妊娠合并原發(fā)免疫性血小板減少癥44例臨床分析

張 迅，陳月芬，馬玉燕

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科，濟(jì)南 250012)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)是一種自身免疫疾病，臨床表現(xiàn)主要為出血、貧血及感染風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。妊娠合并ITP是妊娠期血小板減少的重要原因，表現(xiàn)為孕婦外周血血小板減少，可有鼻出血、皮膚黏膜出血等癥狀[2]。對(duì)于妊娠合并ITP，特別是血小板計(jì)數(shù)<30×109/L患者，目前臨床數(shù)據(jù)仍較少。本研究通過(guò)探討妊娠合并ITP患者的圍產(chǎn)期診療及母兒結(jié)局，為臨床提供更多經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集2015年1月到2020年12月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院產(chǎn)科分娩的產(chǎn)婦共27268例，其中晚期妊娠合并ITP孕婦共44例(1.6‰)。產(chǎn)婦血小板計(jì)數(shù)<30×109/L；年齡20～40歲，平均(29.07±4.887)歲；孕次1～5次，其中初產(chǎn)婦15例，經(jīng)產(chǎn)婦29例。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) (1)孕前由血液科明確ITP診斷；(2)血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，參照《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)指南(2020年版)》[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)，血小板計(jì)數(shù)隨孕周逐漸降低，產(chǎn)后行骨髓穿刺顯示骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟龆嗖橛谐墒煺系K，同時(shí)除外其他疾病，如妊娠期血小板減少癥、子癇前期、HELLP綜合征、再生障礙性貧血等及藥物原因引起的血小板減少；(3)終止妊娠前血小板計(jì)數(shù)<30×109/L。

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn) (1)妊娠合并重癥ITP患者(21例，重癥組)：血小板計(jì)數(shù)<10×109/L，伴活動(dòng)性出血，或出血評(píng)分≥5分[3]；(2)妊娠合并輕癥ITP患者(23例，輕癥組)：血小板計(jì)數(shù)(10～30)×109/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 診療情況 44例晚期妊娠合并ITP孕婦中，7例(15.9%)于外院檢查發(fā)現(xiàn)血小板減少后轉(zhuǎn)入我院，未行藥物治療即終止妊娠，27例(61.4%)患者孕期給予糖皮質(zhì)激素治療，10例(22.7%)給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療。44例患者均于圍產(chǎn)期輸注血小板。

2.2 分娩情況 44例患者中，未足月終止妊娠8例(18.2%)，其中重癥組6例，輕癥組2例；陰道分娩4例(9.1%)，均為輕癥組患者，剖宮產(chǎn)終止妊娠40例(90.9%)；產(chǎn)后出血2例(4.5%)，輕癥組和重癥組各1例。兩組的身高、體重、終止妊娠孕周、圍產(chǎn)期輸注血小板治療量、圍產(chǎn)期出血量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組的住院天數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 新生兒情況 44例患者均為單胎活產(chǎn)，新生兒常規(guī)檢測(cè)外周血血小板計(jì)數(shù)，新生兒出生后血小板計(jì)數(shù)<100×109/L者3例，其中重癥組1例，輕癥組2例，3例患兒轉(zhuǎn)入新生兒科治療后均好轉(zhuǎn)出院。兩組的新生兒體重及血小板計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，新生兒出生后1min Apgar評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。44例新生兒5min Apgar評(píng)分均為10分。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者及新生兒情況比較

3 討 論

3.1 妊娠合并ITP的診斷 ITP是一種獲得性自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。目前認(rèn)為是因患者本身對(duì)自身血小板抗原免疫失耐受，從而導(dǎo)致產(chǎn)生自身免疫，所產(chǎn)生的抗體與血小板表面的膜糖蛋白相結(jié)合，導(dǎo)致血小板被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬清除，血小板破壞增加；自身抗體也抑制巨核細(xì)胞釋放血小板，導(dǎo)致血小板生成不足，兩者共同作用使外周血血小板計(jì)數(shù)下降[4]。妊娠期生理變化也會(huì)影響ITP的發(fā)展[5]，進(jìn)而出現(xiàn)皮膚黏膜出血等臨床表現(xiàn)。

