寧雅婷 張麗 孫天舒 徐英春

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科，疑難重癥及罕見病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730；3.侵襲性真菌病機(jī)制研究與精準(zhǔn)診斷北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；4.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

自1980年以來，由于免疫抑制劑、抗菌藥物的廣泛應(yīng)用以及器官移植、基礎(chǔ)疾病增多等原因，真菌尤其是白念珠菌成為臨床住院患者感染的重要致病菌。而近十年來，非白念珠菌感染率呈顯著增高趨勢(shì)，甚至總分離率在部分地區(qū)已超過白念珠菌，其中近平滑念珠菌位居非白念珠菌菌血癥分離率第1或第2位[1-4]。近平滑念珠菌引起的侵襲性念珠菌病在臨床表現(xiàn)與白念珠菌相似，但兩者在生物學(xué)特征方面存在顯著差異。近平滑念珠菌容易在中心靜脈導(dǎo)管等醫(yī)療植入性器械表面形成生物膜，常引起導(dǎo)管相關(guān)性血流感染；該菌種在腸外高糖或高脂營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)下生長(zhǎng)迅速，嚴(yán)重威脅低體重新生兒和營(yíng)養(yǎng)不良兒童的生命健康[5]。此外，近平滑念珠菌通常定植于皮膚表面而不是黏膜，很容易通過醫(yī)護(hù)人員的手在院內(nèi)水平傳播，目前國(guó)際已有多項(xiàng)研究證實(shí)近平滑念珠菌導(dǎo)致院內(nèi)感染暴發(fā)，多發(fā)生在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房[6]。近平滑念珠菌對(duì)常見抗真菌藥物的耐藥率較低，但近期多地已報(bào)道唑類耐藥株克隆傳播造成的暴發(fā)。此外該菌種對(duì)棘白菌素敏感性天然較低[7-10]。

目前對(duì)念珠菌調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)知主要來源于對(duì)白念珠菌的研究。但近平滑念珠菌具有上述特有的菌種特異性生物學(xué)特征，提示該菌種在耐藥和毒力調(diào)控方面可能與白念珠菌存在差異。近年隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展，針對(duì)近平滑念珠菌的研究逐漸展開，故本文對(duì)該物種耐藥和毒力調(diào)控機(jī)制的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 耐藥機(jī)制

1.1 唑類藥物

念珠菌產(chǎn)生唑類耐藥的最常見途徑是麥角甾醇生物合成機(jī)制的改變，主要為藥物靶點(diǎn)14-α-去甲基化酶Erg11或后期合成關(guān)鍵酶Erg3突變或過度表達(dá)。約80%臨床分離的近平滑念珠菌唑類耐藥株攜帶Erg11的單個(gè)或聯(lián)合錯(cuò)義突變Y132F、K143R，這兩個(gè)突變已在釀酒酵母系統(tǒng)中被證實(shí)可增加>16倍氟康唑的最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)[9-10]。還有研究報(bào)道臨床耐藥株特異性攜帶Erg11的G458S、D421N突變，其中G458S亦存在于亞種擬平滑念珠菌耐藥株中，并已通過CRISPR-Cas9系統(tǒng)證實(shí)可增加>16倍氟康唑MIC值，蛋白結(jié)構(gòu)顯示該位點(diǎn)接近血紅素丙酸基團(tuán)，可能通過影響氫鍵相互作用從而影響唑類結(jié)合[8,11-12]。此外，Branco等[13]發(fā)現(xiàn)泊沙康唑體外誘導(dǎo)獲得的唑類近平滑耐藥株在Erg3的真菌保守位點(diǎn)發(fā)生R135I突變，該突變將極性正電荷氨基酸替換為疏水性氨基酸，通過損傷a-螺旋之間相互作用從而破壞蛋白三維結(jié)構(gòu)，抑制Erg3活性。

