吳敏 石冰 李承浩

口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院唇腭裂外科 成都610041

唇裂手術(shù)伴發(fā)瘢痕的形成嚴(yán)重影響整體手術(shù)效果，進(jìn)而影響心理健康，妨礙正常的社會(huì)融入。本文通過(guò)綜述近年的唇裂瘢痕研究，介紹目前關(guān)于唇裂瘢痕控制方面研究進(jìn)展，主要包括：瘢痕的早期預(yù)防及成熟期瘢痕的治療，以期為不同階段治療唇裂術(shù)后瘢痕提供參考。

1 瘢痕發(fā)生的機(jī)制

瘢痕的形成機(jī)制目前尚未完全清楚。一般認(rèn)為是創(chuàng)傷修復(fù)中成纖維細(xì)胞的大量增殖與凋亡抑制，細(xì)胞外基質(zhì)中膠原的合成與降解失衡，相關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)異常等構(gòu)成了病理性瘢痕形成的生物學(xué)基礎(chǔ)[1]。

當(dāng)皮膚損傷發(fā)生時(shí)，傷口愈合包括4個(gè)連續(xù)和重疊的階段，即出血期、炎癥期、增殖期和重塑期[2]。這些階段及其生物生理功能是預(yù)先安排和暫時(shí)調(diào)節(jié)的，必須按適當(dāng)?shù)捻樞蚝吞囟〞r(shí)間點(diǎn)發(fā)生，并以最佳的強(qiáng)度持續(xù)一段時(shí)間。傷口出血得到控制，炎癥細(xì)胞會(huì)遷移到傷口并促進(jìn)炎癥階段。中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的作用是清除傷口中入侵的微生物、細(xì)胞碎片和凋亡細(xì)胞。當(dāng)巨噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞時(shí)，巨噬細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷表型轉(zhuǎn)變，向可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖的修復(fù)表型轉(zhuǎn)變，并向血管生成促進(jìn)組織再生。通過(guò)這種方式，巨噬細(xì)胞促進(jìn)和調(diào)節(jié)創(chuàng)傷愈合過(guò)程中的次級(jí)增殖階段[3]。

增生期通常在炎癥期之后并與炎癥期重疊，其特征是上皮活化，取代纖維蛋白凝塊的肉芽組織形成，以及上皮細(xì)胞在創(chuàng)面內(nèi)的臨時(shí)基質(zhì)上遷移（再上皮化）。在增殖階段肉芽組織、膠原和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉積受到成纖維細(xì)胞的調(diào)控。在修復(fù)性真皮中，成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞是最顯著的細(xì)胞類型，并支持損傷部位的帽狀生長(zhǎng)、膠原形成和肉芽組織形成。在這個(gè)階段結(jié)束時(shí)，臨床上可見纖維化瘢痕。之后為重塑，即受損組織恢復(fù)到內(nèi)穩(wěn)態(tài)，或與原始組織無(wú)區(qū)別的正常組織。這也是消除炎癥最重要的階段。持續(xù)的炎癥阻礙了重構(gòu)階段，導(dǎo)致纖維化和瘢痕的持續(xù)[4]。

多種因素可導(dǎo)致傷口纖維化和瘢痕形成的愈合效果受損。修復(fù)過(guò)程中任何步驟的畸變都可能干擾改造階段[5]，與正常的皮膚愈合損傷相比，增生瘢痕組織中有更多的成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞。此外，組織學(xué)分析顯示，瘢痕肉芽組織中中性粒細(xì)胞數(shù)量增加[6]和傷口張力也是人類廣泛瘢痕發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一[7]。

2 唇裂瘢痕的特點(diǎn)

唇裂術(shù)后的傷口由于功能性原因術(shù)后不可避免的語(yǔ)言、表情及咀嚼等運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的機(jī)械張力對(duì)瘢痕的影響，也將增加唇裂術(shù)后上唇瘢痕的嚴(yán)重程度[8]。研究[9]顯示，唇裂患者唇裂裂隙越寬，患側(cè)與健側(cè)的唇高差越大，患者術(shù)后瘢痕生成越明顯，這可能因?yàn)榻M織張力大，剝離范圍廣，縫合時(shí)局部組織對(duì)位受到限制，裂隙兩側(cè)沒有良好的組織接觸，導(dǎo)致愈合緩慢，以大量的瘢痕修復(fù)告終。Kim等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人群皮膚受傷后有傾向于色素沉著和瘢痕形成的趨勢(shì)；由于亞洲人群手術(shù)后瘢痕產(chǎn)生的高風(fēng)險(xiǎn)概率，他們建議在所有亞洲患者術(shù)后較早啟動(dòng)瘢痕治療。

