系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)預(yù)測(cè)早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的列線圖模型構(gòu)建及評(píng)價(jià)

郭 曲，許希中*

(江南大學(xué)附屬醫(yī)院 a.婦科;b.超聲科，無(wú)錫 214063)

目前根治性子宮切除聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是治療早期宮頸癌最主要的手術(shù)方式。早期宮頸癌(Ⅰa～Ⅱa期)患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，約為10%～30%[1-3],盲目對(duì)手術(shù)患者實(shí)施系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)常會(huì)引起血管神經(jīng)損傷、下肢水腫及盆腔淋巴囊腫等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。對(duì)于年輕未生育患者，保留生育功能的宮頸癌手術(shù)尤為重要，但術(shù)前需判斷盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，只有淋巴結(jié)陰性患者才有保育治療的可能。因此,對(duì)于可切除病灶的宮頸癌患者，術(shù)前如能發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，構(gòu)建準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)模型，不但可制定個(gè)體化淋巴結(jié)切除方案，對(duì)盆腔淋巴結(jié)切除的必要性做出更客觀的判斷，而且可對(duì)年輕患者能否保留生育功能給出最明確的建議。腹部增強(qiáng)CT、MR及PET-CT是評(píng)估宮頸癌患者最常用的檢查手段，根據(jù)其淋巴結(jié)大小形態(tài)、密度及分布及代謝活性來(lái)判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的狀態(tài)[4]，但上述影像學(xué)檢查均評(píng)判為淋巴結(jié)陰性的病例中，仍有10%～30%假陰性[5-7]。因此，尋找經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便易得的指標(biāo)來(lái)校正術(shù)前影像學(xué)檢查的診斷，進(jìn)一步準(zhǔn)確判定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，對(duì)于宮頸癌患者手術(shù)決策的制定具有重要臨床意義。

在腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸的過(guò)程中，繼發(fā)炎癥反應(yīng)及腫瘤微環(huán)境的形成是極其重要的一環(huán)，大量研究表明系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[8-12]，但目前的研究多集中于其與宮頸癌侵襲性及預(yù)后的關(guān)系，使用相關(guān)指標(biāo)構(gòu)建列線圖模型來(lái)預(yù)測(cè)早期宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本文旨在分析術(shù)前炎癥指標(biāo)與早期宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，并構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)早期宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的個(gè)體化預(yù)測(cè)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 回顧性分析2015年1月至2022年7月在江南大學(xué)附屬醫(yī)院婦科初診行手術(shù)治療的宮頸癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)FIGO 2018臨床分期為Ⅰa～Ⅱa期；(2)患者均為初次治療，行根治性子宮切除術(shù)(QM-C型)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，切除淋巴結(jié)數(shù)目均≥15個(gè)；(3)術(shù)前未給予抗腫瘤治療措施；(4)術(shù)前未行升血細(xì)胞治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病，存在嚴(yán)重心、腦、肺等重要器官疾病；(2)合并其他器官惡性腫瘤。最終篩選出436例患者，其中訓(xùn)練集238例，術(shù)后診斷有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(pN+)96例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(pN0)142例；驗(yàn)證集198例，術(shù)后診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(pN+)25例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(pN0)173例。

1.2 研究方法 訓(xùn)練集患者術(shù)前3～5d晨抽取患者空腹外周靜脈血完成血液檢查，計(jì)算納入患者各指標(biāo)的數(shù)值：PLR=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，SII=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，CAR=C-反應(yīng)蛋白/白蛋白，F(xiàn)AR=纖維蛋白原/白蛋白，LMR=淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基本資料比較 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集患者的年齡、性生活開(kāi)始時(shí)間、孕產(chǎn)次、吸煙情況、長(zhǎng)期口服避孕藥情況以及病理類型、脈管浸潤(rùn)情況、淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)等指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩個(gè)隊(duì)列患者具有相同的基線數(shù)據(jù)，見(jiàn)表1。

表1 患者基本資料比較

2.2 系統(tǒng)炎癥指標(biāo)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 訓(xùn)練集病例中pN0組術(shù)前NLR、PLR、FAR、CAR、SII及白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原均低于pN+組，pN+組患者LMR低于pN0組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者術(shù)前淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿白蛋白計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 pN+組與pN0組宮頸癌患者術(shù)前系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)比較

