猝死相關(guān)，因此有導(dǎo)致心律失常的可能［12］。當(dāng)患者同時(shí)有ERP 和惡性心律失常時(shí)，稱(chēng)為ERS，其發(fā)病率較高，且好發(fā)于年輕男性。Ito 異常在ERP 和ERS 的發(fā)生發(fā)展中具有核心作用。SCN1Bβ 編碼Ito 的輔助性β 亞基，其S248R和R250T 突變與KCND3 共表達(dá)時(shí)，可調(diào)控Kv4.3 門(mén)控特性，增加Ito 電流，這可能是ERS 發(fā)生的潛在機(jī)制［12］。TEUMER 等［13］對(duì) 歐 洲2 181 例ERP 患 者 和23 641例對(duì)照人群進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析和Meta分析，首次發(fā)現(xiàn)編碼Kv4.3 的KCND3 遺傳變異與ERP 顯著相關(guān)，rs1545300 是KCND3 位點(diǎn)的先導(dǎo)單核 苷 酸 多 態(tài) 性（SNP）。ERS 也 與KCND3 中 的Gly306Ala 雜合子突變相關(guān)，該突變誘導(dǎo)Kv4.3 功能上調(diào)，導(dǎo)致通道失活緩慢及失活后恢復(fù)紊亂，心電圖顯示J點(diǎn)上抬［14］。

3 Kv4.3與長(zhǎng)QT間期綜合征（LQTS）的關(guān)系

LQTS是一種以心電圖顯示QT間期延長(zhǎng)為特征的遺傳性疾病，與非典型性多型室性心動(dòng)過(guò)速（尖端扭轉(zhuǎn)型室速）有關(guān)，可致猝死。目前已經(jīng)確定編碼心臟鉀離子通道亞基的多個(gè)基因和編碼鈉通道亞基的SCN5A 基因突變與LQTS 的發(fā)生有關(guān)［15］。降低Ito 表達(dá)可以延長(zhǎng)QT間期，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程。小鼠靜脈注射毒蜘蛛毒素phrixotoxin PaTx1 特異性抑制Kv4.3，可誘發(fā)房室傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常以及劑量依賴(lài)性的QT 間期延長(zhǎng)［16］。看似Kv4.3 異常與LQTS有關(guān)，但FRANK-HANSEN 等［17］提出Kv4.3突變與人類(lèi)QT間期延長(zhǎng)無(wú)關(guān)，其并不是導(dǎo)致LQTS的原因。因此，目前Kv4.3異常與LQTS是否有關(guān)暫無(wú)定論。

4 Kv4.3與房顫的關(guān)系

全球范圍內(nèi)房顫患者超過(guò)3 300 萬(wàn)例，預(yù)計(jì)在未來(lái)40 年內(nèi)，房顫發(fā)病率將增加1倍以上。心房肌細(xì)胞電重構(gòu)在房顫的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用：房顫引發(fā)心房肌細(xì)胞電重構(gòu)，電重構(gòu)反之也促進(jìn)房顫的維持，即“AF begets AF”［17］。電重構(gòu)的主要特征包括動(dòng)作電位有效不應(yīng)期的縮短和離散增加、心臟傳導(dǎo)延遲和頻率適應(yīng)性下降［18-19］。電重構(gòu)有助于陣發(fā)性房顫發(fā)展為持續(xù)性房顫，最后發(fā)展為永久性房顫，其中結(jié)構(gòu)重構(gòu)貫穿全程，心肌細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)廣泛變化。電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)均將導(dǎo)致心肌功能障礙和左心室功能?chē)?yán)重下降，最終發(fā)展為嚴(yán)重心力衰竭。

