沈冬怡，孫忻，張偉

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，杭州 310053；2.杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，杭州 310003)

絨毛膜下血腫(subchorionic hematoma，SCH)是絨毛膜與蛻膜分離出血，血液集聚在絨毛膜與蛻膜之間形成的血腫。盡管SCH非常常見，但其病因和發(fā)病機(jī)制仍不明確。

SCH可能會(huì)影響先兆流產(chǎn)孕婦的妊娠結(jié)局。臨床上，先兆流產(chǎn)是指在妊娠28周前，在尿液和/或血液妊娠試驗(yàn)陽性、宮頸封閉的情況下，沒有受孕產(chǎn)物通過且沒有胎兒或胚胎死亡證據(jù)的情況下，陰道出現(xiàn)流血的癥狀。先兆流產(chǎn)的定義是指妊娠20周前，出現(xiàn)少量陰道出血，伴或不伴有腹痛且無宮頸擴(kuò)張，胎膜無沒有破裂，胎兒尚在宮腔存活[1]。先兆流產(chǎn)可能進(jìn)一步演變?yōu)榱鳟a(chǎn)。

本文就SCH與妊娠結(jié)局的關(guān)系、SCH的病因、發(fā)生機(jī)制、診斷及治療等方面進(jìn)行綜述。

一、SCH的發(fā)病機(jī)制

SCH的臨床表現(xiàn)主要為腹痛和陰道出血，沒有臨床癥狀的孕婦可通過B超確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：超聲下見宮腔內(nèi)、宮壁與妊娠囊之間出現(xiàn)無回聲區(qū)[2]。但SCH的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能是由于胚胎的絨毛膜和底脫膜發(fā)生分離，大量血液積聚在絨毛膜和底脫膜之間形成血腫而導(dǎo)致的。也有文獻(xiàn)提示SCH的發(fā)病可能與免疫、自身抗體、血栓形成、宮腔內(nèi)感染、抗凝藥物的使用、宮頸長度過短、胎盤不良、輸卵管積水、多囊卵巢綜合征、高齡及不良生活習(xí)慣等多種因素有關(guān)[3-5]。輔助T細(xì)胞1型(Th1型)細(xì)胞因子是聯(lián)系自然流產(chǎn)與免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、內(nèi)分泌、應(yīng)激等病因的重要紐帶。當(dāng)黃體酮的免疫調(diào)節(jié)功能失調(diào)，Th1細(xì)胞數(shù)量及其因子表達(dá)水平將高于輔助T細(xì)胞2型(Th2細(xì)胞)及其因子，從而導(dǎo)致凝血障礙，最終形成SCH，而γ干擾素(INF-γ)增多及白細(xì)胞介素10(IL-10)缺乏也可能是導(dǎo)致SCH的重要原因之一[6]。還有研究者認(rèn)為SCH的發(fā)生與間質(zhì)發(fā)育不良和陰道菌群失調(diào)存在一定關(guān)系[7]。進(jìn)一步研究表明，阿司匹林(ASA)的使用也可能誘導(dǎo)SCH的發(fā)病[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過體外受精-胚胎移植成功妊娠的孕婦，其SCH的發(fā)生率顯著高于自然妊娠孕婦[9]。

二、SCH對(duì)孕婦病理生理的影響

孕早期存在SCH的孕婦，其妊娠中期時(shí)宮頸平均長度較短，早產(chǎn)、胎膜早破和胎盤早剝的發(fā)生率會(huì)增加[10]。其他研究者也得出類似結(jié)論，即SCH的存在對(duì)妊娠前半期有不利影響，易導(dǎo)致出現(xiàn)反復(fù)先兆流產(chǎn)、妊娠12周前流產(chǎn)未遂以及宮頸縮短的癥狀[11]。

還有研究探討了SCH與人體病理生理的關(guān)系，如患有SCH的孕婦在妊娠晚期，血壓收縮壓與舒張壓均高于正常孕婦，分娩后24 h這種差異會(huì)消失[12]。重度SCH患者還存在子宮動(dòng)脈血流異常，并影響自身免疫，并增加獲得性血栓前狀態(tài)、內(nèi)分泌異常的發(fā)生率[2]。

