根治性子宮切除術(shù)前宮頸錐切對早期宮頸癌患者預(yù)后影響研究進(jìn)展*

湯懷鵬，冉啟玉，周佳玲，徐 靜

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)寧 272000；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，濟(jì)寧 272000)

宮頸癌(cervical cancer，CC)是世界第二大最常見婦科惡性腫瘤[1]。2020年全球估計(jì)有604127例新病例和341831例死亡病例[2]。2016年我國宮頸癌新增病例約119300例，發(fā)病率約17.69/1000000，死亡病例約37200例，死亡率約5.52/1000000，其發(fā)病率、死亡率均居?jì)D科惡性腫瘤首位。預(yù)計(jì)2022年我國宮頸癌新增病例約111820例，死亡病例約61579例[3]。根治性子宮切除術(shù)(radical hysterectomy，RH)加盆腔淋巴結(jié)清掃是早期宮頸癌(early-stage cervical cancer，ECC)患者治療的基本術(shù)式。對于早期宮頸癌患者，可行開腹或微創(chuàng)(傳統(tǒng)腹腔鏡或機(jī)器人輔助腹腔鏡手術(shù))根治性子宮切除術(shù)[4]。與開腹手術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)具有術(shù)中出血少、住院時(shí)間短、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低等明顯優(yōu)勢[5-7]。但LACC(laparoscopic approach to cervical cancer)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用微創(chuàng)手術(shù)治療早期宮頸癌患者，在復(fù)發(fā)和生存方面效果較差[8]。近期有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前宮頸錐切能提高早期宮頸癌根治術(shù)患者術(shù)后的生存率并減少復(fù)發(fā)，可起到改善預(yù)后的作用，本文現(xiàn)對相關(guān)研究綜述如下。

1 宮頸錐切術(shù)對早期宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響

1.1 開腹手術(shù) Kim等[9]研究中納入了Ⅰb1期(FIGO 2009分期)宮頸癌患者578例，其中246例接受開腹手術(shù)，332例接受微創(chuàng)手術(shù)。接受開腹手術(shù)的患者經(jīng)1∶1傾向評分匹配后，錐切與非錐切患者各48例，中位隨訪時(shí)間為66.5個(gè)月，復(fù)發(fā)8例(8.3%)，死亡2例(2.1%)，錐切組和非錐切組患者的盆腔復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的發(fā)生率無明顯差異(P均>0.999)，兩組患者均未發(fā)生腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)。

1.2 微創(chuàng)手術(shù) Casarin等[10]研究中納入428例Ⅰa1、Ⅰa2和Ⅰb1期腫瘤直徑≤4cm(FIGO 2009分期)接受微創(chuàng)手術(shù)的宮頸癌患者，術(shù)前宮頸錐切的患者180例。中位隨訪時(shí)間56個(gè)月，共復(fù)發(fā)54例(12.6%)，其中術(shù)前錐切患者11例(20.4%)復(fù)發(fā)，未錐切患者43例(79.6%)復(fù)發(fā)。多因素分析顯示，術(shù)前錐切術(shù)降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.32，95%CI為0.11～0.90，P=0.03)。Casarin等[11]研究中納入186例Ia～Ⅰb1期(FIGO 2009分期)接受微創(chuàng)手術(shù)的宮頸癌患者，其中93例術(shù)前行宮頸錐切。中位隨訪時(shí)間37.9個(gè)月，共16例復(fù)發(fā)，術(shù)前由宮頸錐切確診的患者復(fù)發(fā)率明顯低于宮頸活檢患者[1/93(1.1%) vs 15/93(16.1%)，P<0.001]，Ⅰb1期患者中宮頸錐切術(shù)的復(fù)發(fā)率也明顯低于宮頸活檢(1.8% vs 17.2%，P=0.004)。Kim等[9]研究在接受微創(chuàng)手術(shù)的患者中進(jìn)行1∶1傾向評分匹配后，錐切與非錐切患者各96例。中位隨訪時(shí)間57.9個(gè)月，29例(15.1%)復(fù)發(fā)，7例(3.6%)死亡。錐切組盆腔復(fù)發(fā)率顯著低于非錐切組(5.2% vs 14.6%，P=0.030)，但兩組淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率(P=0.211)、腹腔復(fù)發(fā)率(P=0.497)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率(P=0.444)無明顯差異。

