妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞癥常見預(yù)測(cè)指標(biāo)研究進(jìn)展

張 娟，楊曉清

(1.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南通 226006；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南通 226001)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是指血液在靜脈內(nèi)的異常凝固，導(dǎo)致血液回流障礙引起的一組疾病，主要包括下肢深靜脈栓塞(deep vein thrombosis，DVT)和血栓從靜脈壁凝塊中脫落并到達(dá)肺動(dòng)脈引起肺動(dòng)脈堵塞而形成的肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。VTE是住院患者較常見的并發(fā)癥，主要不良后果包括肺栓塞導(dǎo)致患者非預(yù)期突然死亡，遠(yuǎn)期還可因血管纖維化導(dǎo)致血栓形成后綜合征和慢性肺動(dòng)脈高壓，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。孕產(chǎn)婦因血容量增加、生理性高凝及增大子宮對(duì)盆腔血管的壓迫等導(dǎo)致VTE發(fā)生率是同齡未孕婦女的4～5倍[2]。妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞癥(pregnancy associated venous thromboembolism，PA-VTE)已成為發(fā)達(dá)國家孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一[3]。隨著生育政策的放開，我國高齡、肥胖等孕產(chǎn)婦妊娠比例增加，VTE導(dǎo)致的孕產(chǎn)婦死亡占比亦逐漸增高。妊娠相關(guān)VTE機(jī)制不明，且由于妊娠、胎兒等因素，導(dǎo)致母體VTE相關(guān)指標(biāo)范圍值異于未孕狀態(tài)，無法用常規(guī)VTE預(yù)測(cè)指標(biāo)(如D-二聚體)進(jìn)行衡量。因此，如何進(jìn)一步尋找適用于早期預(yù)測(cè)妊娠相關(guān)VTE的標(biāo)志物成為研究熱點(diǎn)。本文將綜述目前PA-VTE相關(guān)臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究進(jìn)展，以期為廣大基礎(chǔ)研究及臨床醫(yī)務(wù)工作者提供參考。

1 D-二聚體

D-二聚體是臨床上常用的檢測(cè)凝血和纖溶系統(tǒng)的標(biāo)志物，是纖維蛋白水解代謝時(shí)產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，對(duì)早期排除VTE具有一定的臨床價(jià)值。國內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期及產(chǎn)褥期女性的D-二聚體水平高于正常人群[4]。李偉英等[5]通過回顧分析176例產(chǎn)婦的臨床資料，發(fā)現(xiàn)血栓組產(chǎn)婦的血漿D-二聚體水平明顯高于對(duì)照組。Van等[6]對(duì)498例臨床疑似肺栓塞孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體結(jié)合其他指標(biāo)可排除妊娠期可疑PE。因孕產(chǎn)婦本身的高凝狀態(tài)及纖溶系統(tǒng)的亢進(jìn)，2021年中國專家共識(shí)[7]中不再推薦D-二聚體常規(guī)截?cái)嘀底鳛樵挟a(chǎn)婦VTE篩查、診斷、預(yù)防或治療的參考指標(biāo)。雖然D-二聚體預(yù)測(cè)VTE的特異性較差，但如果數(shù)值明顯升高，還需引起注意。D-二聚體在臨床上仍有一定的參考價(jià)值，特別是采用調(diào)整后的D-二聚體值結(jié)合其他預(yù)測(cè)指標(biāo)或臨床評(píng)分規(guī)則，準(zhǔn)確性大大提高[8-9]。

2 凝血功能

妊娠期血液處于高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為凝血因子增加，體內(nèi)某些抗凝血成分(如蛋白S、蛋白C)活性降低，且隨著孕周增加，纖溶作用逐漸降低，高凝狀態(tài)加重。妊娠期凝血系統(tǒng)上述變化導(dǎo)致孕婦血液處于生理性高凝狀態(tài)，凝血功能檢查對(duì)PA-VTE有很好的預(yù)測(cè)與診斷價(jià)值[10-11]。朱秋昱等[10]對(duì)113例妊娠相關(guān)靜脈血栓患者研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TT>16.95s、PT>11.15s、FIB>10.15mg/L，血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，F(xiàn)IB截?cái)嘀禐?0.15mg/L，預(yù)測(cè)孕產(chǎn)婦血栓栓塞AUC最大，AUC為0.845(0.791～0.898)，靈敏度、特異度分別為68.2%、93.8%。朱紅麗等[11]結(jié)果顯示，112例VTE高危剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦的術(shù)前凝血功能比較無明顯差異，術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用依諾肝素鈉，VTE發(fā)生率降低，D-二聚體、FIB明顯降低。孕期的高凝狀態(tài)是預(yù)防產(chǎn)后出血的重要機(jī)制，異常凝血功能改變可導(dǎo)致靜脈血栓性疾病發(fā)生。因此，凝血功能對(duì)妊娠期靜脈血栓癥預(yù)測(cè)及診斷具有重要意義。