Upc2和Ndt80是白念珠菌ERG11等麥角甾醇生物合成基因(ERG基因)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其功能獲得性(gain of function，GOF)突變或過表達(dá)可顯著上調(diào)ERG基因表達(dá)，從而導(dǎo)致唑類耐藥[13-14]。與白念珠菌中的功能相似，Upc2和Ndt80亦調(diào)控近平滑念珠菌ERG基因——Branco等在唑類耐藥株中敲除Upc2或Ndt80后，ERG基因表達(dá)顯著降低且唑類MIC值均恢復(fù)到敏感水平；但與白念珠菌不同的是Ndt80主要調(diào)控近平滑念珠菌的ERG3、ERG25和ERG6，而對(duì)ERG11的調(diào)控作用較小，敲除株中ERG11水平僅下降30%[13,15-16]。目前，多項(xiàng)研究已發(fā)現(xiàn)唑類耐藥臨床株攜帶多個(gè)Upc2突變，但尚未證明是否為GOF突變[8,17]。

藥物外排泵編碼基因CDR1和MDR1過表達(dá)是念珠菌唑類耐藥的另一關(guān)鍵因素，多由對(duì)應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子Tac1和Mrr1發(fā)生GOF突變介導(dǎo)[18]。CDR1或MDR1對(duì)近平滑念珠菌唑類敏感性的調(diào)控功能與白念珠菌相同，但CDR1缺失對(duì)近平滑念珠菌氟康唑敏感性水平的增強(qiáng)程度遠(yuǎn)低于白念珠菌。目前已直接證明Mrr1的G583R、K873N和L779F是導(dǎo)致近平滑念珠菌唑類耐藥的GOF突變，Grossman等[19-20]通過同源比對(duì)，認(rèn)為近平滑念珠菌MRR1存在與白念珠菌和都柏林念珠菌相似的熱點(diǎn)突變區(qū)域，位于氨基酸第852—875位。多項(xiàng)研究報(bào)道，氟康唑耐藥株還特異性攜帶Tac1的A21V、N900D和P150H等突變、Mrr1的R405K、G927C、G583R、G927D和L986P等突變，但尚需進(jìn)一步證明[11,17,19]。此外，Cdr1突變可能也與近平滑念珠菌耐藥相關(guān)，例如N1163D突變株氟康唑MIC值較高[21]。

1.2 棘白菌素類藥物

棘白菌素通過非競(jìng)爭(zhēng)性抑制1，3-β-D-葡聚糖合成酶(Fks)，阻礙真菌細(xì)胞壁的合成。白念珠菌可通過降低Fks親和力、改變細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)或成分、應(yīng)激反應(yīng)以及相關(guān)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來實(shí)現(xiàn)抗性表型，其中Fks1或Fks2突變是耐藥的主要原因[22]。蛋白同源分析推測(cè)，近平滑念珠菌Fks1的熱點(diǎn)突變區(qū)(hotspot region，HS)位于第652—660位氨基酸(HS1)之間和1369—1376位之間(HS2)。近平滑念珠菌對(duì)棘白菌素的MIC值天然高于其他念珠菌，Garcia等[7]研究確證HS1的P660A固有突變是其主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)，米卡芬凈臨床耐藥株攜帶Fks1 R658G突變，但該突變與阿尼芬凈耐藥關(guān)系較弱[23]；體外誘導(dǎo)獲得的卡泊芬凈和阿尼芬凈耐藥株均攜帶Fks1 W1370R突變，但其同源突變W1358R僅導(dǎo)致白念珠菌和光滑念珠菌MIC值微弱變化[24]；臨床耐藥株在Fks1 HS外也存在突變，如靠近HS2的F1386S、跨膜結(jié)構(gòu)域V595I，然而以上突變均缺乏驗(yàn)證[25]。目前，尚未發(fā)現(xiàn)近平滑臨床株在Fks1 HS2和Fks2攜帶突變，Marti等[25]推測(cè)Fks2可能不參與近平滑念珠菌對(duì)棘白菌素敏感性的調(diào)控。此外，Chamilos等[26]發(fā)現(xiàn)菌株呼吸通路抑制劑可顯著降低近平滑念珠菌對(duì)卡泊芬凈MIC值，表明線粒體呼吸信號(hào)通路參與調(diào)控棘白菌素敏感性。