1.3 總?cè)巳悍治?Uppal等[12]研究納入815例Ⅰa1～Ⅰb1期(FIGO 2009分期)宮頸癌患者，其中開腹組255例(29.1%)，微創(chuàng)組560例(70.9%)。開腹組患者中位隨訪時(shí)間44.52個(gè)月，19例(7.5%)復(fù)發(fā)；微創(chuàng)組患者中位隨訪時(shí)間30.76個(gè)月，51例(9.1%)復(fù)發(fā)(P=0.43)。與術(shù)前未行錐切術(shù)的患者相比，術(shù)前行錐切術(shù)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[4.9%(26/535) vs 16.2%(43/266),P<0.001]。風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后分析顯示，術(shù)前錐切術(shù)與較低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(HR=0.4，95%CI為0.23～0.71)。Bizzarri等[13]研究在傾向評分匹配后共納入332例Ⅰb1期(FIGO 2009分期)宮頸癌患者，166例術(shù)前接受宮頸錐切術(shù)，不區(qū)分手術(shù)方式，錐切組復(fù)發(fā)14例(8.4%)，非錐切組復(fù)發(fā)31例(18.6%)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.115)。單因素(P=0.008和P=0.012)和多因素(P=0.011和P=0.018)分析結(jié)果顯示，與較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)的因素是病理腫瘤直徑>20mm和術(shù)前未行錐切術(shù)。Kim等[9]將578例患者進(jìn)行1∶1傾向匹配后，錐切組與非錐切組各144例，在59.7個(gè)月的中位隨訪時(shí)間內(nèi)，錐切組復(fù)發(fā)率明顯低于非錐切組[11/144(7.6%) vs 27/144(18.8%)，P=0.005]，術(shù)前錐切組盆腔復(fù)發(fā)率明顯低于非錐切組(4.9% vs 11.8%，P=0.033)，但淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率(P=0.684)、腹腔復(fù)發(fā)率(P=0.498)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率(P=0.238)無顯著差異。Klapdor等[14]研究納入Ⅰa1期(伴淋巴管間隙浸潤)～Ⅰa2期(FIGO 2009分期)宮頸癌患者183例，接受腹腔鏡手術(shù)患者117例，接受開腹手術(shù)患者66例，中位隨訪時(shí)間54個(gè)月，共17例(9.3%)復(fù)發(fā)，其中腹腔鏡術(shù)后復(fù)發(fā)9例(7.3%)，開腹術(shù)后復(fù)發(fā)8例(12.3%)。兩種手術(shù)入路在復(fù)發(fā)發(fā)生率或復(fù)發(fā)部位上無顯著差異。單因素回歸分析顯示，術(shù)前未行宮頸錐切術(shù)(OR=9.60，95%CI為2.14～43.09)和腫瘤直徑>2cm(OR=5.39，95%CI為1.20～24.25)與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)；多變量回歸分析中，術(shù)前宮頸錐切術(shù)是唯一與生存率提高顯著相關(guān)的因素。如未行宮頸錐切術(shù)，患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加5.90倍(95%CI為1.11～31.29)。Chacon等[15]研究納入Ⅰb1期(FIGO 2009分期)宮頸癌患者1156例，1∶1傾向評分匹配后，錐切組和非錐切組各187例，中位隨訪時(shí)間分別為59個(gè)月和58個(gè)月，分別有9例(4.9%)和25例(14%)(P=0.003)復(fù)發(fā)，接受宮頸錐切術(shù)的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了65%(HR=0.35，95%CI為0.16～0.75，P=0.005)。該研究將接受開腹手術(shù)并行錐切術(shù)的患者設(shè)置為參照組，接受微創(chuàng)手術(shù)而未行錐切術(shù)患者的復(fù)發(fā)幾率是參照組患者的5.63倍(HR=5.63，95%CI為1.64～19.3，P=0.006)。接受微創(chuàng)手術(shù)并行術(shù)前錐切患者、接受開腹手術(shù)但未行錐切患者分別與參照組相比，復(fù)發(fā)率無差異(分別為HR=1.94，95%CI為0.49～7.76，P=0.35;HR=2.94，95%CI為0.80～10.86，P=0.11)。Gennari等[16]研究納入Ⅰa1、Ⅰa2和Ⅰb1期腫瘤直徑≤2cm(FIGO 2009分期)235例患者，單獨(dú)分析Ⅰb1期(腫瘤直徑≤2cm)宮頸癌患者177例，不區(qū)分手術(shù)方式，錐切組58例，非錐切組119例，中位隨訪期5.4年(0.13～9.20年)，非錐切組25例(21.0%)復(fù)發(fā)，錐切組僅3例(5.2%)復(fù)發(fā)，顯示了術(shù)前錐切對復(fù)發(fā)的顯著保護(hù)作用(P=0.007)。單因素分析中，與未行錐切術(shù)的患者相比，術(shù)前行錐切術(shù)患者的復(fù)發(fā)率顯著降低(HR=0.23，95%CI為0.69～0.76，P=0.015)。

