姜剛剛 漆文霞 李志婷 鄒芳霞 王鋼
【摘 要】 類風濕關節(jié)炎主要病理改變?yōu)榛ぱ缀脱荇璧倪^度增生,未經(jīng)規(guī)范化治療的患者,最終導致關節(jié)骨質(zhì)破壞甚至致殘。目前臨床治療類風濕關節(jié)炎以西醫(yī)學手段為主,雖然能夠緩解癥狀,但長期使用造成嚴重的不良反應和沉重的經(jīng)濟負擔。越來越多研究表明,中醫(yī)藥可通過干預OPG/RANK/RANKL信號通路影響類風濕關節(jié)炎骨破壞的發(fā)生、發(fā)展,其機制可能是OPG/RANK/RANKL信號通路對破骨細胞的形成、分化及骨吸收調(diào)節(jié)具有重要作用。因此,通過探究中醫(yī)“腎主骨”理論發(fā)掘中醫(yī)藥對類風濕關節(jié)炎骨破壞與OPG/RANK/RANKL信號通路的相關性是勢在必行的,這也為后期類風濕關節(jié)炎骨破壞的診治及研究提供新的思路和方向。
【關鍵詞】 類風濕關節(jié)炎;骨破壞;腎主骨;OPG/RANK/RANKL信號通路;中醫(yī)藥
類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是臨床上常見的慢性、持續(xù)性、侵襲性自身免疫性關節(jié)疾病[1]。關節(jié)滑膜的持續(xù)性炎癥(滑膜炎)是其典型的臨床表現(xiàn)?;ぱ装Y會侵襲鄰近的軟骨和骨骼,是導致患者關節(jié)疼痛和殘疾的主要原因。流行病學調(diào)查顯示,在全球范圍內(nèi),RA總體患病率和發(fā)病率自1990年以來持續(xù)上升,世界人口患病率約為0.6%~1%[2]。RA發(fā)病率可能受遺傳、環(huán)境因素的影響,不同人群的發(fā)病率具有一定的種族差異。我國RA患病率為0.3%~0.4%,30~50歲發(fā)病更為常見,男女患病比率約為1∶3,隨著中國社會老齡化日趨嚴重,預計我國RA患者將顯著增加,這不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量,而且給社會醫(yī)療資源帶來巨大壓力[3]。隨著對RA研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)RA的骨破壞機制與骨保護素(OPG)/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子(RANK)/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體(RANKL)信號通路密切相關。目前臨床上治療藥物尚不能有效阻止RA骨破壞的進展,而中醫(yī)藥在RA骨破壞的防治中具有顯著優(yōu)勢,研究發(fā)現(xiàn),腎與骨都來源于人體胚胎發(fā)育的中胚層,在RA等炎癥疾病情況下出現(xiàn)關節(jié)及骨骼的疼痛,發(fā)生骨質(zhì)疏松甚至骨折等并發(fā)癥,表明腎臟的病態(tài)改變會導致骨破壞[4]。因此,從“腎主骨”理論探討中醫(yī)藥對RA骨破壞的治療及研究具有重要意義,本文基于“腎主骨”理論探討中醫(yī)藥防治類風濕關節(jié)炎骨破壞與OPG/RANK/RANKL信號通路的關系,以期為RA骨破壞的治療及研究帶來新的思路及方向。
1 RA骨破壞的中醫(yī)病因病機
RA屬中醫(yī)學“痹證”“尪痹”“頑痹”“骨痹”等范疇,“痹”者,閉塞不通之意。素體稟虛,風、寒、濕邪侵襲,正氣不能通達內(nèi)外臟腑經(jīng)絡,病程遷延日久,反復不愈,累及肝腎,故RA患者多表現(xiàn)為肝腎虧虛。