妊娠期ITP診斷需排除其他原因所致血小板減少，結(jié)合病史及體格檢查。診斷要點(diǎn):(1)至少連續(xù)2次外周血血常規(guī)檢查示血小板計(jì)數(shù)<100×109/L,血涂片鏡下檢查顯示血細(xì)胞形態(tài)無(wú)明顯異常。(2)脾臟一般不增大。(3)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)為巨核細(xì)胞增多或正常，伴成熟障礙。(4)須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥。重癥ITP是指血小板計(jì)數(shù)<10×109/L，伴有活動(dòng)性出血或出血評(píng)分≥5分者[3]。

對(duì)于妊娠合并血小板減少患者，應(yīng)注意完善病史。對(duì)于首次發(fā)現(xiàn)的患者，需仔細(xì)查體及完善相關(guān)化驗(yàn)檢查，包括外周血涂片、凝血功能、甲狀腺功能、血小板抗體、抗心磷脂抗體等，必要時(shí)需血液科、產(chǎn)科共同管理。本研究中有7例患者為終止妊娠前于外院檢查發(fā)現(xiàn)血小板減少后轉(zhuǎn)入我院，未能有充足時(shí)間進(jìn)行藥物治療即需終止妊娠。因此，應(yīng)提高對(duì)產(chǎn)檢時(shí)血常規(guī)檢查的重視，發(fā)現(xiàn)血小板減少，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻率，做到早發(fā)現(xiàn)，血小板計(jì)數(shù)<30×109/L或出現(xiàn)出血癥狀時(shí)予以干預(yù)，避免錯(cuò)過(guò)疾病干預(yù)時(shí)機(jī)，使母兒風(fēng)險(xiǎn)增加。

妊娠期診斷ITP需與妊娠期血小板減少[6](gestational thrombocytopenia,GT)相鑒別，兩者均為排除性診斷，血小板減少不明顯時(shí)，兩者較難鑒別。GT是一種妊娠期生理性變化，具有自限性，孕前血小板計(jì)數(shù)正常，多在妊娠晚期出現(xiàn)血小板下降，略低于正常值，多在(70～100)×109/L，一般不會(huì)引起臨床癥狀，終止妊娠后多能迅速恢復(fù)[7]，不需藥物治療。骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查對(duì)于明確病因具有重要作用。但對(duì)于妊娠期患者，如不伴有血細(xì)胞的形態(tài)異常，原則上不進(jìn)行骨髓穿刺檢查[3]。因此，難以鑒別血小板減少病因時(shí)，對(duì)于血小板計(jì)數(shù)<50×109/L者，可按ITP診療原則進(jìn)行處理[8]。

3.2 妊娠合并ITP對(duì)母兒結(jié)局的影響 妊娠合并ITP患者可出現(xiàn)出血癥狀，輕者包括皮膚出血點(diǎn)、鼻出血、牙齦出血、血尿等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)顱內(nèi)出血、消化道出血、產(chǎn)后出血、胎盤(pán)早剝等，顱內(nèi)出血時(shí)易危及生命[9]。本研究中44例患者，2例發(fā)生產(chǎn)后出血，經(jīng)進(jìn)一步行子宮B-Lynch縫合術(shù)后情況好轉(zhuǎn)，未行子宮切除術(shù)等，無(wú)發(fā)生胎盤(pán)早剝、顱內(nèi)出血者。不同血小板計(jì)數(shù)水平患者的圍產(chǎn)期輸注血小板治療量和出血量的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者終止妊娠孕周也足月或近足月。這提示妊娠合并ITP患者，在密切監(jiān)護(hù)及積極治療的情況下，可獲得較好預(yù)后。但考慮本研究納入病例數(shù)較少，關(guān)于妊娠合并ITP患者預(yù)后的評(píng)估仍需更多臨床數(shù)據(jù)的研究。

