中藥治療股骨頭壞死的作用機(jī)制研究進(jìn)展

齊 琳 任忠陸

股骨頭壞死又可稱為股骨頭缺血性壞死，是骨科臨床常見疾病之一，主要臨床特征為屈伸活動(dòng)不便、跛行、髖部劇烈疼痛等。在20～50歲的中青年中具有較高發(fā)病率，且呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)[1-2]。目前，對(duì)股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制及調(diào)控因素研究還不十分清楚。西醫(yī)治療股骨頭壞死以藥物治療、截骨術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)、帶血管骨移植、鉆孔減壓術(shù)等為主，雖能取得一定的效果，但存在不良反應(yīng)多、手術(shù)費(fèi)用昂貴、創(chuàng)傷較大、并發(fā)癥多、遠(yuǎn)期療效無(wú)法評(píng)估等問題[3]。近年來(lái)，中醫(yī)藥在治療股骨頭壞死方面取得了一定療效，得到了患者的信任和喜愛。中醫(yī)藥治療本病遵從從本論治，在一定程度上可彌補(bǔ)當(dāng)代醫(yī)家治療的不足。故本研究對(duì)治療股骨頭壞死的常見中藥現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為股骨頭壞死的中藥運(yùn)用及開發(fā)提供一定的參考和理論依據(jù)。

1 單藥治療股骨頭壞死及機(jī)制

《中華人民共和國(guó)藥典》2020版記載葛根可解肌退熱，通經(jīng)活絡(luò)，生津止渴，升陽(yáng)止瀉，解酒毒，透疹?，F(xiàn)代藥理研究表明，葛根主要有效成分為異黃酮類物質(zhì)，其中含量最高的是葛根素，具有降血糖、保護(hù)神經(jīng)、抗骨質(zhì)疏松等藥理作用[4]。曾鎖林等[5]通過觀察葛根素注射液對(duì)激素性股骨頭壞死模型大鼠骨密度、血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEG）和一氧化氮（NO）水平及Akt、p-Akt蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)葛根素治療激素性股骨頭壞死可能的作用機(jī)制為通過升高血清中促血管新生活性因子水平，進(jìn)而促進(jìn)壞死部位新骨生成。

《中華人民共和國(guó)藥典》2020版記載三七可散瘀止血，消腫定痛?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，三七所含的主要化學(xué)成分為皂苷、黃酮、多糖、氨基酸等，具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、修復(fù)骨缺損等作用[6]。方姝晨等[7]通過對(duì)大鼠股骨頭空骨陷窩率、骨組織骨保護(hù)素（OPG）、RANKL表達(dá)水平、血清抗酒石酸酸性磷酸酶、Ⅰ型前膠原N端前肽的含量等指標(biāo)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能夠抑制破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)成骨。

《中華人民共和國(guó)藥典》2020版記載淫羊藿“補(bǔ)腎陽(yáng)，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕”?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿主要含有黃酮類、生物堿、木脂素、多糖等化合物，其中主要活性成分為黃酮類，具有抗腫瘤、降血壓、抗氧化、抗心律失常、調(diào)控骨代謝等作用[8]。岳聚安[9]通過將激素與淫羊藿苷分成一組，與空白組（等量0.9%氯化鈉注射液）、模型組（脂多糖與注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉誘導(dǎo)）比較大鼠血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）、VEGF、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）、組織型纖溶酶原激活因子（t-PA）、NO水平及BMECs miR-132-3p、miR-335、miR-466b-2-3p、let-7c-2-3p的表達(dá)水平，結(jié)果證明淫羊藿苷雖然對(duì)ET-1、VEGF、TM、NO水平變化不顯著，但可誘導(dǎo)PAI-1水平升高，差異顯著，同時(shí)還可以升高大鼠t-PA水平，但差異不明顯。此外，淫羊藿苷還對(duì)miR-335具有調(diào)控作用，同時(shí)通過對(duì)其靶基因進(jìn)行通路和基因本體分析，發(fā)現(xiàn)其作用信號(hào)通路可能包括其他類型的O-glycan生物合成、調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架等，可能的靶基因功能是調(diào)控血管形成、細(xì)胞代謝等，為未來(lái)研究本病提供了初步的機(jī)制判斷。