中醫(yī)學將“腎”對骨的調(diào)控作用統(tǒng)稱為“腎主骨”,首次見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中,《素問·六節(jié)藏象論篇》曰:“腎主骨,生髓?!薄端貑枴り庩枒蟠笳撈酚小澳I生骨髓”“在體合骨”之說,《素問·痿論篇》有“腎主身之骨髓”之說?!澳I主骨”理論是在腎氣充盛及腎藏精基礎上發(fā)展而來,腎精是充髓生骨的物質(zhì)基礎,腎氣、腎精充盛,則骨骼強健[5]?!端貑枴ど瞎盘煺嬲撈罚?]對“腎主骨”功能作了進一步論述:“女子七歲……天癸竭,地道不通,故形壞而無子也;丈夫八歲,腎氣實,發(fā)長齒更……八八,則齒發(fā)去?!泵枋隽四信吧L壯老已”生命過程的基本規(guī)律,強調(diào)了筋骨系統(tǒng)從生長發(fā)育到成熟強勁再到衰老的動態(tài)變化過程,揭示了中醫(yī)“腎精”與骨之間的生理關系。此后諸多醫(yī)家在《黃帝內(nèi)經(jīng)》對“腎主骨”理論的基礎上進行闡釋,其中孫思邈在《備急千金要方·骨極》中提到“骨極者,主腎也,腎應骨,骨與腎合,若腎病則骨極,牙齒苦痛,手足疼,不能久立,屈伸不利,身痹腦髓痿”之說,簡單論述了“腎主骨”理論的臨床表現(xiàn);《圣濟總錄》中則以“補肝腎以壯骨”提出補腎大法為“腎主骨”理論的臨床治則;而《醫(yī)經(jīng)精義》曰:“骨內(nèi)有髓,骨者髓所生,腎藏精,精生髓,故骨者,腎之所合也?!薄八枵?,腎精所生,精足則髓足,髓在骨內(nèi),髓足則骨強。”說明腎藏精主骨生髓,腎精充沛,則骨髓化生有源,骨骼得髓充養(yǎng)而堅韌有力,才能完成身體的各項靈巧動作,即所謂的“腎者,作強之官,伎巧出焉”[7]。
詳細闡述了精-髓-骨的來源及彼此間相互為用的關系,總之,“腎主骨”理論強調(diào)了“腎”與“骨”之間在生理功能上密切相關,為“骨病”從“腎”論治提供了辨證及治療思路。當代醫(yī)家和學者繼承古人的思想,有了進一步的認識和探討,柳源等[8]認為,本病內(nèi)因為肝腎虧虛,外因為瘀血阻滯,內(nèi)外相合,導致腎虛骨弱。宋敏等[9]認為,腎虛為本,痰瘀為標,使腎不能養(yǎng)骨生髓。孫龍等[10]認為,本病核心病機為腎虛骨枯,因此,補腎健骨是其主要治法。許云騰等[11]認為,腎精虧虛、髓減骨痿為腎性骨病的核心病機。綜上,眾多醫(yī)家皆認為腎虛為本,髓骨失養(yǎng),致使外邪乘虛而入,毒入骨髓為其病機特點。
2 腎主骨理論的現(xiàn)代認識
下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸是下丘腦室旁核、垂體前葉和腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、皮質(zhì)醇以及激素相關受體之間一組復雜的正反饋機制[12]。下丘腦室旁核是HPA軸的核心組成部分,能分泌CRH和精氨酸加壓素(AVP)等。而CRH和AVP從下丘腦釋放到垂體門脈系統(tǒng),促進促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的分泌,循環(huán)的ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素的合成和分泌,糖皮質(zhì)激素作用于其受體,能夠調(diào)節(jié)許多生理過程,包括調(diào)節(jié)機體免疫力、骨穩(wěn)態(tài)、生殖生育及機體對應激反應的處理等。大多炎癥反應與自身免疫疾病中HPA軸失調(diào)有關。HPA軸與骨穩(wěn)態(tài)關系的研究發(fā)現(xiàn),HPA軸受損可直接或間接擾亂骨穩(wěn)態(tài),從而造成骨質(zhì)疏松和骨折風險。目前研究表明,腎虛導致機體骨量流失,而HPA軸功能紊亂可能是其重要的物質(zhì)基礎[13]。