研究表明，妊娠合并ITP患者存在抗血小板抗體，分娩時(shí)可透過(guò)胎盤(pán)屏障，新生兒發(fā)生被動(dòng)免疫性血小板減少癥(neonatal passive immune thrombocytopenia,PIT),甚至顱內(nèi)出血[10](neonatal intracranial hemorrhage,ICH)的危險(xiǎn)增加。新生兒發(fā)生血小板減少時(shí)，早期可表現(xiàn)為皮膚出血點(diǎn)、頭皮血腫等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)消化道出血、顱內(nèi)出血等。目前研究[10]顯示，對(duì)于新生兒PIT，在孕期仍缺乏有效的干預(yù)，新生兒血小板監(jiān)測(cè)應(yīng)從分娩時(shí)至產(chǎn)后1周。本研究44例新生兒出生后均經(jīng)新生兒科評(píng)估，常規(guī)檢測(cè)外周血血小板計(jì)數(shù)，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L者3例，發(fā)生率6.8%，于新生兒科住院治療后出院，預(yù)后良好。妊娠合并ITP可能導(dǎo)致新生兒血小板減少，但發(fā)生率較低。本研究中，輕癥組新生兒發(fā)生血小板減少者多于重癥組，可能與樣本量較少有關(guān)。此外，新生兒出生后1min Apgar評(píng)分低于輕癥組，考慮其原因可能為重癥組新生兒平均孕周略小于輕癥組。這提示對(duì)于妊娠合并ITP患者，血小板水平越低，終止妊娠時(shí)孕周越小。終止妊娠時(shí)，需請(qǐng)新生兒科醫(yī)生到場(chǎng)，密切關(guān)注新生兒狀況，如有異常，及時(shí)轉(zhuǎn)入新生兒科進(jìn)一步處理。

3.3 妊娠合并ITP患者孕期管理 妊娠合并ITP患者，應(yīng)增加產(chǎn)檢頻率，并聯(lián)合血液科共同管理?；颊哐“宄掷m(xù)減少至30×109/L以下或雖在30×109/L以上但出現(xiàn)出血癥狀時(shí)，應(yīng)積極治療。一線治療可給予糖皮質(zhì)激素治療。糖皮質(zhì)激素可減少抗血小板抗體的生成，同時(shí)可抑制吞噬細(xì)胞的吞噬作用。孕期首選潑尼松治療，小劑量從0.25～0.5mg/kg·d開(kāi)始，最高劑量為30mg/d，口服潑尼松時(shí)，起效時(shí)間一般在1～2周，若使用4周后血小板計(jì)數(shù)仍無(wú)明顯變化，應(yīng)考慮停藥，停藥時(shí)應(yīng)迅速減量至停用[11]。研究表明，孕早期使用潑尼松可導(dǎo)致唇腭裂發(fā)生率增加，故可從孕中期開(kāi)始應(yīng)用[12]。此外，應(yīng)注意其對(duì)孕婦血糖的影響，監(jiān)測(cè)血糖，注意妊娠期糖尿病發(fā)生。激素治療可聯(lián)合丙種球蛋白治療[11]，丙種球蛋白的作用機(jī)制是封閉巨核細(xì)胞Fc受體，進(jìn)而抑制其對(duì)于血小板的吞噬作用，有助于減少血小板的破壞[8]，在妊娠期可反復(fù)使用，或在計(jì)劃分娩前3～5d使用，推薦劑量為400mg/(kg·d),5～7d為1個(gè)療程。但是，丙種球蛋白作用維持時(shí)間較短且價(jià)格昂貴，限制了其應(yīng)用。輸注血小板可在患者出現(xiàn)出血傾向或術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)使用，以臨時(shí)提高患者的血小板水平。當(dāng)一線治療方案無(wú)效時(shí)，可考慮其他方案。研究表明，重組人血小板生成素作為二線治療方案具有良好的療效及安全性[13]，但目前國(guó)內(nèi)實(shí)際應(yīng)用仍有限。免疫抑制劑中，環(huán)孢素A用于妊娠期的報(bào)道仍較少，硫唑嘌呤屬妊娠D類(lèi)用藥，在妊娠期及哺乳期使用需慎重[14]。重組人血小板生成素(rhTPO)可通過(guò)與巨核細(xì)胞表面的特異性受體相結(jié)合，參與巨核細(xì)胞的分化成熟等過(guò)程，可促進(jìn)其集落形成，使得血小板增加。目前小樣本研究表明，激素和免疫球蛋白治療無(wú)效時(shí)，rhTPO可在妊娠晚期使用[15]。