3 唇裂瘢痕的預(yù)防

3.1 減少?gòu)埩χ委?/h3>

研究[11]發(fā)現(xiàn)，機(jī)械張力在瘢痕疙瘩的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。唇裂手術(shù)的減少?gòu)埩χ委煼譃樾g(shù)中的減少?gòu)埩p合和術(shù)后傷口的減少?gòu)埩ψo(hù)理。美容縫合的理念是表皮層的美化修整，真皮層的緊密對(duì)合以及皮下深層組織的充分減少?gòu)埩12]。皮下組織的充分減少?gòu)埩?、?yán)格止血、消滅死腔是實(shí)現(xiàn)皮膚外層良好縫合的基礎(chǔ)。鱗狀縫合（imbrication stitch，IS）適用于張力較大的頭面部、額部[13]，研究[14]表明，IS可取得跟皮下組織剝離等同的減少?gòu)埩πЧ?。唇裂術(shù)后在傷口愈合過(guò)程中，肌肉的反復(fù)運(yùn)動(dòng)傳遞張力，使傷口邊緣分散和變寬，導(dǎo)致上唇裂瘢痕有增生的危險(xiǎn)。減少傷口周圍的張力對(duì)改善唇裂瘢痕質(zhì)量具有重要意義，通過(guò)將微孔膠帶穿過(guò)上唇創(chuàng)面和雙頰或術(shù)后佩戴唇弓，可以減少由相鄰的肌肉引起的創(chuàng)面張力[15-16]。

3.2 硅酮制劑

硅酮凝膠是瘢痕外用藥物治療的常用選擇[17]。硅酮是有機(jī)硅氧化物的高分子聚合物，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)毒、無(wú)刺激性，安全性高，潤(rùn)滑性好，適合涂布于皮膚[18]。硅酮凝膠涂布于皮膚表面，為缺乏角質(zhì)層保護(hù)的瘢痕區(qū)域提供1層保護(hù)膜，防御灰塵、細(xì)菌等外源刺激，減少水分流失，保持瘢痕區(qū)域的濕潤(rùn)，緩解瘢痕變硬程度[19]，可以減輕失水量還可以緩和瘢痕對(duì)毛細(xì)血管的水分需求，改善局部微循環(huán)，降低毛細(xì)血管充血[20]，硅酮凝膠中的硅酮成分能夠滲入皮膚組織，維持皮膚內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，有效緩解瘢痕瘙癢、疼痛等癥狀[21-22]，硅酮能夠參與調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，干擾瘢痕部位成纖維細(xì)胞的膠原合成和沉積，并提高膠原酶水平，分解多余的膠原蛋白，從而抑制瘢痕增生[23]。Atiyeh等[24]研究了硅酮類修復(fù)原發(fā)性唇裂術(shù)后瘢痕管理的有效性。

3.3 物理治療

人們普遍認(rèn)為壓力可以控制膠原蛋白的合成，促進(jìn)瘢痕愈合，并通過(guò)限制瘢痕組織的血液、氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)來(lái)減少瘢痕發(fā)紅。壓力也被認(rèn)為比自然硬化過(guò)程更快地降低膠原蛋白的生成水平[25]。機(jī)械載荷引起膠原纖維翻轉(zhuǎn)、重塑和重組的改變，螺旋狀的膠原結(jié)節(jié)的減少導(dǎo)致瘢痕組織變薄和軟化。然而，有效治療所需要的確切的最佳壓力從未得到科學(xué)的確定。臨床主要使用2.0～3.3 kPa的壓力。壓力越高，這種效果就越明顯，而且據(jù)說(shuō)它還能更快地使瘢痕成熟。然而，超過(guò)5.3 kPa的壓力會(huì)引起不適和潛在的傷害，如感覺異常、骨生長(zhǎng)異常、肢體壞死等。此外，隨著時(shí)間的推移，更高的壓力也可能導(dǎo)致更高的壓力損風(fēng)險(xiǎn)，并增加不依從事件的發(fā)生率[26]。1項(xiàng)為期12年的長(zhǎng)期高質(zhì)量研究[27]表明，2.0 kPa被認(rèn)為是最低有效“劑量”。研究[28]表明，所需的壓力水平可能需要高于2.0 kPa。一般來(lái)說(shuō)，建議壓力維持在2.0～3.3 kPa，高于毛細(xì)血管壓力，減少了對(duì)瘢痕組織的血液和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，是更安全、更有效的[29]。唇裂術(shù)后瘢痕按壓是通過(guò)其影響基質(zhì)重構(gòu)和成纖維細(xì)胞凋亡的能力而有效改善瘢痕[30]。