三、SCH對(duì)妊娠結(jié)局的影響

1.自然妊娠中SCH與流產(chǎn)率、早產(chǎn)率的關(guān)系：Khan等[13]的一項(xiàng)隊(duì)列研究認(rèn)為妊娠早期(孕9周前)先兆流產(chǎn)患者中的SCH可能不會(huì)增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，但這并不是絕對(duì)的。在Hashem等[14]的研究中，SCH組與對(duì)照組相比，流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、胎盤早剝、宮內(nèi)生長受限和剖腹產(chǎn)的病例數(shù)顯著增加。也有研究者認(rèn)為，妊娠14周前的SCH與妊娠20周前的妊娠丟失并無關(guān)聯(lián)，妊娠前半期的SCH不會(huì)增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)造成孕期焦慮[15-16]。血腫位置同樣影響流產(chǎn)率，如胎盤后血腫較絨毛膜下的血腫體積雖然較小，但更容易造成流產(chǎn)、早產(chǎn)[17]。

有研究者認(rèn)為SCH不但增加患者流產(chǎn)率，同時(shí)也會(huì)減少新生兒的體重[18]。Biesiada等[19]發(fā)現(xiàn)具有SCH癥狀的孕婦分娩的女嬰較多，他們大膽假設(shè)Y染色體可能是增加SCH孕婦發(fā)生自然流產(chǎn)的其中一個(gè)原因，但目前尚未有進(jìn)一步的研究驗(yàn)證這項(xiàng)假設(shè)。

2.不同大小的SCH對(duì)妊娠結(jié)局的影響：SCH對(duì)妊娠結(jié)局的影響與疾病確診時(shí)間、血腫大小等因素有關(guān)。Heller等[20]認(rèn)為SCH在妊娠過程中出現(xiàn)的時(shí)間越早，妊娠失敗率越高，同時(shí)他們還研究了血腫大小與妊娠結(jié)局的關(guān)系。在該研究中，采取了以下4種方法對(duì)血腫大小進(jìn)行評(píng)定：(1)主觀判斷小、中、大；(2)主觀評(píng)估血腫與妊娠囊大小的比值：≤10%，11%～25%，26%～50%和>50%；(3)主觀估計(jì)血腫所包圍的孕囊的比值：≤10%，11%～25%，26%～50%；(4)測量SCH的3個(gè)維度。在這4種血腫大小評(píng)定方法中，只有血腫與妊娠囊的比值與流產(chǎn)率存在一定關(guān)系，即血腫與妊娠囊的比值越大，流產(chǎn)率越高，其余評(píng)定方法并未得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論。

鑒于缺乏公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)SCH大小進(jìn)行評(píng)定，許多關(guān)于血腫大小的研究缺乏可比性，類似的研究也會(huì)因此得出完全不同的結(jié)論。眾多研究者認(rèn)為，大血腫比輕、中度血腫更容易導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[21]，但在不同的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)下，也有研究者認(rèn)為血腫大小對(duì)妊娠結(jié)局并無確切的影響[22]。

3.SCH出現(xiàn)的早晚對(duì)妊娠結(jié)局的影響：Naert等[23]發(fā)現(xiàn)，存在SCH的孕婦較普通單胎孕婦更容易發(fā)生陰道出血；在這項(xiàng)研究中，血腫大小、直徑、數(shù)量，有無陰道流血，均與妊娠20周前流產(chǎn)率無關(guān)，這也可能是因?yàn)闃颖玖康牟蛔闶菇Y(jié)論存在偏倚。一般情況下，孕婦越早出現(xiàn)SCH，越容易發(fā)生流產(chǎn)。但也有研究發(fā)現(xiàn)SCH雖然會(huì)增加患者早產(chǎn)率，卻不影響自然流產(chǎn)率，而晚孕期確診的SCH患者胎盤早剝、產(chǎn)后出血概率均會(huì)增加[24]；也有研究者認(rèn)為妊娠12周以前出現(xiàn)的SCH主要增加自然流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而妊娠12周以后出現(xiàn)的SCH則更易導(dǎo)致胎盤問題，增加了產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)[21]。雖然血腫在妊娠中晚期不常見，但它可能引發(fā)嚴(yán)重的不良后果，如早產(chǎn)、妊娠高血壓、子癇前期、死產(chǎn)和胎盤早剝離[25]。