有研究對(duì)大鼠進(jìn)行快速心房起搏，結(jié)果發(fā)現(xiàn)快速心房起搏改變了離子通道表達(dá)，即Kv1.5 mRNA表達(dá)明顯升高，Kv4.2、Kv4.3表達(dá)明顯下降，并且增加或下降程度是呈頻率依賴(lài)性的［20］。OLESEN 等［21］的研究首次提供了Kv4.3功能獲得性突變與房顫發(fā)病機(jī)制有關(guān)的證據(jù)，證實(shí)了心房肌細(xì)胞Kv4.3 表達(dá)下降導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程縮短可能是房顫易感性增加的相關(guān)機(jī)制的假設(shè)。BRUNDEL 等［22］測(cè)定了房顫患者右心耳組織Kv4.3 mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)，結(jié)果顯示不論是陣發(fā)性房顫患者還是持續(xù)性房顫患者，Kv4.3 mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)均低于對(duì)照組。GABORIT 等［23］研究表明，相較于沒(méi)有并發(fā)房顫的患者，心臟瓣膜病并發(fā)房顫患者心房肌細(xì)胞Kv4.3 表達(dá)明顯降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，糖尿病大鼠心房肌細(xì)胞Ito 電流密度與Kv4.3 表達(dá)均顯著降低，其房顫易感性顯著升高［24］。

5 KV4.3與心肌梗死的關(guān)系

心肌梗死后，心臟會(huì)經(jīng)歷一個(gè)以結(jié)構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)、電生理和神經(jīng)體液改變?yōu)樘卣鞯闹厮苓^(guò)程。結(jié)構(gòu)改變過(guò)程包括：①梗死周?chē)枪Ｋ佬募?huì)經(jīng)歷顯著的肥大過(guò)程，這是心肌適應(yīng)性重構(gòu)的一部分，梗死后3～4 周心肌重塑肥大達(dá)到最大值，此時(shí)心臟處于無(wú)心力衰竭癥狀的代償階段；②心肌梗死后左心室重構(gòu)，包括左心室的大小、形狀、功能以及細(xì)胞和分子變化，這是心肌梗死后缺血性心力衰竭的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也決定了心肌梗死和心力衰竭的程度［25］。電重構(gòu)使得重塑心肌具有與正常心肌不同的電生理特性，同時(shí)重塑心肌Kv4.3與Ito表達(dá)下調(diào)。

Ito 與動(dòng)作電位復(fù)極離散度有關(guān)，由于肥大心肌復(fù)極離散度增加，不應(yīng)期分散，導(dǎo)致心梗后致死性心律失常發(fā)生率升高。ANTZELEVITCH 等［26］在心肌缺血模型中用4-氨基吡啶（4-AP）特異性阻斷Ito，顯著降低了復(fù)極離散度，阻止了快速心律失常的發(fā)生。SINGLETON 等［27］將Kv4.3 基因轉(zhuǎn)染至哺乳動(dòng)物細(xì)胞系（CHO），給予n3 多不飽和脂肪酸（n-3 PU?FA）后發(fā)現(xiàn)其抑制了Kv4.3 表達(dá)，這可能是n-3 PU?FA 抗心肌缺血后心律失常發(fā)生的潛在機(jī)制之一，或與流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的食用魚(yú)油（含n-3 PUFA）可降低冠狀動(dòng)脈疾病患者病死率而非發(fā)病率有關(guān)。此外，環(huán)孢素A 可通過(guò)鈣調(diào)磷酸酶途徑改善心肌梗死后心臟結(jié)構(gòu)的重構(gòu)，下調(diào)Kv4.3 表達(dá)與Ito 密度，降低心肌梗死的病死率［28］。除下調(diào)Kv4.3 表達(dá)外，有研究在大鼠心肌梗死區(qū)心肌中注射整合Kv4.3基因的腺病毒使Kv4.3 過(guò)表達(dá)，結(jié)果顯示可抑制鈣調(diào)素依賴(lài)激酶Ⅱ（CaMKⅡ）活動(dòng)，緩解心臟重塑，減少心肌梗死面積和心肌纖維化，改善心功能，上調(diào)Ito 電流密度，縮短QT 間期和QTc 間期，從而有效逆轉(zhuǎn)心肌梗死引起的電生理不穩(wěn)定性和室性心律失常易感性［29］。心肌梗死后心臟電重構(gòu)也與氧化還原反應(yīng)有關(guān)，在梗死心肌組織中氧還蛋白還原酶活性降低，而硫氧還蛋白活性增高、Kv4.3 表達(dá)降低，硫氧還蛋白系統(tǒng)以氧化還原方式調(diào)節(jié)Kv4.3表達(dá)［30］。