Erg3和MFS轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族羥基苯甲酸轉(zhuǎn)運(yùn)體Hbt4被證明是近平滑念珠菌唑類和棘白菌素耐藥的共同調(diào)控途徑：Erg3缺失或發(fā)生G111R突變均導(dǎo)致唑類高度耐藥和棘白菌素中介或耐藥，而在白念珠菌中該基因僅影響唑類耐藥[27]；HBT4缺失導(dǎo)致近平滑念珠菌對(duì)卡泊芬凈敏感性升高和氟康唑耐藥[28]。

1.3 多烯類與氟胞嘧啶類

兩性霉素B和氟胞嘧啶在治療念珠菌感染中應(yīng)用較少，目前近平滑念珠菌對(duì)兩種藥物的敏感性相對(duì)較高，鮮有對(duì)其耐藥機(jī)制的研究。近平滑念珠菌對(duì)兩性霉素B的藥物敏感性總體較高，大多臨床株的生長(zhǎng)能在較低藥物濃度(0.4 μg/mL)下被抑制，然而Seidenfeld等[29]發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)近平滑念珠菌的最低殺菌濃度比MIC高32倍，證明該菌種對(duì)兩性霉素B具有耐受性。Paul等[30]報(bào)道了1例近平滑念珠菌感染性心內(nèi)膜炎患者接受5-氟胞嘧啶治療后出現(xiàn)耐藥，耐藥株胞嘧啶脫氨酶活性喪失，僅為敏感株的7%，這可能是導(dǎo)致5-氟胞嘧啶耐藥的機(jī)制。

1.4 生物膜

近平滑念珠菌易黏附于生物和非生物表面形成生物膜[4]，生物膜可通過與藥物結(jié)合或空間隔離等方式，降低接觸胞體的藥物濃度，導(dǎo)致念珠菌耐藥。研究表明，生物膜形成顯著增加了近平滑念珠菌對(duì)兩性霉素B、唑類和特比萘芬的耐藥性；而棘白菌素可抑制生物膜的主要成分β-葡聚糖，從而降低生物膜代謝活性[31-32]。因此，生物膜形成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)亦間接調(diào)控近平滑念珠菌的耐藥性，如菌絲壁蛋白1(hyphal wall protein 1，Hwp1)、調(diào)控葡聚糖合成的轉(zhuǎn)錄因子Rlm和Smi1等。

2 毒力調(diào)控機(jī)制

2.1 形態(tài)

近平滑念珠菌存在酵母相和假菌絲相兩種形態(tài)，兩者間可以相互轉(zhuǎn)換和交織共存。酵母相被認(rèn)為是傳播的主要形態(tài)，其組成的菌落呈光滑或凹坑型；假菌絲相是侵襲形態(tài)，其菌落呈皺縮型或同心圓型[33]。體外實(shí)驗(yàn)已證明，近平滑念珠菌假菌絲形態(tài)對(duì)宿主細(xì)胞損傷程度更高、生物膜形成和侵襲能力更強(qiáng)[34]。環(huán)境刺激如溫度、血清和宿主內(nèi)CO2濃度是白念珠菌形態(tài)轉(zhuǎn)變的應(yīng)激誘導(dǎo)條件，但在近平滑念珠菌中尚無研究。