4.SCH在輔助生殖技術(shù)(ART)中對(duì)妊娠結(jié)局的影響：SCH也是體外受精-胚胎移植/凍融胚胎移植(IVF-ET/FET)的常見并發(fā)癥。在單胎妊娠中，有研究者認(rèn)為新鮮胚胎移植妊娠中的SCH發(fā)生率顯著高于凍胚移植妊娠，而無論是凍胚還是鮮胚都不會(huì)增加IVF患者妊娠丟失率[26-27]。而持反對(duì)意見的研究者認(rèn)為冷凍胚胎移植過程中的環(huán)境更有利于胚胎植入和胎盤形成，而新鮮胚胎移植中的卵巢刺激則會(huì)影響子宮內(nèi)膜血管的生成和植入，導(dǎo)致胚胎移植成功率降低[28]。在認(rèn)為SCH不會(huì)對(duì)IVF患者流產(chǎn)率產(chǎn)生影響的研究者中，一部分認(rèn)為SCH與單胎妊娠低出生體重有關(guān)[26]，另一部分則認(rèn)為兩者并無關(guān)聯(lián)[29]。在研究FET的過程中，研究者發(fā)現(xiàn)高血清雌二醇水平與SCH形成的風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)，且SCH的存在與自然流產(chǎn)率的增加無關(guān)[30]。另一項(xiàng)FET研究則提示妊娠早期SCH是胎盤粘連的危險(xiǎn)因素，這個(gè)結(jié)果在SCH合并陰道出血的孕婦中尤為突出[4]。

IVF雙胎妊娠無論是否存在妊娠早期出血，活產(chǎn)率均較高，但孕早期出血與低出生體重的幾率增加有關(guān)[31]。另一項(xiàng)關(guān)于普通雙胎妊娠的研究提示SCH與分娩時(shí)的胎齡、早產(chǎn)、出生體重、胎兒水腫或先兆子癇無關(guān)，但是這項(xiàng)研究排除了妊娠24周前發(fā)生過自然流產(chǎn)的孕婦，所以仍需大量數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證[32]。

5.胚胎移植對(duì)SCH發(fā)生及預(yù)后的影響：在鮮胚移植中，較不發(fā)達(dá)的滋養(yǎng)層細(xì)胞(TE)分級(jí)可能是SCH存在的潛在因素。胚胎移植中SCH的發(fā)生率與內(nèi)細(xì)胞群(ICM)及TE分級(jí)有關(guān)，在一項(xiàng)研究中，使用了Gardner囊胚分級(jí)系統(tǒng)，將TE等級(jí)從“發(fā)育良好”“發(fā)育一般”“發(fā)育極差”轉(zhuǎn)變?yōu)椤癆”“B”“C”等級(jí)，該研究結(jié)果顯示，TE等級(jí)為“A”的病例與等級(jí)為“B”和“C”的病例相比，SCH的發(fā)生率更低[33]。與自然妊娠相比，有研究者認(rèn)為胚胎移植雖然會(huì)增加SCH的發(fā)生率，卻不會(huì)增加妊娠丟失率[25]。

上述研究對(duì)SCH是否造成不良妊娠結(jié)局有不同的看法，這可能是因?yàn)椴煌芯康膫?cè)重點(diǎn)不同，而SCH產(chǎn)生的原因復(fù)雜，變量難以控制，研究者關(guān)于實(shí)驗(yàn)的目的及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)也并非一致，這些都會(huì)造成結(jié)論的差異；也可能是因?yàn)闃颖玖窟^少或者研究方法不同而造成的偏倚。因此，關(guān)于SCH和妊娠結(jié)局的關(guān)系還有待大量更加詳實(shí)和完善的研究去揭示。

四、SCH的治療

目前國內(nèi)對(duì)早孕期SCH的治療缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)及指南，臨床治療主要以緩解相關(guān)癥狀、抑制宮縮、促進(jìn)血腫吸收為主，常用藥物有：間苯三酚、黃體酮、低分子肝素(LMWH)、免疫球蛋白、硫酸鎂、阿托西班、鹽酸利托君、α-硫辛酸及中藥等[6，34]。硫辛酸可以改善宮頸炎癥、宮頸縮短的癥狀，促進(jìn)血腫吸收[35]；地屈孕酮聯(lián)合黃體酮治療可糾正病理性Th1/Th2平衡偏移[36]。有研究者認(rèn)為耳針聯(lián)合地屈孕酮比單純運(yùn)用地屈孕酮對(duì)SCH可以達(dá)到更明確的治療效果[37]。在使用LMWH治療SCH時(shí)應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注患者感染和貧血情況，并要注意排除血竇、胎盤早剝等異常情況。