6 Kv4.3與心力衰竭的關(guān)系

電重構(gòu)是心力衰竭患者收縮功能障礙和心律失常猝死發(fā)生率升高的主要原因，主要表現(xiàn)為Kv4.3表達(dá)下調(diào)從而延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程。有研究分別用核糖核酸酶保護(hù)試驗(yàn)和全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)觀(guān)察心力衰竭患者心肌組織中Kv4.3 mRNA 與離體心室肌細(xì)胞Ito 的表達(dá)，結(jié)果顯示心力衰竭患者心肌組織Kv4.3表達(dá)下降，其下降程度與Ito 密度相關(guān)；在野百合堿誘導(dǎo)的大鼠右心力衰竭模型中，也觀(guān)察到Kv4.3 表達(dá)與Ito 電流的下調(diào)，并且降低程度呈現(xiàn)跨壁梯度，即心內(nèi)膜表達(dá)低于心外膜［31］。有研究對(duì)大鼠主動(dòng)脈縮窄誘發(fā)心力衰竭模型進(jìn)行Kv4.3基因體內(nèi)腺病毒轉(zhuǎn)染，結(jié)果顯示上調(diào)的Kv4.3 可通過(guò)鈣調(diào)磷酸酶途徑改善心肌電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)［32］。

Ca2+/CaMKⅡ是心臟興奮和收縮耦聯(lián)的關(guān)鍵中介，CaMKⅡ過(guò)度激活是心力衰竭患者心肌細(xì)胞的一般特征，與心肌肥厚和心力衰竭的發(fā)展有關(guān)［33］。CaMKⅡ依賴(lài)的Ⅰ型鈣通道是心力衰竭細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)破壞的重要因素，心肌細(xì)胞中Kv4.3與非活性CaMKⅡ的CaM 位點(diǎn)組成復(fù)合物，是重要的內(nèi)源性CaMKⅡ抑制劑，可阻止Ca2+誘導(dǎo)的CaMKⅡ過(guò)度激活；而上調(diào)Kv4.3 表達(dá)可通過(guò)抑制CaMKⅡ過(guò)度激活與活性，逆轉(zhuǎn)心力衰竭患者的心肌鈣重構(gòu)［34］。

此外，心力衰竭不僅與心臟Kv4.3表達(dá)有關(guān)，也與中樞Kv4.3表達(dá)有關(guān)。慢性心力衰竭大多同時(shí)興奮交感神經(jīng)，早期交感神經(jīng)興奮有助于代償性心功能下降，改善周?chē)M織灌注，但交感神經(jīng)過(guò)度激活則會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)心力衰竭發(fā)展，導(dǎo)致猝死和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭引發(fā)的交感神經(jīng)興奮機(jī)制與中樞Kv4.3 表達(dá)下調(diào)有關(guān)；該研究將異足毒素注射到延髓前部腹外側(cè)（RVLM）以特異性阻斷Kv4.3，降低中樞A 型鉀電流，RVLM 神經(jīng)元興奮性升高，過(guò)度活躍可引起交感神經(jīng)活動(dòng)顯著增加［35］。

綜上所述，BrS、ERS、LQTS、心房顫動(dòng)、心肌梗死、心力衰竭等多種心臟疾病的發(fā)生發(fā)展與編碼Kv4.3 的基因異常、Kv4.3 表達(dá)異常有關(guān)，調(diào)控Kv4.3 表達(dá)或可治療某些心臟疾病，改善患者預(yù)后。研究生理及病理狀態(tài)下的Kv4.3有助于探究相關(guān)疾病的治療方法，尋找新靶點(diǎn)，完善個(gè)體化治療。