3.4 激光治療

目前，激光治療瘢痕是最熱門的治療方法，提倡早期的激光干預(yù)瘢痕。有學(xué)者[31-32]認(rèn)為，瘢痕的預(yù)防越早越好，術(shù)后1～4周行激光治療則效果佳。也有相關(guān)文獻(xiàn)[33]顯示，在手術(shù)后的2周予以CO2點(diǎn)陣激光治療時(shí)瘢痕增生指數(shù)降低，瘢痕持續(xù)增生的時(shí)間也明顯縮短，術(shù)后未見明顯不良反應(yīng)。研究[34]表明，面部外傷術(shù)后2周至1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行激光治療瘢痕,臨床效果及患者滿意度均高于術(shù)后2～3個(gè)月開始激光治療。

脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）可能是目前應(yīng)用最廣泛的血管激光系統(tǒng)。廣泛用于治療過(guò)度血管增生的595 nm PDL也可以通過(guò)改善柔韌性和降低高度來(lái)改善瘢痕肥大[35]，PDL通過(guò)選擇性的熱解作用，以血紅蛋白為靶點(diǎn)，導(dǎo)致血管的破壞。治療肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩的療效可能是由于所造成的缺血營(yíng)養(yǎng)剝奪和/或酶降解的誘導(dǎo)[36]。以非紫癜劑量應(yīng)用于主要閉合的手術(shù)瘢痕在拆除縫線后，組織成纖維細(xì)胞密度和膠原排列正常化，纖維化減少，彈性蛋白產(chǎn)生增多。

自20世紀(jì)90年代中期引進(jìn)CO2激光表面修復(fù)技術(shù)以來(lái)，它一直是面部瘢痕的主要治療手段。點(diǎn)陣激光將激光分成很多細(xì)小的激光束，對(duì)病區(qū)進(jìn)行照射，產(chǎn)生微小的損傷病灶，各微小病灶之間存在正常皮膚組織，治療后會(huì)很快愈合。有報(bào)道稱點(diǎn)陣激光在治療后24 h，病灶即可發(fā)生上皮化，這樣就減少了并發(fā)癥發(fā)生的概率，縮短了恢復(fù)時(shí)間[37]。這種激光瘢痕治療修復(fù)的過(guò)程已被證明是安全有效的，并且對(duì)皮膚[38]的損傷更小。點(diǎn)陣激光的治療原理主要是促進(jìn)皮膚組織的再生和組織中膠原纖維的重塑，使傷口愈合后瘢痕模糊化，更接近周圍正常皮膚的顏色和質(zhì)地[39]。

有學(xué)者[40]研究了PDL和CO2激光治療唇裂瘢痕的方法。這種方法可以使瘢痕軟化、變平，減少瘢痕攣縮。激光可以分解導(dǎo)致瘢痕攣縮的膠原纖維，從而使瘢痕部位以更有組織的方式愈合。

3.5 A型肉毒毒素

肉毒毒素是由肉毒梭狀芽胞桿菌產(chǎn)生的1種神經(jīng)毒素，能干擾周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢突觸前膜釋放乙酰膽堿，引起肌肉松弛和抑制過(guò)度出汗。目前一共發(fā)現(xiàn)A、B、Ca、Cb、D、E、F和G 8個(gè)不同的血清型，最常用的是A型。美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)A型肉毒毒素用于治療斜視和眼瞼痙攣，之后在皮膚美容領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用[41]。A型肉毒毒素在瘢痕預(yù)防中的分子機(jī)制尚不完全清楚。研究[42]表明，A型肉毒毒素可通過(guò)抑制細(xì)胞周期來(lái)延緩成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)，并可降低創(chuàng)面愈合過(guò)程中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的表達(dá)。此外，在體外研究[43]中，A型肉毒毒素已被證實(shí)能抑制成纖維細(xì)胞與肌成纖維細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)化。這些研究為A型肉毒毒素預(yù)防瘢痕的臨床應(yīng)用提供了理論支持，A型肉毒素能減少傷口張力、減輕膠原生成和抑制成纖維細(xì)胞，因此可用于瘢痕的預(yù)防[44]。A型肉毒桿菌毒素是1種天然的神經(jīng)毒素，它會(huì)抑制神經(jīng)肌肉連接處乙酰膽堿的釋放，導(dǎo)致肌肉的松弛[45]。Uzun等[46]提出，A型肉毒素能有效抑制口輪匝肌的作用，使手術(shù)創(chuàng)面處的張力降低，唇裂瘢痕更窄，使手術(shù)后的瘢痕更美觀。

