郝東杰 錢(qián)亞奇 李?lèi)?ài)云

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院,杭州 310006)

新生兒類(lèi)白血病反應(yīng)(neonatal leukemic reaction，NLR)是機(jī)體受到某些髓外因素刺激后，造血系統(tǒng)出現(xiàn)的一種異常反應(yīng)[1-2]。新生兒類(lèi)白血病反應(yīng)臨床并不多見(jiàn)，NLR與新生兒死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)，包括敗血癥、腦室內(nèi)出血和支氣管肺發(fā)育不良等[3]。有報(bào)道稱NLR與組織學(xué)絨毛膜羊膜炎、臍靜脈炎相關(guān)[4-5]，組織學(xué)臍靜脈炎、絨毛膜羊膜炎經(jīng)常發(fā)生在早產(chǎn)或胎膜早破的孕婦的早產(chǎn)胎盤(pán)中，并且與羊水和絨毛膜羊膜腔微生物培養(yǎng)陽(yáng)性有關(guān)，使不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加2～3.5倍[6-8]，嚴(yán)重威脅母親和胎兒的健康。所涉及的微生物通常是下生殖道的常見(jiàn)定植菌[9-10]，如生殖道支原體、厭氧菌、陰道加德納菌、消化球菌等。盡管妊娠母體陰道念珠菌定植率很高，但由念珠菌引起的臍靜脈炎的報(bào)道很少[11-12]。本文報(bào)道了2例與白念珠菌感染相關(guān)的早產(chǎn)兒類(lèi)白血病反應(yīng)，分析該疾病的發(fā)病機(jī)制及診治過(guò)程，為臨床預(yù)防與治療相關(guān)感染性疾病提供參考。

1 病例資料

1.1 病例1

孕婦30歲，末次月經(jīng)2020年12月25日。2021年2月于本院進(jìn)行試管嬰兒并妊娠成功。停經(jīng)早期無(wú)明顯惡心、嘔吐等早孕反應(yīng)。停經(jīng)3+月建圍產(chǎn)期保健卡，定期產(chǎn)前檢查無(wú)特殊。孕13+周早期產(chǎn)前篩查結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)；4月19日本院B超示：胎兒頸部后半透明層厚度2.0 mm，鼻骨可見(jiàn)；外院定期查口服糖耐量試驗(yàn)、四維B超無(wú)特殊。于孕27周因胎膜自發(fā)破裂入院。查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.6×109/L，中性粒細(xì)胞占比80.1%。C-反應(yīng)蛋白30.4 mg/L。宮頸分泌物培養(yǎng)結(jié)果：白念珠菌少量生長(zhǎng)。保胎失敗，于7月28日行剖宮產(chǎn)，胎膜早破至胎兒娩出共144 h，術(shù)中見(jiàn)羊水Ⅲ°混濁，術(shù)中取胎盤(pán)組織送病理學(xué)檢查及微生物培養(yǎng)，嚴(yán)格無(wú)菌采集臍帶血進(jìn)行培養(yǎng)。胎盤(pán)病理結(jié)果：胎盤(pán)組織見(jiàn)急性絨毛膜炎及絨毛膜血管炎，臍帶組織見(jiàn)臍靜脈炎及臍帶炎胎膜炎Ⅲ期Ⅲ級(jí)，如圖1所示。胎盤(pán)組織培養(yǎng)：白念珠菌生長(zhǎng)；白念珠菌對(duì)5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑均敏感，詳見(jiàn)表1。

表1 病例1不同樣本檢出的白念珠菌抗菌藥物敏感性分析Tab.1 Antibiotic sensitivity of candida albicans of different sample types in case 1

早產(chǎn)兒，女，體重980 g；Apgar評(píng)分：1 min 9分，5 min 10分，胎齡27+5周，患兒出現(xiàn)呼吸困難，可見(jiàn)氣促、吸凹，小兒床邊胸片示：早產(chǎn)兒新生兒呼吸窘迫綜合征。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)49.2×109/L，幼稚白細(xì)胞百分比為17.4%，C反應(yīng)蛋白<0.50 mg/L，詳見(jiàn)表2?；純耗殠а囵B(yǎng)見(jiàn)白念珠菌生長(zhǎng)，患兒咽拭子培養(yǎng)見(jiàn)白念珠菌少量生長(zhǎng)。入室后予對(duì)癥治療，靜脈營(yíng)養(yǎng)支持；出生后因呼吸困難，予經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣、咖啡因等對(duì)癥支持治療； 7月28日至7月31日青霉素G 4.9萬(wàn)單位(0.9% NaCL 0.98 mL配伍)、7月28日至8月2日予頭孢噻肟鈉0.049 g(0.9% NaCL 0.49 mL配伍)12 h一次，聯(lián)合使用預(yù)防感染；7月30至8月17日予氟康唑氯化鈉注射液10 mL ，72 h一次，靜脈滴注抗真菌治療?；純航?jīng)積極治療情況逐漸穩(wěn)定?；純貉准?xì)胞逐漸下降，在出生后第6天白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至14.4×109/L，C-反應(yīng)蛋白正常，復(fù)查血培養(yǎng)陰性，腦脊液培養(yǎng)陰性，患兒生長(zhǎng)發(fā)育良好。