近期研究發(fā)現(xiàn),成纖維細胞生長因子23(FGF23)是內(nèi)分泌成纖維細胞生長因子之一,是維持血清磷水平的主要調(diào)節(jié)因子。與輔因子αKlotho及成纖維細胞生長因子受體結(jié)合對其活性至關重要,在骨-甲狀旁腺-腎軸的調(diào)節(jié)中具有重要作用[14]。FGF23的調(diào)節(jié)過程是復雜的,涉及到骨-甲狀旁腺-腎軸的多種成分,包括磷、1,25二羥維生素D[1,25(OH)2D]、甲狀旁腺激素(PTH)和鈣。FGF23是維持血清磷水平的主要調(diào)節(jié)因子,F(xiàn)GF23通過降低腎臟對磷的再吸收和降低1,25(OH)2D濃度降低血清磷濃度。FGF23通過低磷血癥對骨骼發(fā)揮作用,繼發(fā)于過量FGF23的低磷血癥,會使肥大軟骨細胞凋亡受阻而導致佝僂病,也會使類骨礦物質(zhì)沉積速率延遲而導致骨軟化癥的發(fā)生[15]。MURALI等[16]最新研究發(fā)現(xiàn),在小鼠模型中,F(xiàn)GF23的增加對骨細胞也有直接的自分泌和旁分泌作用,這種作用獨立于Klotho,導致骨細胞組織非特異性堿性磷酸酶(TNAP)的分泌受到抑制,使骨礦化受損,導致骨病的發(fā)生。
3 OPG/RANK/RANKL及炎性因子與RA骨破壞的相關性
3.1 OPG/RANK/RANKL與RA骨破壞 RA是一種慢性、進行性、炎癥性疾病,具有多種潛在致病機制,遺傳、環(huán)境等各種危險因素均可導致本病的發(fā)生。RA患者關節(jié)破壞的程度因人而異,其差異機制尚不完全清楚,而研究表明,炎性標志物及自身抗體導致的關節(jié)破壞占差異人群的30%[17]。
RA疾病進展與組織炎癥相關,導致炎性關節(jié)軟骨和骨的破壞[18]。RA骨破壞的核心在于骨吸收過度與骨重建不足,而破骨細胞在RA骨破壞中起關鍵作用。因此,如何防止關節(jié)軟骨和骨破壞是RA治療中最為重要的問題。研究證實,破骨細胞主要存在于滑膜炎癥組織中,RA骨破壞屬于破骨細胞介導的骨破壞,主要受RANKL調(diào)節(jié)[19]。OPG/RANK/RANKL是經(jīng)典的破骨細胞相關信號通路。骨髓基質(zhì)細胞或骨髓細胞分泌RANKL和OPG,RANKL能夠與其表面破骨細胞前體細胞或RANK相互結(jié)合,從而促進破骨細胞形成和骨吸收。OPG與RANKL的競爭性結(jié)合阻止了RANKL和RANK之間的結(jié)合,并抑制了破骨細胞的形成和骨吸收,OPG/RANKL比例在正常骨重塑和骨量穩(wěn)定性中具有重要作用。在生理條件下,RANKL在成骨細胞和活化的T細胞上表達。它通過與破骨細胞上的受體RANK結(jié)合促進破骨細胞成熟和骨吸收。作為腫瘤壞死因子(TNF)受體家族成員和RANKL的可溶性誘餌受體,OPG通常由成骨細胞表達,OPG與RANKL競爭性結(jié)合,使得RANKL與RANK結(jié)合受阻,從而抑制骨吸收。因此,RANKL作為骨吸收與降解的主要細胞調(diào)控因子,與破骨細胞前體細胞及破骨細胞表面上表達的RANK相結(jié)合,從而促進破骨細胞調(diào)亡與分化[20];OPG作為RANKL的天然抑制劑,能夠誘導受體與RANKL競爭性的結(jié)合而調(diào)控骨代謝信號通路[21]。OPG/RANK/RANKL通路中信號調(diào)控因子的正常表達使得骨代謝能夠達到生理性平衡[22]。在病理條件下,OPG/RANK/RANKL信號通路的調(diào)節(jié)失衡是誘導RA骨破壞的前提。當OPG/RANKL信號因子比例上調(diào)時,骨代謝水平處于正平衡狀態(tài),成骨細胞活性增強,骨保護增強。一旦OPG/RANKL信號因子比例下降,骨代謝則處于負平衡,使得破骨細胞活性增強,RA發(fā)生骨侵蝕[23]。
