劉心昕， 盧 軍， 黃益麒， 郭淑萍， 盧 瑛

華氏巨球蛋白血癥是一種以骨髓中漿細(xì)胞克隆性增生同時(shí)伴血清單克隆lgM增高為特征的惰性非霍奇金淋巴瘤[1]，比較罕見，所致的周圍神經(jīng)損害在臨床上容易誤診。本文報(bào)道1例誤診為慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,CIDP)的華氏巨球蛋白血癥，結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)該病所致的周圍神經(jīng)損害進(jìn)行討論。

1 病例資料

患者，男，71歲，退休人員，2022年2月9日因“進(jìn)行性四肢麻木無(wú)力伴行走困難6 m，加重2 w”入住我院神經(jīng)內(nèi)科。患者近6 m逐漸出現(xiàn)四肢麻木無(wú)力，伴行走困難；麻木以肢體遠(yuǎn)端為主，伴末梢循環(huán)差，手指發(fā)紺，無(wú)力，活動(dòng)困難，癥狀進(jìn)行性加重，近2 w來(lái)無(wú)法獨(dú)立下床及行走，雙手指及足趾、足底明顯紫紺，部分手指指甲發(fā)黑、壞死，指端發(fā)涼。2022年2月6日至當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)院住院治療，具體治療不詳?；颊咚闹槟緹o(wú)力情況逐漸加重，現(xiàn)無(wú)法獨(dú)立站立及行走，反復(fù)胸悶、氣急，在當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)院住院治療期間，曾查血?dú)夥治鍪荆貉醴謮?9 mmHg，氧飽和度91.5%，考慮呼吸衰竭，經(jīng)吸氧等對(duì)癥處理后癥狀有所改善。以“周圍神經(jīng)病”收治入院。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏75次/min，呼吸20次/min，血壓114/74 mmHg。體格檢查：神志清楚，精神萎靡，呼之能應(yīng)，對(duì)答切題，桶狀胸，胸廓?jiǎng)佣葴p小，腦神經(jīng)查體正常，雙下肢無(wú)明顯浮腫。雙手指及足趾、足底明顯紫紺，部分手指指甲發(fā)黑、壞死，指端發(fā)涼。雙下肢足背動(dòng)脈減弱。頸不抵抗，四肢肌張力不高，雙側(cè)肢體肌力4級(jí)，肱三頭肌、肱二頭肌、橈骨膜反射及膝反射及跟腱反射均消失。雙側(cè)頭面部及肢體針刺覺均減退，基本對(duì)稱，雙側(cè)巴氏征陰性。腦膜刺激征陰性。無(wú)法獨(dú)立站立及行走。

入院后2月7日行肌電圖檢查提示雙上下肢周圍神經(jīng)損傷(脫髓鞘+軸索變性，并以前者為主)，雙側(cè)尺神經(jīng)及脛神經(jīng)F波經(jīng)反復(fù)刺激未引出。2月10日尿敏感腎功能：尿轉(zhuǎn)鐵蛋白 4.02 mg/L↑，尿α1微球蛋白 65.71 mg/L↑，尿免疫球蛋白G 20.75 mg/L↑，尿輕鏈KAPPA 113.02 mg/L↑，尿輕鏈LAMDBA 39.96 mg/L↑。2月11日腦脊液生化提示，微量蛋白 1564 mg/L↑，結(jié)合患者四肢進(jìn)行性麻木及無(wú)力超過8 w、腱反射消失，暫考慮CIDP，予以人免疫球蛋白靜滴，甲潑尼龍沖擊及多索茶堿平喘治療，彌可保營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，別嘌醇降尿酸、補(bǔ)液、霧化等對(duì)癥治療。

患者連續(xù)治療5 d，癥狀同前，且仍胸悶不適，氧飽和度波動(dòng)在91%～94%，四肢發(fā)紺明顯，肺功能障礙加重，遂繼續(xù)完善檢查，2月17日CTA示雙下肢足背動(dòng)脈遠(yuǎn)端閉塞，雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)B超提示：雙側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)增大(部分結(jié)構(gòu)不清)。2月25日血免疫球蛋白+補(bǔ)體：免疫球蛋白G 5.28 g/L↓，免疫球蛋白A 5.10 g/L↑，免疫球蛋白M 66.20 g/L↑，補(bǔ)體3 0.56 g/L↓，輕連Kappa 39.70 g/L↑，輕連Lam 7.35 g/L↑。因患者同時(shí)存在肺功能障礙、周圍血管循環(huán)差，血尿輕鏈球蛋白均升高，遂考慮巨球蛋白血癥相關(guān)神經(jīng)損傷可能。完善骨髓穿刺檢查，閱片提示小B細(xì)胞淋巴瘤。3月19日完善右腹股溝淋巴結(jié)穿刺，病理報(bào)告：淋巴組織增生，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)欠清。結(jié)合臨床疑似惰性B細(xì)胞淋巴瘤。免疫組化染色結(jié)果，A2：CD3(+)、CD7(+)、CD19(+)、CD20(+)、CD21(+,FDC網(wǎng))、CD23(+,FDC網(wǎng))、CD5(+)、CyclinD1(-)、Mum-1(+,散在)、CD43(+)、Bcl-2(+)、Bcl-6(+,灶)、CD10(+,灶)、Ki-67(+,5%)、Kappa(+)、Lambda(+,散在)。免疫固定電泳IgM，kappa+，NGS：CXCR4+,MYD88+,KLHL6+,TNFAIP3+，淋巴結(jié)病理及流式分析提示異?？寺⌒訠淋巴細(xì)胞增生，骨髓中異常小淋巴細(xì)胞增生分子檢測(cè)結(jié)果，A2：EBER(-)。鏡下所見(見圖1)。明確診斷為華氏巨球蛋白血癥。遂轉(zhuǎn)我院血液科于利妥昔單抗600 mg化療聯(lián)合苯達(dá)莫司汀，護(hù)肝、抗過敏、止吐等對(duì)癥支持治療。4月1日患者四肢麻木及無(wú)力癥狀較前好轉(zhuǎn)，胸悶不適較前緩解后出院。