研究表明，形態(tài)轉(zhuǎn)化通常與細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。光滑型近平滑念珠菌分離株HWP1重復(fù)區(qū)長(zhǎng)度和重復(fù)數(shù)顯著增加，而非光滑型菌株糖基磷脂酰肌醇錨定壁黏附素顯著增加，該物質(zhì)被證明與近平滑念珠菌假菌絲和生物膜形成、瓊脂侵入能力密切相關(guān)[35-36]。白念珠菌酵母向絲狀形態(tài)轉(zhuǎn)換的調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Efg1(抑制轉(zhuǎn)換)和Ume6(誘導(dǎo)菌絲生長(zhǎng))、正調(diào)節(jié)基因OCH1和CPH2以及負(fù)調(diào)節(jié)基因CWH41和SPT3在近平滑念珠菌中發(fā)揮相似功能[37-41]。轉(zhuǎn)錄因子Ndt80通過調(diào)控ALS3和HWP1促進(jìn)菌絲生長(zhǎng)，從而正調(diào)控白念珠菌的毒力，然而敲除Ndt80會(huì)導(dǎo)致近平滑念珠菌從光滑菌落/酵母形態(tài)變?yōu)榘欛蘧?假菌絲形態(tài)，Branco等[13,42]研究證明Ndt80通過抑制菌絲形成誘導(dǎo)因子UME6和CPH2的表達(dá)、同時(shí)激活同心圓型向光滑型轉(zhuǎn)化的誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子Czf1和Efg1的表達(dá)，從而發(fā)揮對(duì)近平滑念珠菌形態(tài)轉(zhuǎn)化和毒力的抑制功能。此外，多銅氧化酶基因FET3與白念珠菌毒力無關(guān)，但對(duì)近平滑念珠菌維持假菌絲形態(tài)和調(diào)控生物膜形成具有重要作用[43]。

2.2 黏附性

黏附是念珠菌在生物或非生物表面定植、生物膜形成和侵襲性感染的關(guān)鍵初始步驟。相比于其他念珠菌，近平滑念珠菌臨床分離株的黏附性變異度異常大，其中來自人體皮膚處分離株黏附性比其他分離部位高[44]。

念珠菌黏附主要由其表面黏附素與宿主細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合來完成，黏附素主要包括Hwp1、Hyr1和凝集素樣序列蛋白(agglutinin-like sequence protein，Als)等。Hwp樣蛋白Ywp1在生物膜形成能力弱的近平滑念珠菌菌株含量豐富，并且在假菌絲中含量顯著低于酵母細(xì)胞，具有抗黏附功能[35]。近平滑念珠菌Als家族共存在5位成員，其編碼基因?yàn)镃PAR2_404770、CPAR2_404790、ALS7(CPAR2_404800)、CPAR2_400660和CPAR2_404780，這五種蛋白均在假菌絲表面顯著富集，但僅前三者參與近平滑念珠菌對(duì)人類頰上皮細(xì)胞的黏附[45-46]。Als7與白念珠菌Als蛋白同源性最高，該蛋白表達(dá)量與近平滑念珠菌黏附程度呈正相關(guān)，并對(duì)菌株在血流剪切力下與宿主細(xì)胞的黏附起決定作用[46, 47]。CPAR2_404770也在非生物表面的黏附中發(fā)揮作用[46]。動(dòng)物感染模型顯示，僅CPAR2_404800與尿路感染致病力相關(guān)，而其余4個(gè)Als成員可促進(jìn)陰道近平滑念珠菌病的發(fā)展[45-46,48]。轉(zhuǎn)錄因子Ndt80通過負(fù)調(diào)控ALS7抑制近平滑念珠菌的黏附，與白念珠菌中的功能相反[42]。此外，近平滑念珠菌株間ALS基因拷貝數(shù)變異度大(1～5個(gè))，但目前變異度與毒力的關(guān)系尚未被證實(shí)。

另外，有研究表明細(xì)胞壁中的兼職功能蛋白烯醇化酶Eno1和糖酵解調(diào)節(jié)蛋白磷酸甘油酸激酶Pgk是近平滑念珠菌與硅膠材料植入物黏附的必需基因，同時(shí)Eno1也參與PVC裝置的黏附[49]。