表2 病例1早產(chǎn)兒各檢測(cè)指標(biāo)變化Tab.2 The changes of preterm infant's detection indexes in case 1

1.2 病例2

孕婦28歲，末次月經(jīng)2021年3月27日。停經(jīng)早期無(wú)明顯惡心嘔吐等早孕反應(yīng)。停經(jīng)3+月建圍產(chǎn)期保健卡，定期產(chǎn)前檢查無(wú)殊；孕12+周外院B超查胎兒頸部后半透明層厚度未見(jiàn)明顯異常；早期和中期產(chǎn)前篩查結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)；停經(jīng)4+月自覺(jué)胎動(dòng)無(wú)明顯異常。孕中期外院查口服糖耐量試驗(yàn)、三維超聲未見(jiàn)明顯異常。孕19+周，因“宮頸管上段V形開(kāi)放”于外院行宮頸環(huán)扎術(shù)。孕27周即10月3日出現(xiàn)不規(guī)則下腹痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查“陰道分泌物：霉菌(+)”。10月5日胎膜早破轉(zhuǎn)入院。B超提示：孕母宮頸管全程擴(kuò)張，羊水偏少。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)20.8×109/L，血紅蛋白96 g/L，中性粒細(xì)胞分類(lèi)90.9%，C-反應(yīng)蛋白26.1 mg/L。保胎失敗，行陰道分娩，破膜早破至胎兒娩出共9 h，羊水Ⅲ°混濁。分娩后取胎盤(pán)組織送病理學(xué)檢查及微生物培養(yǎng)，嚴(yán)格消毒后采集臍帶血進(jìn)行培養(yǎng)。胎盤(pán)組織細(xì)菌培養(yǎng)：見(jiàn)白念珠菌較多生長(zhǎng)；白念珠菌對(duì)5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑均敏感，詳見(jiàn)表3。因陰道分娩不能排除陰道污染。胎盤(pán)組織病理：胎盤(pán)組織見(jiàn)絨毛膜羊膜炎；臍帶組織見(jiàn)臍血管炎胎膜炎Ⅲ期Ⅲ級(jí)，如圖2所示。

表3 病例2不同樣本檢出的白念珠菌抗菌藥物敏感性分析Tab.3 Sensitivity of Candida albicans to antifungal drugs of different sample types in case 2

圖2 病例2胎盤(pán)臍帶組織HE染色病理片F(xiàn)ig.2 Pathological examination of placental umbilical cord tissue stained with HE in case 2

早產(chǎn)兒：女，胎齡27+周，體重920 g，Apgar評(píng)分：1 min 3分， 5 min 8分。小兒床邊胸片示：早產(chǎn)兒新生兒呼吸窘迫綜合征。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)88.0×109/L，幼稚細(xì)胞20%，血紅蛋白78 g/L，血小板計(jì)數(shù)210×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞10.62%，C反應(yīng)蛋白1.45 mg/L，詳見(jiàn)表4；患兒出生后1 d白細(xì)胞逐漸上升最高達(dá)110.7×109/L，幼稚白細(xì)胞最高達(dá)27%。臍血培養(yǎng)見(jiàn)白念珠菌生長(zhǎng)；痰液培養(yǎng)見(jiàn)白念珠菌較多生長(zhǎng)。入室后予經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣支持呼吸；豬肺磷脂注射液、輸血、靜脈營(yíng)養(yǎng)等對(duì)癥等治療。10月6日至10月15日予青霉素4.6萬(wàn)單位(0.9% NaCL 0.92 mL配伍)聯(lián)合頭孢噻肟鈉0.046 g(0.9% NaCL 0.46 mL配伍)12 h一次，靜脈推注預(yù)防感染；10月7日至10月21予氟康唑氯化鈉注射液11 mL，48 h一次，靜脈滴注抗真菌治療。復(fù)查血培養(yǎng)陰性，腦脊液培養(yǎng)陰性，患者經(jīng)積極治療后情況逐漸穩(wěn)定。

表4 病例2早產(chǎn)兒各檢測(cè)指標(biāo)變化Tab.4 The changes of preterm infant's detection indexes in case 2