圖1 光鏡下見淋巴組織增生

2 討 論

華氏巨球蛋白血癥是一種以骨髓中漿細(xì)胞克隆性增生同時(shí)伴血清單克隆lgM增高為特征、臨床上罕見的惰性非霍奇金淋巴瘤[1]。早期可表現(xiàn)為四肢乏力、體重下降、頭痛等全身癥狀，隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)肝脾腫大、出血、貧血、發(fā)熱、高黏滯血癥(視物模糊、頭暈)、周圍神經(jīng)損害、賓-尼爾綜合征等一系列癥狀。診斷華氏巨球蛋白血癥的主要指標(biāo)為：(1)血清中單克隆IgM異常升高；(2)骨髓中不定數(shù)目異常漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞增生，無(wú)骨質(zhì)破壞；(3)排除其它類型淋巴瘤[2～4]。Treon等人認(rèn)為基因檢測(cè)時(shí)MYD88+突變對(duì)華氏巨球蛋白血癥有重要的診斷意義，是其最常見的基因突變[5]。但該突變并非特異標(biāo)準(zhǔn)，在其它血液系統(tǒng)疾病也能見到，如：脾邊緣區(qū)淋巴瘤、淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病。

CIDP是一種由免疫介導(dǎo)的四肢對(duì)稱性弛緩型癱瘓性周圍神經(jīng)病，累計(jì)脊神經(jīng)根、周圍神經(jīng)，多數(shù)以四肢麻木無(wú)力起病為首發(fā)癥狀，慢性起病，超過8 w，四肢腱反射減弱或消失。腦脊液穿刺可見典型的蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象。肌電圖檢查可見在四肢非易嵌壓部位出現(xiàn)神經(jīng)脫髓鞘改變而出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降，F(xiàn)波潛伏期延長(zhǎng)或無(wú)法引出，髓鞘受累嚴(yán)重者可累計(jì)軸索，表現(xiàn)為波幅下降、波形離散、傳導(dǎo)阻滯[6]。血尿免疫固定電泳和游離輕鏈檢查是CIDP中必不可少的檢測(cè)項(xiàng)目，用于鑒別M蛋白相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如華氏巨球蛋白血癥、多發(fā)性骨髓瘤、POEMS綜合征、免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性病。若想要鑒別抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)相關(guān)性周圍神經(jīng)病、遺傳性壓力易感性周圍神經(jīng)病等可完善腓腸神經(jīng)活檢。

此例患者因無(wú)糖尿病、酒精中毒、結(jié)締組織疾病等既往史，結(jié)合“進(jìn)行性四肢麻木無(wú)力伴行走困難6 m，加重2 w”的主訴、肌電圖檢查結(jié)果及腦脊液穿刺蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，首先考慮CIDP，雖早期發(fā)現(xiàn)尿輕鏈球蛋白升高，仍未予明顯重視，后因免疫球蛋白靜滴聯(lián)合大劑量激素沖擊治療后無(wú)效，后開始完善血免疫球蛋白加補(bǔ)體、骨髓穿刺、雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)病理及流式分析等一系列檢查。

華氏巨球蛋白血癥所致周圍神經(jīng)損害多表現(xiàn)為節(jié)段性脫髓鞘性，可累計(jì)運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)，有些患者以下肢損傷為主，少數(shù)患者上下肢均受累，少數(shù)病例也可以軸突變性、淀粉樣浸潤(rùn)為主，與CIDP臨床癥狀及肌電圖檢查表現(xiàn)相似[7，8]。此例病例因沒有重視血尿免疫固定電泳和游離輕鏈檢查，造成了早期的誤診，且免疫球蛋白聯(lián)合激素沖擊治療對(duì)華氏巨球蛋白血癥所致周圍神經(jīng)損害是否有效果尚未有定論[9]，所以目前推薦用含利妥昔單抗的藥物化療治療。利妥昔單抗治療是在抗B細(xì)胞的表面表達(dá)的一種CD20的抗原單克隆抗體，此抗體可與B淋巴細(xì)胞CD20抗原反應(yīng)引起B(yǎng)細(xì)胞溶解反應(yīng)。其聯(lián)合苯達(dá)莫司汀，可通過蛋白質(zhì)之間的交聯(lián)作用或者蛋白質(zhì)與DNA的交聯(lián)作用抗腫瘤，所以利妥昔單抗治療聯(lián)合苯達(dá)莫司汀治療是華氏巨球蛋白血癥化療的首選方案[1]。本文旨在通過該病例報(bào)告引起廣大臨床醫(yī)生對(duì)華氏巨球蛋白血癥和CIDP的鑒別意識(shí)。