3 血栓彈力圖

血栓彈力圖(TEG)是模擬血液凝固的動(dòng)態(tài)變化(包括纖維蛋白的形成，溶解狀態(tài)，血凝塊的硬度、彈力度)指標(biāo)，不僅能定性或定量分析血樣低凝狀態(tài)、正常凝血狀態(tài)或高凝狀態(tài)及溶解度，還能反映凝血全貌，包括凝血因子、血小板及纖維蛋白的作用。血栓彈力圖檢查項(xiàng)目主要包括凝血時(shí)間(R)值、血塊動(dòng)力(K)值、血塊動(dòng)力(Alpha)值、血塊強(qiáng)度(MA)值、綜合凝血指數(shù)(coagulation index，CI)。先前筆者團(tuán)隊(duì)已對(duì)正常妊娠期TEG參考值進(jìn)行研究，得出孕期TEG的R值呈縮短趨勢(shì)，CI值呈上升趨勢(shì)[12]。薛軼喬等[13]對(duì)不同危險(xiǎn)度孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，重度危險(xiǎn)孕婦TEG的R值、MA值、K值、Alpha值、CI值均低于中度、輕度患者，經(jīng)小劑量阿司匹林抗凝治療后，R值、MA值、K值、Alpha值、CI值較治療前明顯升高?？鼓委煶掷m(xù)時(shí)間對(duì)部分參數(shù)也有影響，治療30d后發(fā)生DVT患者的TEG各參數(shù)水平均明顯低于非DVT患者，TGE各參數(shù)水平異常增加了高危妊娠孕婦DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為臨床預(yù)測(cè)發(fā)生DVT提供數(shù)據(jù)支持。石珍珍等[14]對(duì)100例妊娠期高血壓疾病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)凝血功能指標(biāo)聯(lián)合TEG參數(shù)檢測(cè)可有效預(yù)測(cè)DVT發(fā)生。Mao等[15]對(duì)66例DVT患者和40例健康對(duì)照者研究發(fā)現(xiàn)，TEG顯示DVT患者和對(duì)照組之間存在顯著差異，且TEG在識(shí)別DVT和檢測(cè)高凝狀態(tài)方面比常規(guī)凝血檢測(cè)更具有優(yōu)勢(shì)。TEG檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)、診斷PA-VTE的研究仍需大樣本、多中心的深入研究。

4 血脂相關(guān)指標(biāo)

妊娠期因母體自身消耗及供給胎兒生長發(fā)育，能量消耗增多，母體內(nèi)的脂肪儲(chǔ)存量需增多，腸道吸收脂肪量亦增多，導(dǎo)致孕期血脂較孕前增加近50%，升高的血脂被認(rèn)為提高了血黏度，且增多的膽固醇易沉積于血管壁，可同時(shí)引起血管的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管壁損傷，引起血栓發(fā)生率升高[16]。研究已證實(shí)，肥胖是VTE的高危因素，隨著體質(zhì)量指數(shù)的增加，多伴有血脂異常，妊娠相關(guān)VTE風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。對(duì)特定人群研究也指出血脂相關(guān)指標(biāo)與VTE發(fā)生率之間的潛在關(guān)系，降脂藥可在一定程度上降低VTE發(fā)生[18]。車榮華等[19]對(duì)582例疑似診斷肺栓塞產(chǎn)婦數(shù)據(jù)分析，確診PE組的載脂蛋白B、總膽固醇明顯高于非PE組，多因素回歸分析，高載脂蛋白B、高總膽固醇是PE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Morelli等[17]對(duì)納入2234例首次靜脈血栓形成患者和2873例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白B和載脂蛋A1水平降低與靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，呈劑量依賴性。也有研究表明，血脂水平不是VTE的重要危險(xiǎn)因素[20]。目前國內(nèi)外對(duì)血脂異常導(dǎo)致VTE的研究結(jié)果不一致，但孕產(chǎn)婦血脂指標(biāo)異常仍需引起臨床重視，其對(duì)PA-VTE的影響機(jī)制需更多臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步深入探討與研究。

5 血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)

