楊蘇芹，余貽漢，尹琴，楊潔，張繼先

1 湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，武漢 430065；2 湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸內(nèi)科

耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）是由耶氏肺孢子菌引起的一種機(jī)會感染性疾病，常見于人免疫缺陷病毒1 型（HIV-1）感染者，其發(fā)病率與病死率均較高［1］。在非HIV 感染的免疫抑制人群中也可并發(fā)PJP，如腫瘤、器官移植及其他長期反復(fù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的患者［2］。而且非HIV 感染的PJP 患者病程進(jìn)展更快，難以及時正確診斷，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸衰竭，患者預(yù)后不良［3］。本研究對1例選擇性IgA 缺乏癥（SIgAD）合并繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥并發(fā)PJP 患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高臨床醫(yī)生對長期應(yīng)用激素或免疫抑制劑患者并發(fā)PJP的重視。現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

患者男，75歲，因“腹痛乏力1周”于2021年6月5 日收入我院腎內(nèi)科?；颊? 周前無明顯誘因出現(xiàn)腹痛、乏力、納差，間斷反酸，體溫不詳，活動后稍喘息，無心慌胸悶、惡心嘔吐、腹瀉。入院第2 天突發(fā)惡寒、發(fā)熱，胸部CT 示雙肺多發(fā)散在磨玻璃影（OSID 碼圖1），請我科會診后轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科?；颊咦园l(fā)病以來，食欲睡眠欠佳，既往有高血壓病史，居住于血吸蟲疫區(qū)，有血吸蟲病史?；颊? 個月半前（3月21日）無明顯誘因出現(xiàn)腹瀉，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）13.5×109/L、紅細(xì)胞計數(shù)（RBC）3.38×1012/L、血紅蛋白（Hb）99 g/L、中性粒細(xì)胞計數(shù)（NE）9.4×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)（Eos）2.56×109/L，腎功能相關(guān)指標(biāo)：血肌酐（Cr）693.5μmol/L、尿素氮（BUN）23.96 mmol/L、免疫球蛋白IgA<0.03 g/L，于3 月30 日行血液透析、抗感、抗炎等治療。隨后Cr 下降至425.0 μmol/L，血常規(guī)示Eos 上升至5.03×109/L。為進(jìn)一步診治于4 月13 日轉(zhuǎn)診至武漢某教學(xué)醫(yī)院，復(fù)查血常規(guī)：WBC 14.75×109/L、RBC 3.13×1012/L、Hb 95 g/L、NE 7.55×109/L、Eos 5.00×109/L，腎功能相關(guān)指標(biāo)：Cr 499 μmol/L、BUN 14.77 mmol/L；診斷為“慢性腎臟病5 期（急性加重期）、腎性貧血、繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、血吸蟲腸病”，予以血液透析、激素（地塞米松5 mg/d，5 d 后改服醋酸潑尼松龍片25 mg/d）及對癥支持治療，4月23號病情好轉(zhuǎn)出院，出院后口服醋酸潑尼松龍片20 mg/d（1 個月后減至15 mg/d，1 個半月后減至10 mg/d）直至6月5日。