2.3 生物膜形成

生物膜既可抵抗抗菌藥物，同時(shí)也具有保護(hù)念珠菌免受宿主免疫識(shí)別的功能。與白念珠菌由胞體和真菌絲構(gòu)成的生物膜不同，近平滑念珠菌形成的生物膜較薄且結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，主要由聚集的芽孢、假菌絲和大量細(xì)胞外碳水化合物組成[50]。近平滑念珠菌極易在導(dǎo)管等醫(yī)療植入裝置處形成生物膜，待有利環(huán)境條件下菌體隨血流在體內(nèi)進(jìn)行播散，這是近平滑念珠菌的主要感染途徑，目前近平滑念珠菌已成為造成導(dǎo)管相關(guān)性血流感染第1位的侵襲性念珠菌[4]。Soldini等[51]研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)或中等生物膜形成能力菌株感染的患者發(fā)生中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)真菌血癥的比例更高(58.5%vs.34.5%)，且在菌血癥發(fā)病后30 d內(nèi)死亡較高(57.5%vs.33.3%)。此外，近平滑念珠菌也易在高糖或高脂介質(zhì)、醫(yī)療設(shè)備和皮膚處形成生物膜并傳播，目前已造成全球多家醫(yī)院發(fā)生院內(nèi)暴發(fā)[52]。

菌絲形成是生物膜形成的關(guān)鍵步驟，酵母相組成的光滑型菌株生物膜形成能力最弱，而菌絲形態(tài)組成的同心圓型菌株最強(qiáng)，其高生物膜形成能力可能與壁黏附素表達(dá)增加有關(guān)[33,35]。因此，非光滑菌落形態(tài)可作為啟動(dòng)近平滑念珠菌抗生物膜活性治療指標(biāo)，用藥策略從唑類轉(zhuǎn)換為棘白菌素[53]。

多項(xiàng)研究顯示近平滑念珠菌與白念珠菌生物膜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)存在顯著差異。轉(zhuǎn)錄因子Tec1、Rob1、Flo8和Brg1是白念珠菌生物膜發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控因子，但對(duì)近平滑念珠菌生物膜形成無調(diào)控功能。轉(zhuǎn)錄因子Cph2、Czf1、Gzf3和Ume6及蛋白激酶Mkc1對(duì)近平滑念珠菌生物膜形成具有重要調(diào)控作用，但在白念珠菌中無相似功能[39]。白念珠菌生物膜成熟必需的CFEM細(xì)胞壁蛋白家族如Rbt5、Pga10和Csa1，并非是近平滑念珠菌所必需的蛋白，該菌種所必需因子為Cph2、Bcr1和Efg1[39-40]。另外，轉(zhuǎn)錄因子Ndt80對(duì)兩菌種生物膜調(diào)控功能相反，在白念珠菌中為正調(diào)控因子，而在近平滑念珠菌中則通過負(fù)調(diào)控MKC1、UME6、CPH2和ACE2，從而抑制生物膜形成[42]。目前研究顯示僅Ace2、Bcr1和Efg1對(duì)兩菌種具有相似功能[39]。

此外，海藻糖酶編碼基因ATC1/NTC1、細(xì)胞壁表面蛋白R(shí)bt1、多銅氧化酶編碼基因FET3、CPAR2_107240(與白念珠菌KTR4/MNT4基因同源，調(diào)控細(xì)胞壁再生)、CPAR2_302400(與釀酒酵母編碼DNA修復(fù)甲基轉(zhuǎn)移酶的MGT1基因同源)、CPAR2_108840、CPAR2_406400和CPAR2_602820也被報(bào)道與近平滑念珠菌生物膜形成相關(guān)[43, 54-56]。

2.4 胞外水解酶的產(chǎn)生

念珠菌黏附到宿主上皮細(xì)胞后，菌絲會(huì)分泌水解酶，促進(jìn)菌體侵襲宿主細(xì)胞。念珠菌的胞外水解酶主要有分泌性天冬氨酸蛋白酶(secreted aspartyl proteinases，Saps)、脂肪酶和磷脂酶，但近平滑念珠菌磷脂酶的表達(dá)量和其毒力程度無直接關(guān)系，該酶的致病作用仍存在爭(zhēng)議[57]。