產(chǎn)婦早期的血清孕酮水平和HCG水平與產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局之間呈現(xiàn)出正相關(guān)，孕早期HCG水平低，會(huì)導(dǎo)致妊娠黃體分泌孕酮減少，同時(shí)減少血中膽固醇或孕烯醇酮轉(zhuǎn)變?yōu)樵型涌烊焉稂S體退化，影響胚胎發(fā)育著床，引發(fā)先兆流產(chǎn)[38]。因此臨床上非常注重對(duì)孕婦HCG、孕酮以及雌二醇的監(jiān)測，黃體酮、孕酮、HCG也是治療先兆流產(chǎn)孕婦的常規(guī)用藥。孕早期先兆流產(chǎn)合并SCH的患者血清β-HCG、孕酮水平較孕早期出現(xiàn)先兆流產(chǎn)的患者或單純出現(xiàn)SCH的患者低，這與先兆流產(chǎn)合并SCH引起流產(chǎn)率增加的結(jié)論一致，這可能是因?yàn)楹喜CH的先兆流產(chǎn)患者在其絨毛膜向蛻膜擴(kuò)張時(shí)，多種因素作用導(dǎo)致絨毛膜外層的合體滋養(yǎng)細(xì)胞釋放蛋白水解酶，引起蛻膜病變，最終導(dǎo)致生成HCG的滋養(yǎng)層細(xì)胞和合體細(xì)胞減少，產(chǎn)生的HCG降低，孕酮隨之減少[39]。而在孕中、晚期，先兆流產(chǎn)合并SCH的患者孕酮水平較單純先兆流產(chǎn)患者更高[39]。這對(duì)SCH孕婦的治療起到一定的啟發(fā)作用。關(guān)于SCH患者更加全面且完善的診療方案還需要國內(nèi)外研究人員及臨床工作者的共同努力。

五、SCH診斷

SCH主要通過超聲探查才能確診，SCH患者多表現(xiàn)為陰道出血，而陰道出血又是先兆流產(chǎn)的典型表現(xiàn)之一，所以很多研究者都將先兆流產(chǎn)患者作為樣本庫，從中篩選出存在SCH的患者和沒有SCH的患者，分別作為研究組和對(duì)照組。然而先兆流產(chǎn)是多因素協(xié)同作用下共同產(chǎn)生的疾病，病因非常復(fù)雜，如染色體異常、內(nèi)分泌異常、免疫功能異常、不良習(xí)慣等諸多因素都可能導(dǎo)致先兆流產(chǎn)。據(jù)調(diào)查近半數(shù)的先兆流產(chǎn)孕婦最終都會(huì)流產(chǎn)，因其變量眾多，不便控制，很難準(zhǔn)確認(rèn)為患者的流產(chǎn)或早產(chǎn)僅僅是由SCH導(dǎo)致的；也可能是由于機(jī)體內(nèi)環(huán)境的其他原因?qū)е耂CH的發(fā)生，促進(jìn)先兆流產(chǎn)。因此尚不能確定是先兆流產(chǎn)導(dǎo)致SCH，還是SCH加重了先兆流產(chǎn)的癥狀，需進(jìn)一步研究[40]。另外，導(dǎo)致陰道出血的原因同樣繁多，如宮頸慢性炎癥、宮外孕、宮頸息肉及惡性腫瘤等，因此還需進(jìn)行甄別，以免誤診。

由于SCH的特點(diǎn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)等的特殊性，導(dǎo)致研究者多采用回顧性研究進(jìn)行實(shí)驗(yàn)探究。回顧性研究條件限制較少，容易組織實(shí)施，對(duì)研究對(duì)象多無損害，但是在選擇研究對(duì)象的過程中，難免存在選擇性偏倚，信息的真實(shí)性也難以保證，暴露與疾病的先后不便判斷。為了對(duì)SCH有更進(jìn)一步的了解，還需要進(jìn)行大量的前瞻性研究。

六、總結(jié)與展望

目前臨床上對(duì)SCH的診治已有較為豐富的經(jīng)驗(yàn)，但其發(fā)病機(jī)制仍不明確。雖然國內(nèi)外各研究者對(duì)SCH是否影響妊娠結(jié)局持有不同的看法，但在臨床診療中，對(duì)存在明顯癥狀的SCH患者應(yīng)行積極治療，有效控制患者癥狀，減少不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)。存在SCH的孕婦往往會(huì)因此感到焦慮，孕婦的負(fù)面情緒也可能是不良妊娠結(jié)局發(fā)生的重要原因。因此，對(duì)于這部分患者應(yīng)當(dāng)給予更多的人文關(guān)懷，必要時(shí)可以建議患者進(jìn)行心理咨詢。關(guān)于SCH的治療現(xiàn)今仍缺乏相關(guān)指南，在未來的研究中，可以對(duì)此進(jìn)行完善。而關(guān)于SCH與妊娠結(jié)局的進(jìn)一步研究，在指導(dǎo)臨床以及預(yù)防和控制血腫形成的過程中也起著舉足輕重的作用。