《中華人民共和國(guó)藥典》2020版記載紅花“可活血通經(jīng)，散瘀止痛”。研究顯示，紅花富含黃酮類、生物堿類、木脂素類、烷基二醇類及甾體等化學(xué)成分，達(dá)200多個(gè)，具有抗炎、抗血栓、保護(hù)成骨細(xì)胞、保肝等諸多藥理活性[10]。曾曉會(huì)等[11]通過觀察羥基紅花黃色素A對(duì)激素性股骨頭壞死兔的MAPK家族的3個(gè)主要成員EKR1/2，JNK和p38MAPK表達(dá)水平的影響，發(fā)現(xiàn)羥基紅花黃色素A可升高ERK1、ERK2蛋白表達(dá)，同時(shí)降低JNK、p38蛋白表達(dá)，且髓腔內(nèi)注射這種給藥途徑效果優(yōu)于耳緣靜脈注射與灌胃組。

《中華人民共和國(guó)藥典》2020版記載骨碎補(bǔ)可療傷止痛，補(bǔ)腎強(qiáng)骨。骨碎補(bǔ)富含黃酮類、苯丙素類、三萜類以及木脂素類等成分，現(xiàn)代藥理研究表明其具有抗炎、腎保護(hù)、促骨折愈合、抗骨質(zhì)疏松等作用[12]。李慧英等[13]研究發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)總黃酮可改善激素性股骨頭壞死大鼠模型股骨頭的空骨陷窩數(shù)，并升高血鈣、降低血磷水平。

2020版《中華人民共和國(guó)藥典》記載丹參活血補(bǔ)血，舒筋活絡(luò)，調(diào)經(jīng)止痛。丹參富含二萜醌類、酚酸類、多糖、黃酮等多種化合物?，F(xiàn)代藥理研究表明其具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗高血壓、抗血栓、神經(jīng)保護(hù)等藥理學(xué)作用[14]。魏紹山[15]通過研究發(fā)現(xiàn)健脾活骨方聯(lián)合丹參注射液可有效改善患者關(guān)節(jié)功能。王旭[16]研究發(fā)現(xiàn)丹參配合髓芯減壓能夠降低總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平，改善激素性股骨頭壞死家兔脂質(zhì)代謝。

2 中藥復(fù)方治療股骨頭壞死及機(jī)制

2.1 經(jīng)方

桃紅四物湯，來(lái)源于《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》，具有活血化瘀、養(yǎng)血補(bǔ)血的功效?？邓刮暮秃畹虏臶17]在實(shí)施股骨頭壞死鉆孔減壓、病灶刮除、人工骨支撐體植入術(shù)治療的基礎(chǔ)上加用桃紅四物湯進(jìn)行治療，24周后，有效緩解患者髖關(guān)節(jié)功能，并改善了患者血液流變學(xué)，降低患者血清BGP水平，同時(shí)增加BAP水平的表達(dá)。陳曉波等[18]通過桃紅四物湯混懸液連續(xù)灌胃大鼠12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯可以通過升高骨橋蛋白（OPN）、多藥耐藥基因1（ABCB1）的表達(dá)水平，降低過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPARγ）、核因子κB受體活化因子（RANK）、核因子κB受體活化因子配體（RANKL）蛋白的相對(duì)表達(dá)量來(lái)控制股骨頭壞死。

右歸飲，來(lái)源于《景岳全書》，是溫補(bǔ)腎陽(yáng)的經(jīng)典方劑。劉鋅等[19]研究發(fā)現(xiàn)高、中、低3種劑量的右歸飲均能表現(xiàn)出顯著調(diào)節(jié)激素性股骨頭壞死的作用，其中以高劑量組（12 mL/kg）效果最優(yōu)，其機(jī)制可能與上調(diào)自噬蛋白LC3-Ⅱ、P53及Beclin-1表達(dá)陽(yáng)性骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)目、鈣結(jié)節(jié)數(shù)目及下調(diào)脂肪細(xì)胞數(shù)目有關(guān)。