轉(zhuǎn)入我科查體：體溫38.3 ℃，脈搏83 次/分，呼吸20 次/分，血壓177/102 mmHg；全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕啰音；心率83 次/分，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及明顯病理性雜音；腹軟，劍突下輕壓痛，無明顯反跳痛，肝脾肋下未及，雙腎區(qū)無明顯叩痛，雙下肢無水腫。入院后復(fù)查新型冠狀病毒核酸檢測陰性，血常規(guī)：WBC 6.5×109/L、RBC 2.85×1012/L，Hb 88g/L、NE 73.7%、血小板計數(shù)（PLT）130×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）22.03 mg/L，生化檢查相關(guān)指標(biāo)：Cr 251.9 μmol/L、BUN 10.28 mmol/L、白蛋白（Alb）32 g/L、其他正常，尿常規(guī)正常；呼吸道病原體抗原陰性，免疫球蛋白IgA 0.259 g/L，IgE、IgG 和IgM 均正常，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（AN?CA）、風(fēng)濕全套和補(bǔ)體均正常、糞寄生蟲鏡檢陰性。血?dú)夥治鱿嚓P(guān)指標(biāo)：pH 7.49，二氧化碳分壓（PCO2）33.00 mmHg，血 氧 分 壓（PO）266.00 mmHg，HCO3?26.30，鈉132.0 mmol/L。淋巴細(xì)胞亞群相關(guān)指標(biāo)：淋巴細(xì)胞計數(shù)1 233.00/μL、CD8+計數(shù)106.00/μL、CD4+計數(shù)721.00/μL、CD4+/CD8+6.82。腹部CT 檢查結(jié)果顯示膽囊泥沙樣結(jié)石、膽總管下段結(jié)石可能，雙腎囊腫，直腸腸壁高密度影，血吸蟲腸病可能。6 月9 日行支氣管鏡檢查示雙側(cè)支氣管黏膜充血水腫，管腔內(nèi)見較多膿性分泌物；于右下葉外后基底段行經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢術(shù)（TBLB），病理結(jié)果顯示散在炎癥細(xì)胞浸潤，間質(zhì)膠原纖維增生，六胺銀染色陰性，肺泡灌洗液（BALF）抗酸染色及弱抗酸染色均陰性，灌洗液培養(yǎng)陰性。復(fù)查胸部CT（OSID 碼圖2）顯示較前略有進(jìn)展。6 月11 日BALF 宏基因組二代高通量測序結(jié)果顯示耶氏肺孢子菌，BALF-GM試驗(yàn)為陰性、BALF 中X-pet 結(jié)果陰性。診斷為“PJP并細(xì)菌感染、慢性腎衰竭Ⅳ期、繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多、選擇性IgA 缺乏癥”。入院時給予莫西沙星0.4 g/d 靜脈滴注，同時護(hù)腎對癥支持治療，患者仍反復(fù)發(fā)熱，體溫35.8～39.6 ℃，伴畏寒、全身乏力、胸悶，偶有咳嗽、喘氣、氣短、呼吸困難。6月11日開始加用復(fù)方磺胺甲噁唑片（TMP/SMZ 0.48 g，3 次/天）、碳酸氫鈉（1 g，3 次/天）口服，以及卡泊芬凈（70 mg，1 次/天）、甲潑尼龍（40 mg，1 次/天）、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，1 次/天）靜脈滴注治療6 d 后，患者體溫降至36.6 ℃。后持續(xù)5 d 未再發(fā)熱，咳嗽氣短較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查Cr（198.8μmol/L）較前無明顯升高，TMP/SMZ加量為（早0.96 g、中0.48 g、晚0.96 g）。6 月23 日復(fù)查胸部CT 顯示右肺上葉部分病灶吸收好轉(zhuǎn)（OSID 碼圖3），復(fù)查Cr（252.4 μmol/L）較前有所升高，調(diào)整TMP/SMZ 用量（0.48 g、3次/天）。患者自覺癥狀較前好轉(zhuǎn)，要求出院，于6 月25日出院。目前電話隨訪無不適。

2 討論

SIgAD 是常見的原發(fā)性免疫缺陷病，目前關(guān)于SIgAD 的相關(guān)文獻(xiàn)比較少。有5 篇病例報道有較完整的相關(guān)資料，其中男4 例、女1 例，年齡0～87 歲，臨床癥狀以咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱為主，影像學(xué)改變以磨玻璃影以及肺實(shí)變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，多數(shù)患者在發(fā)病前使用了激素或免疫抑制劑，2 例死亡，其余患者后續(xù)癥狀均好轉(zhuǎn)［4-8］。雖然大多數(shù)SIgAD 患者是沒有明顯臨床癥狀的，但仍有部分患者存在不同的臨床并發(fā)癥，如肺部感染、過敏、自身免疫性疾病、胃腸道功能紊亂和惡性腫瘤等［9］。SIgAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①血清IgA<0.07 g/L；②患者年齡>4 歲；③血清IgG和IgM 處于正常水平；④排除繼發(fā)性低丙球蛋白血癥［10］。本例患者是符合SIgAD 診斷的，患者本身存在免疫缺陷，發(fā)生機(jī)會性感染的風(fēng)險較大。

嗜酸性粒細(xì)胞增多癥被定義為外周血中嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)>0.5×109/L，當(dāng)外周血兩次檢查（間隔時間>1 個月）嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)>1.5×109/L 時被定義為高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，可分為遺傳性（家族性）、繼發(fā)性（反應(yīng)性）、原發(fā)性（克隆性）和意義未定（特發(fā)性）四大類。遺傳性高嗜酸性粒細(xì)胞增多癥呈家族聚集，原發(fā)性起源于血液腫瘤克隆，特發(fā)性是指查不到原發(fā)或繼發(fā)原因的，繼發(fā)性的原因有很多，包括過敏性疾病、皮膚病（非過敏性）、藥物、感染性疾病、胃腸道疾病、脈管炎、風(fēng)濕病、呼吸道疾病、腫瘤、其他（慢性移植物抗宿主病、Gleich ?。┑龋?1］。本例患者無風(fēng)濕免疫性疾病、哮喘、血液病史，無嗜酸性粒細(xì)胞增多癥家族史，結(jié)合患者有血吸蟲病史基礎(chǔ)，血清IgE 升高，提示為繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥主要是針對原發(fā)病因進(jìn)行治療，由于患者IgE 升高，考慮是過敏引起的，于是采用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，并維持了1.5 個月。大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可抑制淋巴細(xì)胞增殖分化，使機(jī)體的免疫功能下降，清除病原體的能力減弱［12］。患者本身存在SIgAD，再加上服用糖皮質(zhì)激素抑制了免疫功能，使得患者免疫功能低下，大大增加了機(jī)會性感染的風(fēng)險。