2 討 論

妊娠期間念珠菌性陰道炎的患病率達(dá)20%～25%[13]，但由念珠菌引起的羊膜腔感染相對(duì)罕見(jiàn)，有觀點(diǎn)認(rèn)為羊膜腔感染念珠菌是通過(guò)上行感染獲得的[14-16]。兩病例都有經(jīng)陰道操作經(jīng)歷，病例1是試管嬰兒經(jīng)陰道胚胎移植，病例2于孕19周行宮頸環(huán)扎術(shù)。本文推測(cè)經(jīng)陰道操作會(huì)破壞陰道正常菌群的防御力，為白念珠菌生長(zhǎng)提供有利條件，白念珠菌生長(zhǎng)會(huì)削弱羊膜的屏障功能，兩病例均出現(xiàn)胎膜早破，且均于孕27周保胎失敗出現(xiàn)早產(chǎn)，說(shuō)明白念珠菌感染增加了早產(chǎn)或晚期流產(chǎn)的可能。

新生兒類(lèi)白血病反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高>50×109/L，或中性粒細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)>30×109/L( 出生后1周內(nèi))，或中性粒細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)超過(guò)相應(yīng)胎齡平均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，并有幼稚細(xì)胞出現(xiàn)。新生兒類(lèi)白血病反應(yīng)在其他病例中也有報(bào)道，包括染色體異常、感染等[17-20]。本文推測(cè)白念珠菌絨毛膜羊膜炎、臍靜脈炎相關(guān)的胎兒炎癥反應(yīng)綜合征(fetal inflammatory response syndrome，F(xiàn)IRS)可能是導(dǎo)致兩患兒出現(xiàn)類(lèi)白血病反應(yīng)原因所在[21-22]。胎兒炎癥反應(yīng)綜合征(FIRS)有一種復(fù)雜的病理生理過(guò)程，與胎兒的全身性炎癥或局部炎癥有關(guān)。感染是引起FIRS最常見(jiàn)的原因，已有文獻(xiàn)報(bào)道真菌炎和絨毛膜血管炎是胎兒炎癥反應(yīng)的組織學(xué)表現(xiàn)[23]。本案例已提供有力的病原學(xué)證據(jù)即白念珠菌上行感染至宮腔、胎盤(pán)及臍帶血中，組織病理學(xué)證據(jù)即有絨毛膜羊膜炎及臍血管炎。結(jié)合FIRS的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，其中Toll樣受體通路被激活，出現(xiàn)強(qiáng)力而復(fù)雜的炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等細(xì)胞因子增加，并出現(xiàn)細(xì)胞反應(yīng)性增多，如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞增多。IL-1和IL-6升高是FIRS病理過(guò)程中表達(dá)最高的介質(zhì)[24-26]。很遺憾本文并沒(méi)有檢測(cè)臍血中的IL-1和IL-6的水平，這可能有助于闡明本報(bào)道中NLR出現(xiàn)的機(jī)制，即白念珠菌感染啟動(dòng)了FIRS信號(hào)通路導(dǎo)致胎兒機(jī)體內(nèi)天然免疫細(xì)胞反應(yīng)性增加出現(xiàn)類(lèi)白血病反應(yīng)，并導(dǎo)致胎盤(pán)組織中性粒細(xì)胞聚集，引起胎盤(pán)絨毛膜羊膜炎、臍帶炎。值得注意的是兩患兒C-反應(yīng)蛋白均在正常范圍內(nèi)，患兒體內(nèi)血液中、腦脊液中并未感染白念珠菌，且白細(xì)胞在1周后恢復(fù)正常，這些發(fā)現(xiàn)表明，盡管存在由白念珠菌引起的廣泛絨毛膜羊膜炎、臍帶血管炎，甚至臍血培養(yǎng)白念珠菌陽(yáng)性，NLR的出現(xiàn)使白念珠菌感染局限在胎盤(pán)，極大限度地阻斷垂直傳播，有力地保護(hù)胎兒白念珠菌的感染。

患有系統(tǒng)性念珠菌感染的早產(chǎn)兒會(huì)面臨嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡的巨大風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)報(bào)道預(yù)防性全身抗真菌治療可降低早產(chǎn)兒的死亡和并發(fā)癥[27-30]。在本案例中，患兒出生體重< 1500 g的早產(chǎn)兒、早產(chǎn)兒臍帶血培養(yǎng)為陽(yáng)性、早產(chǎn)兒咽部或痰液培養(yǎng)出白念珠菌，有潛在念珠菌侵入性感染風(fēng)險(xiǎn)，兩患兒均使用氟康唑氯化鈉注射液抗真菌治療，兩患兒在半個(gè)月抗真菌治療過(guò)程中臨床癥狀逐漸恢復(fù)。

綜上所述，本文報(bào)道兩例白念珠菌相關(guān)絨毛膜羊膜炎、臍血管炎引起胎兒炎癥反應(yīng)綜合癥，使早產(chǎn)兒出現(xiàn)類(lèi)白血病反應(yīng)。警醒臨床醫(yī)生要提高對(duì)孕期陰道念珠菌感染的重視，尤其是孕期行宮頸陰道操作后。早產(chǎn)兒早期積極抗真菌治療可起到預(yù)防和治療的作用。