大活絡(luò)丸，來(lái)源于《攝生眾妙方》，具有祛風(fēng)除濕、疏經(jīng)活絡(luò)之效。郭中華等[20]運(yùn)用大活絡(luò)丸加減治療痰瘀阻絡(luò)證股骨頭壞死，方中以制川烏、制草烏為君藥，通過觀察中藥組、西藥組、聯(lián)合用藥組對(duì)血清白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超氧化物歧化酶（SOD）和C反應(yīng)蛋白（CRP）的影響，發(fā)現(xiàn)大活絡(luò)丸加減在治療痰瘀阻絡(luò)證股骨頭壞死的療效方面與雙氯芬酸鈉無(wú)明顯差異，且安全性評(píng)價(jià)好于雙氯芬酸鈉，此外還可以顯著降低患者血清IL-1β、TNF-α、CRP水平，同時(shí)增加SOD水平，其機(jī)制可能與抑制炎癥介質(zhì)釋放、促進(jìn)炎癥介質(zhì)吸收有關(guān)。

青娥丸，首載于宋代的《和劑局方》。帥波等[21]研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)用加味青娥丸可以明顯增加1,25（OH）2D3，維生素D受體mRNA的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶及AngⅡmRNA的表達(dá)，結(jié)果證明加味青娥丸可以通過調(diào)控1,25（OH）2D3/VDR/RAS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起到治療激素性股骨頭壞死的作用。其在早期通過觀察非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死患者血清骨代謝標(biāo)志物β-膠原特殊序列、總Ⅰ型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽、N端骨鈣素、載脂蛋白A1、載脂蛋白B等指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加味青娥丸能夠明顯降低載脂蛋白B/載脂蛋白A1的比值，同時(shí)其還可以明顯降低β-膠原特殊序列、總Ⅰ型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽、N端骨鈣素水平[22]。

健步虎潛丸，來(lái)源于《傷科補(bǔ)要》，具有舒筋止痛、補(bǔ)氣活血等作用。李凱杰等[23]采用口服健步虎潛丸加減聯(lián)合雙氯芬酸鈉治療氣滯血瘀型股骨頭壞死，60 d后，總有效率達(dá)到98.3%，顯著高于單純服用雙氯芬酸鈉組，同時(shí)其還能明顯升高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、骨形成蛋白2、降低Ⅱ型膠原C-末端肽，抗酒石酸酸性磷酸酶-5b的表達(dá)水平，其作用機(jī)制可能與抑制炎癥介質(zhì)分泌，提高機(jī)體免疫功能有關(guān)。

2.2 自擬方劑

華山壯骨散，源于遼寧安東孫氏古傳接骨，主要由自然銅、土鱉蟲、骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、地龍、劉寄奴等接骨續(xù)筋、化瘀活血的中藥組成，距今已有200余年歷史，其在前期大量臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上，重用礦物藥，并提出運(yùn)用益腎健骨、活絡(luò)止痛、化瘀活血來(lái)實(shí)現(xiàn)股骨頭壞死的治療。劉英雪等[24]以BMP/Smad通路為切入點(diǎn)考察華山壯骨散對(duì)激素性股骨頭壞死大鼠的作用機(jī)制，結(jié)果證明華山壯骨散可以提高大鼠股骨頭或腎組織的BMP2、Smad2表達(dá)水平；同時(shí)降低大鼠股骨頭26S-PSM的表達(dá)，其作用機(jī)制可能通過調(diào)整BMP/Smad通路來(lái)實(shí)現(xiàn)。

活血通絡(luò)湯主要由黃芪、丹參、當(dāng)歸、懷牛膝、巴戟天、地龍、川芎、雞內(nèi)金組成。有學(xué)者采用醋酸潑尼松龍建立激素性股骨頭壞死日本大耳兔模型，發(fā)現(xiàn)活血通絡(luò)湯能有效降低空骨陷窩率，促進(jìn)骨壞死的修復(fù)，具有顯著療效和預(yù)防作用，其作用機(jī)制主要通過調(diào)節(jié)Notch1和HERP1的表達(dá)，上調(diào)bFGF表達(dá)水平，并下調(diào)Herp1、Notch2以及DLL3基因表達(dá)，維持血小板衍化生長(zhǎng)因子等多個(gè)方面，來(lái)減輕激素對(duì)股骨頭的損害[25-27]。