目前尚無(wú)證據(jù)證明剖宮產(chǎn)能降低妊娠合并ITP患者胎兒出血的風(fēng)險(xiǎn)，但陰道分娩過(guò)程中存在產(chǎn)婦用力發(fā)生臟器出血的風(fēng)險(xiǎn)，需放寬剖宮產(chǎn)指征[16]。目前認(rèn)為，對(duì)于陰道分娩，血小板計(jì)數(shù)>50×109/L是安全的，剖宮產(chǎn)終止妊娠則需血小板計(jì)數(shù)>80×109/L。本研究中，44例患者終止妊娠前血小板計(jì)數(shù)均<30×109/L，40例經(jīng)剖宮產(chǎn)終止妊娠，4例患者順利經(jīng)陰道分娩。提示血小板計(jì)數(shù)<30×109/L并非陰道分娩的絕對(duì)禁忌，在不合并其他危險(xiǎn)因素，無(wú)出血傾向時(shí)，評(píng)估患者能在短時(shí)間內(nèi)結(jié)束分娩時(shí)，可考慮經(jīng)陰試產(chǎn)，產(chǎn)程中密切關(guān)注出血量及出血癥狀等。若患者合并其他剖宮產(chǎn)指征，則需經(jīng)剖宮產(chǎn)終止妊娠，圍術(shù)期輸注血小板以臨時(shí)提高血小板水平，為避免出血風(fēng)險(xiǎn)，麻醉方式則需行全身麻醉。

對(duì)于血小板計(jì)數(shù)水平穩(wěn)定且自身無(wú)出血癥狀患者，可在密切檢測(cè)下延長(zhǎng)至足月，必要時(shí)可提前入院監(jiān)護(hù)。本研究中重癥組的平均住院時(shí)間明顯長(zhǎng)于輕癥組，考慮與患者孕晚期出血風(fēng)險(xiǎn)增加，住院監(jiān)護(hù)時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)；出現(xiàn)自身出血癥狀且經(jīng)藥物治療及輸注血小板無(wú)明顯改善時(shí)，則需提前終止妊娠。妊娠<34周者，盡可能延長(zhǎng)孕周完成促胎肺成熟，34周后，則考慮終止妊娠，新生兒需經(jīng)新生兒科評(píng)估治療，監(jiān)測(cè)血小板水平。臨床選擇患者終止妊娠時(shí)機(jī)及方式時(shí)，應(yīng)綜合評(píng)估各種因素，充分權(quán)衡利弊，選擇最能使母兒獲益的方案。

妊娠合并ITP甚至重癥ITP并不是妊娠的絕對(duì)禁忌，也不是終止妊娠的絕對(duì)指征，應(yīng)注意合并癥及并發(fā)癥的情況，在具有相關(guān)學(xué)科會(huì)診與診治經(jīng)驗(yàn)的三級(jí)綜合醫(yī)院，完善檢查及查體，孕期給予密切監(jiān)測(cè)和積極治療，多數(shù)患者可延長(zhǎng)至近足月，母兒結(jié)局較好。臨床處理此類(lèi)患者時(shí)，應(yīng)注意提高患者門(mén)診隨訪的依從性，增加產(chǎn)檢次數(shù)，盡量維持血小板計(jì)數(shù)在安全范圍內(nèi)，延長(zhǎng)孕周，終止妊娠的時(shí)機(jī)及方式應(yīng)充分權(quán)衡利弊，產(chǎn)科、血液科、麻醉科及新生兒科多學(xué)科合作，積累相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，保障母兒安全。