2.3 系統(tǒng)炎癥指標(biāo)對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線結(jié)果顯示，PLR的曲線下面積(area undercurve，AUC)為0.693(95%CI為0.631～0.751)，截?cái)嘀禐?13.33;NLR AUC為0.617(95%CI為0.544～0.690)，截?cái)嘀禐?.94；CAR的AUC為0.578(95%CI為0.502～0.653)，截?cái)嘀禐?.13；SII的AUC為0.707(95%CI為0.640～0.774)，截?cái)嘀禐?75.13。根據(jù)最佳截?cái)嘀?，將患者分別分為NLR≤1.94組和NLR>1.94組、PLR≤133.33組和PLR>133.33組、CAR≤0.13組和CAR>0.13組、SII≤375.13組和SII>375.13組。低PLR、NLR、SII組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)均顯著低于高NLR、PLR、SII組，高CAR組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)顯著低于低CAR組，CAR、PLR、SII、NLR與淋巴結(jié)切除數(shù)量無(wú)關(guān)(P>0.05),見(jiàn)表3。

表3 宮頸癌患者術(shù)前NLR、PLR、CAR、SII與淋巴結(jié)清掃數(shù)的關(guān)系

2.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素 單因素分析結(jié)果顯示，SII、NLR、PLR、CARI及腫瘤浸潤(rùn)深度、腫瘤直徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05)(表4)。將這些指標(biāo)納入logistic回歸模型，分析顯示PLR、SII及腫瘤浸潤(rùn)深度是宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表5)。

表4 宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的單因素分析

表5 宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素多因素logistic回歸分析

2.5 建立淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的列線圖模型 根據(jù)浸潤(rùn)深度，PLR、SII等指標(biāo)建立列線圖模型，這些指標(biāo)對(duì)應(yīng)的每一個(gè)數(shù)值別在分?jǐn)?shù)量表上的分?jǐn)?shù)相加得出總評(píng)分，并將總分向下投影到總分量表中，從而可建立預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生概率的列線圖，見(jiàn)圖1。

2.6 列線圖模型的驗(yàn)證 根據(jù)回歸方程計(jì)算結(jié)果繪制ROC曲線，訓(xùn)練集AUC為0.805(95%CI為0.750～0.859)，外部驗(yàn)證集AUC為0.819(95%CI為0.732～0.907)，提示列線圖模型區(qū)分度良好，有較好的診斷能力(圖2A、2B)。訓(xùn)練集C-index：0.805，外部驗(yàn)證集C-index：0.819，校準(zhǔn)預(yù)測(cè)曲線與理想曲線吻合良好，提示該模型顯示的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與實(shí)際發(fā)生情況相符(圖2C和2D)。

圖1 宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的列線圖模型

圖2 列線圖預(yù)測(cè)早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線及校準(zhǔn)曲線

3 討 論

淋巴結(jié)浸潤(rùn)是腫瘤進(jìn)展和患者死亡的重要預(yù)測(cè)因子之一，準(zhǔn)確有效的淋巴結(jié)評(píng)估對(duì)早期宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)切除方案的確定有重要指導(dǎo)意義。目前臨床上常用影像學(xué)檢查(如腹部增強(qiáng)CT、MRI及PET-CT)評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，但與病理檢查(金標(biāo)準(zhǔn))相比，仍存在一定差異。這是因?yàn)镃T/MRI均通過(guò)淋巴結(jié)大小(常以1.0cm為截?cái)嘀?、形態(tài)及強(qiáng)化改變判定轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，對(duì)區(qū)分轉(zhuǎn)移性和增生性淋巴結(jié)效能較差[5]。PET-CT可檢測(cè)到5～9mm的微小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶[13]，特異性(88.0%)、敏感性(77.8%)、準(zhǔn)確度(83.7%)均較CT及MRI高[14-15]。但在宮頸癌早期階段，利用PET-CT與MRI預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，均存在假陰性[15-17]。因此，尋找經(jīng)濟(jì)易得的評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)協(xié)助影像學(xué)檢查結(jié)果，進(jìn)而準(zhǔn)確判斷宮頸癌患者術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有重要的臨床意義。