Saps被認(rèn)為是念珠菌產(chǎn)生的水解酶中最有效的致病力增強(qiáng)因子，目前已在近平滑念珠菌中鑒定出3個(gè)成員Sapp1～3，該菌種的Saps偏好作用底物為參與激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)的補(bǔ)體蛋白，而非補(bǔ)體控制蛋白[54,58]。Singh等[54]研究表明SAPP1和SAPP2是近平滑念珠菌在人血清中存活的必需基因，這兩種酶能降解補(bǔ)體C3b、C4b和補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子H，保護(hù)菌體逃脫宿主補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫攻擊，同時(shí)也具有促進(jìn)黏附、抗巨噬細(xì)胞吞噬和殺傷能力以及損傷宿主細(xì)胞的功能。而Sapp3無上述功能，Silva等識(shí)別到該酶在人重組口腔上皮感染模型中表達(dá)量升高，但仍未發(fā)現(xiàn)其與毒力相關(guān)的直接證據(jù)[59]。此外，Saps還影響白念珠菌的菌絲和生物膜形成，但在近平滑念珠菌中無類似功能[54]。

脂肪酶是近平滑念珠菌另一重要的毒力因子，在侵襲過程中發(fā)揮抑制宿主細(xì)胞和體液免疫以及延遲炎癥反應(yīng)的作用[60]。近平滑念珠菌共存在4個(gè)分泌型脂肪酶編碼基因，但僅LIP1和LIP2被證實(shí)能編碼功能活性酶，兩種酶的分泌量與近平滑念珠菌致病力增強(qiáng)顯著相關(guān)[61-62]。Attila等研究表明LIP1和LIP2缺失會(huì)導(dǎo)致近平滑念珠菌在巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)、人重組口腔上皮和小鼠腹腔感染模型中的存活率菌顯著降低，共培養(yǎng)24 h后誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞TNFα、IL-1β、IL-6和IL-10的表達(dá)量顯著高于野生型[62-63]。LIP1和LIP2缺失也被證明顯著抑制近平滑念珠菌在富脂質(zhì)環(huán)境中的生物膜形成[62]。此外，Anne-Hélène等識(shí)別到Lip2的第369位氨基酸是酶活性的關(guān)鍵決定位點(diǎn)，發(fā)生S369E突變會(huì)導(dǎo)致該酶水解活性增加，而S369A則增加其醇解活性[64]。

Saps和真菌特異性脂肪酶可作為近平滑念珠菌感染治療的潛在靶點(diǎn)。研究表明，蛋白酶抑制劑抑肽素A和利托那韋可抑制Sapp1活性，減少近平滑念珠菌對(duì)宿主的損傷；脂肪酶抑制劑厄比內(nèi)酯B和阿司匹林可在近平滑念珠菌感染時(shí)保護(hù)人重組口腔上皮組織[65-67]。

3 小 結(jié)

雖然近平滑念珠菌與白念珠菌引起的侵襲性念珠菌病在臨床表現(xiàn)上相似，但在感染途徑、易感人群、傳播方式及耐藥和毒力等生物學(xué)特征方面存在顯著差異。這些特性與該菌種近十年來感染發(fā)病率增高密切有關(guān)。

相關(guān)研究結(jié)果總體上表明，近平滑念珠菌的藥物抵抗方式和毒力因子種類等與白念珠菌類似，且兩菌種多數(shù)同源基因的功能相對(duì)保守；但在耐藥和毒力調(diào)控網(wǎng)絡(luò)方面存在顯著差異，尤其是形態(tài)和生物膜形成的調(diào)控機(jī)制，這提示白念珠菌的研究結(jié)論不能輕易引申至近平滑念珠菌中。近平滑念珠菌特殊的生物膜特性不僅影響其感染的主要方式，還是耐藥抵抗和水平傳播的重要原因，很可能成為未來大范圍暴發(fā)或者耐藥激增的潛在危險(xiǎn)因素。因此，研究者應(yīng)更深入地研究近平滑念珠菌菌種特異性生物學(xué)特性及其調(diào)控機(jī)制，以便開發(fā)新的治療靶點(diǎn)和方法。同時(shí)，也應(yīng)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)該菌種耐藥情況，以指導(dǎo)臨床針對(duì)近平滑念珠菌定植或感染的預(yù)防和治療。