2 宮頸錐切術(shù)對早期宮頸癌術(shù)后生存的影響

2.1 開腹手術(shù)患者 Kim等[9]研究生存分析顯示，錐切組和非錐切組的3年無病生存率(disease-free survival，DFS)(91.1% vs 93.4%，P=0.984)和5年總生存率(overall survival，OS)(100% vs 97.4%，P=0.199)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Klapdor等[14]研究顯示，接受開腹手術(shù)的患者中，錐切組與非錐切組患者3年RFS分別為100%、83.9%(P=0.110)，腫瘤最大直徑<2cm與≥2cm的患者3年RFS分別為100%、87.2%(P=0.719)，這可能由于開腹患者中接受錐切的人數(shù)以及腫瘤最大直徑<2cm的人數(shù)較少，因此沒有顯著差異。

2.2 微創(chuàng)手術(shù)患者 Casarin等[11]認(rèn)為，術(shù)前錐切術(shù)(與宮頸活檢相比)與較好的5年DFS相關(guān)(HR=0.12，95%CI為0.04～0.33)。Li等[17]研究納入了Ⅰa2、Ⅰb1期腫瘤<2cm(FIGO 2009分期)的宮頸癌患者(錐切組99例，非錐切組128例)。錐切組的5年DFS明顯高于非錐切組(98.4% vs 91.8%，P=0.011)。1∶1傾向評分匹配后，錐切組和非錐切組各84例患者，錐切組的5年DFS高于非錐切組(98.3% vs 92.9%，P=0.037)。Kim等[9]生存分析顯示，錐切組的3年DFS明顯高于非錐切組(95.7% vs 82.9%，P=0.005)，但5年OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(97.8% vs 94.9%，P=0.325)。Klapdor等[14]發(fā)現(xiàn)，接受微創(chuàng)手術(shù)的患者中，術(shù)前宮頸錐切者比未接受宮頸錐切者的生存率更高(錐切組與非錐切組的3年無復(fù)發(fā)生存率RFS：98.0% vs 86.5%，P=0.06)；術(shù)前接受宮頸錐切術(shù)并完全切除腫瘤的患者均未復(fù)發(fā)。腫瘤最大直徑<2cm的患者與≥2cm的患者相比，患者的RFS顯著提高(<2cm與≥2cm的3年RFS：100% vs 87.1%，P=0.014)。多變量回歸分析中，術(shù)前錐切是提高存活率的獨(dú)立相關(guān)因素，如未行錐切，患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加5.90倍(OR=5.90,95%CI為1.11～31.29，P=0.037)。

2.3 總?cè)巳悍治?Benoit等[18]研究納入了91例Ⅰa1～Ⅰb2期(FIGO 2018分期)宮頸癌患者，錐切組44例，非錐切組47例，中位隨訪時(shí)間33.6個(gè)月。單因素分析顯示，F(xiàn)IGO分期(P=0.01)、手術(shù)腫瘤大小(定義為子宮根治手術(shù)子宮殘留腫瘤的最大直徑，HR=1.07，90%CI為1.05～1.13，P<0.03)、術(shù)前錐切術(shù)(HR=0.19，95%CI為0.02～1.63，P=0.07)和腫瘤總大小(定義為錐切標(biāo)本腫瘤最大直徑與子宮根治手術(shù)子宮殘留腫瘤最大直徑之和，HR=1.13，95%CI為1.04～1.22，P<0.01)與DFS相關(guān)(P<0.2)。多因素分析顯示，腫瘤總大小與無病生存率相關(guān)(HR=1.09，95%CI為1.01～1.16，P=0.01)，術(shù)前錐切術(shù)與DFS無明顯相關(guān)性(HR=0.09，95%CI為0.01～1.1，P=0.06)。Sert等[19]研究納入Ⅰa1～Ⅰb1期(FIGO 2009分期)582例宮頸癌患者，結(jié)果顯示，在Ia期和Ⅰb1期腫瘤直徑≤2cm的術(shù)前錐切患者中，微創(chuàng)組和開腹組的生存結(jié)果相似，而在腫瘤>2cm的Ⅰb1期患者中，微創(chuàng)組的生存結(jié)果比開腹組差。Bizzarri等[13]研究顯示，術(shù)前行錐切術(shù)患者的5年DFS高于未行錐切術(shù)的患者(89.8% vs 80.0%，P=0.010)。兩組的5年OS(97.1% vs 91.4%,P=0.114)或復(fù)發(fā)類型(包括未知部位復(fù)發(fā)、中央型復(fù)發(fā)、側(cè)方型復(fù)發(fā)、側(cè)盆壁復(fù)發(fā)、側(cè)盆壁+腹主動脈旁復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、盆腔復(fù)發(fā)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，P=0.115)方面無明顯差異。Kim等[9]研究生存分析顯示，錐切組的3年DFS明顯高于非錐切組(94.2% vs 86.3%,P=0.012)，但5年OS相似(98.5% vs 96.0%，P=0.199)。接受錐切的患者中，開腹組患者(48例)和微創(chuàng)組患者(96例)的3年DFS(91.1% vs 95.7%，P=0.903)和3年OS(100% vs 97.8%，P=0.317)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。未接受錐切患者中，微創(chuàng)組(n=101)患者的3年DFS明顯低于開腹組(n=43)患者(82.7% vs 95.1%,P=0.022)，但3年OS無顯著差異(97.2% vs 96.9%，P=0.473)。Klapdor等[14]研究顯示，在納入的183例患者中，術(shù)前宮頸錐切(P=0.001)和腫瘤最大直徑<2cm(P=0.019)患者的生存率顯著提高。Chacon等[15]研究顯示，中位隨訪58個(gè)月，錐切組DFS為95.1%，非錐切組DFS為86%；中位隨訪期59個(gè)月，非錐切組OS為93.4%，錐切組OS為98.4%。術(shù)前宮頸錐切的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了75%(HR=0.25，95%CI為0.07～0.9，P=0.021)。Gennari等[16]研究顯示，非錐切組DFS為79.0%，錐切組DFS為94.8%(P=0.008)。調(diào)整了不同的預(yù)后協(xié)變量后，術(shù)前錐切術(shù)仍是DFS的有利預(yù)后因素(HR=0.27,95%CI為0.08～0.93，P=0.037)。