生骨再造丸是張曉剛教授的多年臨床經(jīng)驗(yàn)方，其以行氣活血化瘀、補(bǔ)肝益腎為治療原則，選擇補(bǔ)益脾肺之氣的黃芪為君藥，并配伍炙淫羊藿、燙骨碎補(bǔ)、當(dāng)歸、枸杞子、丹參等中藥。有學(xué)者使用此方對(duì)激素性股骨頭壞死大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)生骨再造丸可以降低血清白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）mRNA及蛋白表達(dá)水平、并上調(diào)VEGF受體FLT-1蛋白的表達(dá)，這可能與其可以通過抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管再生，改善骨微循環(huán)有關(guān)[28-29]。

骨蝕寧膠囊為丁鍔教授的經(jīng)驗(yàn)方，其將中醫(yī)辨證與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相融合，以腎氣不足筋骨失養(yǎng)、飲食不節(jié)滋生痰濁、勞傷耗損血絡(luò)為病機(jī)指導(dǎo)，形成補(bǔ)腎壯骨、活血化瘀的方法。朱磊等[30]研究發(fā)現(xiàn)在其理論指導(dǎo)下研制的骨蝕寧Ⅰ號(hào)以當(dāng)歸、玄參、地龍、水蛭、炮山甲、姜黃、土鱉蟲等藥物為主，骨蝕寧Ⅱ號(hào)以當(dāng)歸、三七、鹿茸、龜板、地龍、炮山甲、土鱉蟲等藥物為主，前者適用于瘀血期的早期股骨頭壞死患者、后者適用于股骨頭壞死修復(fù)的腎虛患者，其通過研究發(fā)現(xiàn)兩方均可以顯著增強(qiáng)CYR61、CTGF及CD34的表達(dá)，其機(jī)制可能與促進(jìn)壞死股骨頭內(nèi)血管重建與再生有關(guān)。

3 小結(jié)

股骨頭壞死，是由于股骨頭局部供血不足、導(dǎo)致股骨頭血液供應(yīng)循環(huán)障礙，進(jìn)而引起股骨頭內(nèi)部骨細(xì)胞缺血、壞死、骨小梁斷裂、股骨頭塌陷的一種骨科疾病。隨著飲食結(jié)構(gòu)、生活水平的不斷變化，我國(guó)股骨頭壞死的發(fā)病人數(shù)逐漸增多，多達(dá)約1 000萬(wàn)人，占世界發(fā)病人數(shù)的50%左右[31-32]。股骨頭壞死發(fā)病因素眾多，包括乙醇、創(chuàng)傷、激素、血紅蛋白病、肥胖、吸煙等。目前，有關(guān)股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，各國(guó)學(xué)者眾說(shuō)紛紜，難以形成統(tǒng)一認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)，其治療方法也成為臨床治療的難點(diǎn)。近年來(lái)，中藥在其治療上有不良反應(yīng)少、創(chuàng)傷小等特點(diǎn)，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。故總結(jié)了中藥單體、經(jīng)方及自擬方劑治療股骨頭壞死的機(jī)制，通過文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)目前有關(guān)激素性股骨頭壞死的研究較多，而酒精性及創(chuàng)傷性、非創(chuàng)傷性研究相對(duì)較少，在治療股骨頭壞死時(shí)以補(bǔ)腎活血的中藥及方劑為主，如紅花、丹參、淫羊藿、葛根、桃紅四物湯、右歸引、青娥丸、華山壯骨散等，而模型以大鼠與兔為主。從文獻(xiàn)來(lái)看，中藥治療股骨頭壞死的作用靶點(diǎn)主要涉及了骨代謝標(biāo)志物（OPG、RANKL等）、炎癥介質(zhì)及相關(guān)通路（IL-1β、TNF-α、CRP）、血脂（TC、TG等）、血液流變學(xué)、血管內(nèi)皮功能、骨細(xì)胞凋亡等方面。其在治療股骨頭壞死方面顯示出了較大的潛在價(jià)值，但中藥化學(xué)成分復(fù)雜，目前對(duì)股骨頭壞死治療的中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)研究較少，起效成分并不十分明確，說(shuō)服力不足，此外通路研究多集中單一特異性蛋白，而忽視了其他相關(guān)功能蛋白以及信號(hào)通路的完整性，故未來(lái)可以廣度和深度作為著力點(diǎn)，完善動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床研究相結(jié)合轉(zhuǎn)化模式，更加全面了解中醫(yī)藥治療股骨頭壞死的作用機(jī)制，發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，為臨床治療拓寬思路。