耶氏肺孢子菌是以包囊和滋養(yǎng)體形式存在的一種真菌，通過空氣或飛沫傳播，正常人群可以通過細(xì)胞免疫清除耶氏肺孢子菌，并不會發(fā)??；而一旦宿主免疫功能降低，無法清除的耶氏肺孢子菌就會導(dǎo)致PJP 的發(fā)生［13］。近年來，隨著化療、器官移植、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，PJP 在非HIV 人群中的發(fā)病率日益升高，且病死率高于HIV 患者［14］。絕對外周淋巴細(xì)胞減少、高劑量糖皮質(zhì)激素與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用以及伴隨的肺部疾病均是PJP 發(fā)展的有力預(yù)測因素，而且非HIV 患者并發(fā)PJP 后的預(yù)后較差，診斷敏感度較低［15］。在HIV 感染的患者中，其并發(fā)PJP 的起病較緩慢，表現(xiàn)為亞急性，由低熱、干咳等輕癥發(fā)展到呼吸困難、低氧血癥、影像學(xué)發(fā)現(xiàn)雙肺典型征象的過程較長，通常需要3～4 周；而在非HIV 患者中，PJP 呈急性病程，進(jìn)展非常迅速，早期肺部陽性體征及影像學(xué)表現(xiàn)并不明顯［16］。

PJP 的診斷方法有病原學(xué)檢驗(yàn)、分子生物學(xué)檢測、血清學(xué)檢測以及宏基因組高通量測序等。病原學(xué)檢驗(yàn)中臨床常用的標(biāo)本有誘導(dǎo)痰、BALF 及肺組織活檢，但是非HIV 人群大多耶氏肺孢子菌負(fù)荷量較低，傳統(tǒng)涂片鏡檢法敏感度低，所以BALF 是首選的臨床標(biāo)本。分子生物學(xué)檢測是診斷PJP 的一種可靠方法，具有較高的敏感度和特異度，但難以區(qū)分定植和活動性感染［17］。近年來隨著分子檢測技術(shù)的飛速發(fā)展，宏基因組二代高通量測序以其通量高、速度快、準(zhǔn)確率高而被廣泛應(yīng)用于臨床，尤其在各種感染性疾病的病原體檢測方面具有顯著優(yōu)勢［18］。本例患者發(fā)病早期考慮是肺部細(xì)菌感染，采用傳統(tǒng)檢測手段進(jìn)行BALF 涂片、六胺銀染色及培養(yǎng)均顯示陰性，未能檢測出耶氏肺孢子菌，給臨床早期診治帶來一定困難。后經(jīng)BALF 宏基因組二代高通量測序檢出耶氏肺孢子菌序列數(shù)為37，提示其菌量負(fù)荷低，常規(guī)檢查手段難以發(fā)現(xiàn)，說明宏基因組二代高通量測序?qū)τ诿鞔_PJP 診斷更敏感。目前TMP/SMZ 作為非HIV 患者并發(fā)PJP 的一線治療藥物，標(biāo)準(zhǔn)療程為3 周，輕癥感染者至少應(yīng)用2 周。對于不耐受一線藥物者，可考慮伯氨喹和克林霉素聯(lián)合方案［19］。另外，吳亮等［20］研究發(fā)現(xiàn)，PJP 患者的支氣管鏡下表現(xiàn)主要為輕到中度充血，無明顯水腫，管腔內(nèi)有少量以透明、泡沫樣為主的分泌物。本例患者氣管鏡下有較多黃白色濃痰，且CRP 及中性粒細(xì)胞占比均比較高，考慮合并細(xì)菌感染，故本例在抗耶氏肺孢子菌治療的基礎(chǔ)上加用了抗生素。

綜上所述，對于長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的非HIV患者應(yīng)當(dāng)警惕PJP 的發(fā)生，當(dāng)患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、肺部磨玻璃影等情況時，應(yīng)盡早進(jìn)行相關(guān)檢測以排除PJP，做到早確診、早治療，以提高患者生存率。