炎癥及炎癥介質(zhì)的存在與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密不可分。大量研究表明，系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)與宮頸癌的關(guān)系極為密切，參與了宮頸癌的發(fā)生發(fā)展和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等多個(gè)疾病進(jìn)程[18]。作為反映機(jī)體促腫瘤和抗腫瘤狀態(tài)平衡的系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，NLR、PLR、LMR、SII在宮頸癌中的預(yù)后作用已被充分證實(shí)。Prabawa等[19]發(fā)現(xiàn)，患者治療前NLR的中位值與FIGO分期相關(guān)[FIGOⅢ～Ⅳ 7.58(1.36～33.20) vs FIGOⅠ～Ⅱ 2.68(0.88～34.62)，P<0.001]，提示NLR在預(yù)測(cè)宮頸癌的侵襲性和生存期方面有重要價(jià)值，且NLR升高也是術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20-21]。Tas等[22]研究顯示，外周血NLR和PLR可鑒別宮頸癌與癌前病變，這與宮頸癌持續(xù)高危型HPV感染有關(guān)。另有研究表明，低LMR提示宮頸癌預(yù)后差，放療前后LMR與OS和PFS呈正相關(guān)[23]。SII能反映出機(jī)體中3種細(xì)胞的整體水平，是宿主炎癥和免疫應(yīng)答狀態(tài)平衡更客觀的標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)，SII可區(qū)分不同惡性腫瘤FIGO分期患者的預(yù)后，高SII水平常提示與不良預(yù)后相關(guān)[9]。但以上研究的側(cè)重點(diǎn)都在于炎癥指標(biāo)對(duì)宮頸癌侵襲性的研究及預(yù)后的判定，而系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)用于直接預(yù)測(cè)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究較少，需進(jìn)一步研究。

系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)能更準(zhǔn)確地反應(yīng)機(jī)體全身炎癥水平。本研究發(fā)現(xiàn)，盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性早期宮頸癌患者中，NLR、PLR、FAR、CAR及SII均升高，LMP水平更低，這表明機(jī)體存在較強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，更有利于營(yíng)造腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移所需的微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[24]。ROC曲線顯示，在淋巴結(jié)清掃數(shù)無(wú)明顯差異的前提下，NLR、PLR、CAR及SII能有效預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，提示炎癥狀態(tài)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)有關(guān)。多因素logistic回歸分析顯示，腫瘤浸潤(rùn)深度、PLR、SII是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與以往研究結(jié)論不同[25]，可能與研究對(duì)象的地域差異等異質(zhì)性與截?cái)嘀档牟町愑嘘P(guān)。

列線圖又稱諾Nomogram圖，其把復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)換為可量化、可視化的直線圖形，可更直觀地展示預(yù)測(cè)模型的結(jié)果。本研究在logistic回歸分析的基礎(chǔ)上，利用列線圖成功構(gòu)建了個(gè)體化的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示腫瘤浸潤(rùn)淺肌層、低PLR、低SII提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于指導(dǎo)年輕患者能否保留生育功能及制定個(gè)體化淋巴結(jié)切除方案、減少手術(shù)并發(fā)癥有重要的臨床意義。而且經(jīng)內(nèi)部及外部驗(yàn)證，該預(yù)測(cè)模型得出的預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀察值基本符合，對(duì)早期宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。該模型的預(yù)測(cè)指標(biāo)中，炎癥指標(biāo)均可由血常規(guī)結(jié)果計(jì)算得出，其與影像學(xué)檢查結(jié)合，能經(jīng)濟(jì)有效地預(yù)測(cè)宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)，臨床應(yīng)用前景良好。

綜上所述，術(shù)前PLR、SII及腫瘤浸潤(rùn)深度是早期宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于這些指標(biāo)所建立的列線圖模型可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)宮頸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)臨床工作有一定指導(dǎo)意義。但本研究系小樣本、單中心、回顧性研究，難以完全排除地域限制和病例選擇所產(chǎn)生的偏倚，得出的結(jié)論應(yīng)用于臨床之前仍需大樣本、前瞻性、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。宮頸癌瘤通過(guò)何種分子機(jī)制或信號(hào)通路影響PLR及SII值改變，值得更深入的研究。