3.6 放射治療

增生性瘢痕治療方法很多，但這些方法不同程度地存在療效不佳、不良反應(yīng)大、易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)[47]。1906年，X射線開始應(yīng)用于治療瘢痕疙瘩。目前，常用的X射線為淺層X射線、電子線和短距離放射治療[48]。增生性瘢痕手術(shù)的切除復(fù)發(fā)率為60.0%～90.0%。單純放射治療的有效率為10.0%～94.0%，復(fù)發(fā)率達(dá)50.0%～100.0%[49]，而術(shù)后用放射治療的治愈率達(dá)到67%～97.2%[50]。相關(guān)研究[51]表明，術(shù)后放射治療與單純手術(shù)治療相比，可將復(fù)發(fā)率降低50%。Chang等[15]對(duì)唇裂術(shù)后24 h內(nèi)應(yīng)用放射性核素治療來(lái)預(yù)防瘢痕增生進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)這種療法的總有效率達(dá)到94.12%。

4 唇裂瘢痕成熟期的治療

4.1 激光治療

到目前為止，仍有大部分的皮膚科醫(yī)生認(rèn)為，瘢痕應(yīng)該在成熟期以后再進(jìn)行治療，在瘢痕形成3～6個(gè)月，甚至1年以后才開始進(jìn)行激光治療，因?yàn)檫@個(gè)時(shí)候的瘢痕界限清楚，便于激光操作治療，但是此時(shí)的瘢痕已經(jīng)達(dá)到成熟階段，性質(zhì)穩(wěn)定，難以轉(zhuǎn)化為其他組織[52]。成熟期瘢痕以削平凸起的瘢痕組織，促進(jìn)膠原再生與表皮重建為主。因此，點(diǎn)陣CO2激光為首選治療激光。

4.2 注射治療

對(duì)于成熟期的增生性瘢痕，糖皮質(zhì)激素和5-氟尿嘧啶為國(guó)內(nèi)外作為治療增生性瘢痕的首選治療模式。局部注射糖皮質(zhì)激素會(huì)減少增生性瘢痕的厚度和體積，減少疼痛和瘙癢感，并使瘢痕更柔軟。治療機(jī)制在于糖皮質(zhì)激素可以減少膠原合成；降低成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖能力；通過(guò)血管收縮減少氧和營(yíng)養(yǎng)物輸送。5-氟尿嘧啶可以在膠原合成期間阻斷DNA的轉(zhuǎn)錄，抑制成纖維細(xì)胞的增殖。兩者連用可以使瘢痕的硬度、厚度等得到有效改善。

4.3 手術(shù)治療

唇裂術(shù)后的瘢痕往往是唇裂術(shù)后唇部繼發(fā)畸形的最主要原因，瘢痕攣縮導(dǎo)致患側(cè)唇峰上提，瘢痕增生、瘢痕被拉寬而導(dǎo)致患者畸形程度各不相同。非手術(shù)治療效果不理想和功能或外觀瘢痕較重的增生性瘢痕可以考慮外科手術(shù)，手術(shù)切除是治療增生性瘢痕、因瘢痕導(dǎo)致唇部繼發(fā)畸形患者的最后保障。

5 展望

唇裂手術(shù)在全世界已發(fā)展了很多年，手術(shù)方式也有了質(zhì)的飛躍，國(guó)內(nèi)外手術(shù)醫(yī)生越來(lái)越關(guān)注唇裂術(shù)后瘢痕恢復(fù)情況。術(shù)后的瘢痕管理已得到國(guó)際廣泛的認(rèn)可。目前認(rèn)為，在唇裂術(shù)后使用祛疤藥、傷口減少?gòu)埩榜：郯磯涸诖搅研g(shù)后早期瘢痕治療是國(guó)內(nèi)外同行一致認(rèn)可的管理方法；手術(shù)治療也在瘢痕程度較重的患者進(jìn)行此類治療；放射治療、激光治療及A型肉毒素和糖皮質(zhì)激素的注射治療唇裂術(shù)后瘢痕方面在國(guó)內(nèi)未得到廣泛的開展，有待進(jìn)一步研究。因此，唇裂術(shù)后瘢痕的早期及成熟期的治療策略尚需進(jìn)行深入探討，并與同行共同開展大樣本的臨床研究證實(shí)其有效性。

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。