3 宮頸錐切術(shù)保護(hù)機(jī)制分析

以往相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤擴(kuò)散可能是微創(chuàng)手術(shù)患者預(yù)后較差的原因之一。術(shù)前通過活檢確診的患者在接受微創(chuàng)手術(shù)中可能有更高的腹部腫瘤暴露風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前宮頸錐切術(shù)減少了腫瘤負(fù)擔(dān)和殘留病變，提高了早期宮頸癌的生存率[11]。大多數(shù)患者的復(fù)發(fā)部位發(fā)生在陰道穹窿或局部器官，而術(shù)前宮頸錐切術(shù)能夠減小腫瘤在手術(shù)中暴露于腹腔和陰道穹窿的范圍，在子宮根治術(shù)前縮小腫瘤大小有利于改善DFS[17]。Kim等[9]研究證明，匹配后錐切組和對照組的宮頸腫瘤初始大小差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(平均31.8 vs 29.7mm,P=0.479)，宮頸腫瘤初始直徑>20mm的患者在錐切組和對照組之間的比例差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(70.1% vs 70.8%,P=0.897)，但錐切組子宮標(biāo)本上殘留的腫瘤大小與非錐切組相比明顯較小(平均15.4mm vs 29.7mm,P<0.001)。Klapdor等[14]研究顯示，術(shù)前接受宮頸錐切術(shù)與腫瘤直徑<2cm顯著相關(guān)(P<0.01)。Benoit等[18]在91例Ⅰa1～Ⅰb2期(FIGO 2018分期)宮頸癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)：接受術(shù)前宮頸錐切術(shù)的患者有較小的組織學(xué)腫瘤，這可能是由于腫瘤最初較小，或通過錐切術(shù)縮小了腫瘤體積，從而減少了手術(shù)中的腫瘤擴(kuò)散，進(jìn)一步提高了DFS。

接受微創(chuàng)手術(shù)患者預(yù)后較差的原因尚未明確，但術(shù)中腫瘤擴(kuò)散、舉宮器的過度使用、腹腔內(nèi)氣體的流量以及婦科醫(yī)生非標(biāo)準(zhǔn)化的學(xué)習(xí)曲線等都是可能原因[20-22]。2022年美國婦科腫瘤學(xué)會(SGO)會議上，LACC公布了最終研究結(jié)果，對于子宮頸病灶直徑≤2cm患者，微創(chuàng)手術(shù)的復(fù)發(fā)率高于開腹手術(shù)。但是經(jīng)錐切的患者，微創(chuàng)和開腹途徑復(fù)發(fā)率無差別[23]。

綜上所述，早期宮頸癌患者行術(shù)前宮頸錐切能提高患者的無病生存率，減少復(fù)發(fā)。對于早期宮頸癌腫瘤大小不超過2cm的患者，行微創(chuàng)子宮根治術(shù)前行宮頸錐切術(shù)，是可以探索的一種治療模式。Benoit等[18]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前宮頸錐切術(shù)與術(shù)后不良事件的增加無顯著相關(guān)。不良事件主要是泌尿系并發(fā)癥和感染性并發(fā)癥，接受術(shù)前錐切術(shù)的患者接受了兩次手術(shù)，進(jìn)行了兩次膀胱導(dǎo)尿，這可能增加了尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。錐切術(shù)和子宮切除術(shù)之間間隔6周可能是有益的[24]。微創(chuàng)子宮根治術(shù)前行宮頸錐切手術(shù)，兩次手術(shù)時(shí)間間隔及相關(guān)并發(fā)癥等對預(yù)后的影響有待開展更深入臨床研究。