近年研究發(fā)現(xiàn)，靜脈血栓的發(fā)生與炎癥密切相關(guān)[21]。血常規(guī)是對(duì)白細(xì)胞、紅細(xì)胞及血小板系統(tǒng)等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析，對(duì)疾病作出判斷。對(duì)血常規(guī)內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)計(jì)算比值被認(rèn)為是新的炎癥指標(biāo)，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(MLR)、血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞比值(PLR)及平均血小板體積(MPV)。Xue等[21]研究認(rèn)為，NLR為VTE的發(fā)病和預(yù)后提供了有前景的預(yù)測(cè)能力，可獨(dú)立預(yù)測(cè)APE發(fā)生，PLR對(duì)APE發(fā)病有一定的診斷價(jià)值，單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和血小板相關(guān)指標(biāo)與VTE有一定的臨床關(guān)聯(lián)。Farah等[22]對(duì)高度懷疑VTE患者血常規(guī)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，VTE患者NLR、MPV均明顯升高。近年來對(duì)于紅細(xì)胞(RBC)在血栓形成中的作用研究報(bào)道認(rèn)為，紅細(xì)胞的定量和定性異常與臨床血栓形成密切相關(guān)。RBC可通過改變血液黏度、直接與血管壁接觸、增加血小板邊緣化及與纖維蛋白原結(jié)合來促進(jìn)血栓形成并增強(qiáng)血栓穩(wěn)定性，血細(xì)胞比容和血紅蛋白與誘發(fā)性VTE的長期風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[23]。妊娠期因生理性血液稀釋，導(dǎo)致紅細(xì)胞及血小板比容下降，異常增多的紅細(xì)胞數(shù)及增高的血細(xì)胞比容可能對(duì)預(yù)測(cè)妊娠相關(guān)性血栓形成有一定的研究價(jià)值。但妊娠期及產(chǎn)褥早期血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)變化，可否用于早期預(yù)測(cè)孕產(chǎn)婦靜脈血栓發(fā)生，目前暫無相關(guān)研究。本研究團(tuán)隊(duì)正致力于該方向的研究，希望能有更多的數(shù)據(jù)去闡明血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)的變化在預(yù)測(cè)妊娠相關(guān)靜脈血栓的作用，為PA-VTE的發(fā)生、發(fā)展提供理論依據(jù)。

6 超聲檢查

超聲檢查具有無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、可反復(fù)檢查的優(yōu)點(diǎn)，孕期檢查更易被接受，隨著技術(shù)進(jìn)步，臨床上用于診斷下肢靜脈血栓栓塞。超聲檢查中的“暴風(fēng)雪”征指血管內(nèi)一種無明顯輪廓、可緩慢回旋、漂移的煙霧樣回聲，屬于血栓前狀態(tài)，可預(yù)測(cè)血栓的發(fā)生。超聲的敏感性及特異性均高，約98.7%PA-VTE是通過加壓超聲診斷的[24]。孫臨華等[25]對(duì)疑似下肢DVT的200例產(chǎn)婦分析，共有82例存在靜脈回流障礙，其中29例最終確診為下肢DVT，診斷率達(dá)35.36%。外周靜脈超聲可準(zhǔn)確、快速地評(píng)估靜脈疾病，靜脈血栓栓塞聯(lián)合指南(2022)[26]亦指出，下肢靜脈加壓超聲在很大程度上取代了靜脈造影來診斷DVT，其對(duì)診斷近端血栓形成的敏感性超過90%，特異性約為95%。盡管超聲對(duì)DVT的預(yù)測(cè)、診斷價(jià)值不斷增大，但對(duì)小腿孤立性靜脈血栓、下肢高度腫脹及盆腔內(nèi)血栓診斷較困難，仍需臨床結(jié)合其他血清及高危因素聯(lián)合預(yù)測(cè)。

7 年齡和體質(zhì)量指數(shù)

昆士蘭衛(wèi)生組織(QLD)、英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院(RCOG)、美國婦產(chǎn)科學(xué)院(ACOG)、加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(SOGC)等發(fā)布的指南都將高齡、肥胖作為PA-VTE的高危因素。2021年中國發(fā)布的專家共識(shí)[7]把年齡≥35周歲、BIM≥30.0kg/m2作為PA-VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素。2020年對(duì)國內(nèi)9家醫(yī)院發(fā)生妊娠期或產(chǎn)褥期VTE的575例患者的臨床資料分析顯示，高齡占比27.7%，肥胖占比超過5%[27]。張凌等[28]對(duì)126例妊娠相關(guān)VTE研究發(fā)現(xiàn)，妊娠前危險(xiǎn)因素中高齡占比最高，達(dá)24.60%。Butwick等[29]觀察到孕前BMI與妊娠相關(guān)VTE之間存在強(qiáng)烈的正“劑量-反應(yīng)”關(guān)系，且對(duì)于BIM≥40.0kg/m2的Ⅲ級(jí)肥胖孕產(chǎn)婦來說，妊娠期及產(chǎn)褥期發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)上升到2.89倍和3.64倍。隨著生育政策的放開，我國高齡和肥胖的孕產(chǎn)婦比例不斷增加，高齡和肥胖的孕產(chǎn)婦應(yīng)引起產(chǎn)科醫(yī)師的高度關(guān)注，必要時(shí)可采取適當(dāng)方法提前預(yù)防，降低發(fā)生妊娠相關(guān)VTE的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，VTE的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不同生物標(biāo)志物在不同年齡、性別及生理、病理狀態(tài)的人群中存在差異。妊娠相關(guān)VTE患者因孕期和產(chǎn)褥期生理性的變化，很多血液中標(biāo)志物不同于正常未孕人群。因此，有待發(fā)現(xiàn)簡易、經(jīng)濟(jì)、可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)，減少血栓相關(guān)不良事件發(fā)生，指導(dǎo)臨床、保障母嬰安全。