3.2 炎性因子與RA骨破壞 LIN等[24]發(fā)現(xiàn),在RA患者關節(jié)中,免疫細胞(Th17細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和活化的B細胞)和成纖維樣滑膜細胞是RANKL的主要來源,RANKL誘導破骨細胞異常激活,導致骨破壞;TANAKA等[25]研究發(fā)現(xiàn),Th17細胞亞群是促炎細胞因子白細胞介素(IL)-17的主要來源,其與TNF-α和IL-1具有協(xié)同作用,促進骨破壞。在此情況下,由活化的T細胞和B細胞以及成纖維細胞產(chǎn)生的RANKL通過結(jié)合其受體在單核-巨噬細胞譜系中表達,刺激成熟破骨細胞中破骨細胞前體細胞分化中最終導致骨侵蝕的發(fā)生。破骨細胞的分化過程,RANKL是必不可少的炎性細胞因子,如TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等,在成纖維樣滑膜細胞或成骨細胞上誘導產(chǎn)生RANKL。成骨細胞和破骨細胞的細胞間直接接觸會激活OPG/RANK/RANKL信號通路的受體激活劑,從而促進破骨細胞的分化。TATEIWA等[26]
研究發(fā)現(xiàn),在RANKL和RANK基因剪除RA大鼠中,破骨細胞缺失,并發(fā)現(xiàn)骨破壞,當向RA大鼠模型注射OPG(RANKL的誘餌受體)時,骨破壞得到調(diào)節(jié),這表明RANK/RANKL通路在破骨細胞分化中起關鍵作用。YUAN等[27]發(fā)現(xiàn),金團簇不僅可以顯著抑制炎癥誘導的RANKL表達和RANKL觸發(fā)的破骨細胞分化,從而阻斷膠原免疫DBA/1小鼠的炎癥性骨破壞,而且沒有顯著的毒性作用。GENG等[28]進一步研究發(fā)現(xiàn),金團簇可以抑制促炎因子產(chǎn)生以及相關RANKL表達來抑制體內(nèi)OPG/RANK/RANKL通路激活,從而改善實驗大鼠關節(jié)的骨破壞。綜上,OPG/RANK/RANKL信號通路通過影響成骨及破骨細胞的分化,在RA骨破壞的發(fā)病過程中起重要作用。因此,OPG/RANK/RANKL信號通路與RA骨破壞之間關系密切。
4 從“腎主骨”理論防治RA骨破壞的科學內(nèi)涵
“腎主骨”理論闡釋了腎與骨之間的密切關系,中醫(yī)藥針對RA骨破壞的治療在臨床和基礎研究中都顯示出獨特的優(yōu)勢。單味中藥的活性成分及中藥復方對RA骨破壞的研究已經(jīng)得到了充分證實。張文達等[29]發(fā)現(xiàn),左歸丸含藥血清能夠影響破骨細胞分化調(diào)控因子OPG和RANKL的表達,從而證實左歸丸對骨具有保護作用。陳鋒等[30]觀察骨碎補活性成分對OPG影響發(fā)現(xiàn),其可能通過上調(diào)OPG分泌水平及表達,從而促進骨形成,防治RA的骨破壞;在RA中,RANKL激活NF-κB信號,使得破骨細胞合成的基質(zhì)酶如CTSK、TRAP等可降解骨基質(zhì),導致骨侵蝕的發(fā)生、發(fā)展。KERNER等[31]研究發(fā)現(xiàn),淫羊藿苷作為淫羊藿的有效成分之一,可以抑制NF-κB通路,抑制炎癥因子釋放,從而減輕骨破壞。此外,淫羊藿通過劑量依賴的方式抑制p38-MAPK信號通路,進而抑制TNF-α/γ干擾素誘導IL-6、IL-8、IL-1β和單核細胞趨化蛋白(MCP-1)的產(chǎn)生,從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),緩解炎癥反應,減輕RA患者關節(jié)癥狀[32]。張妍等[33]研究發(fā)現(xiàn),杜仲皮、葉醇提物能夠顯著降低CIA大鼠膝關節(jié)中p-Iκκα/β、p-IκBα、p-p65等蛋白的表達水平,抑制OPG/RANK/RANKL信號通路激活;此外,杜仲皮、葉醇提物可顯著降低膠原誘導性關節(jié)炎(CIA)大鼠膝關節(jié)中NFATc1、TRAP、c-Fos、CTSK、RANKL、mRNA的表達水平,升高成骨細胞標志物如OCN、OPG、mRNA表達水平,表明杜仲皮、葉醇提物能夠抑制破骨細胞的成熟及骨基質(zhì)的降解,對骨代謝具有一定的調(diào)節(jié)作用,杜仲皮、葉醇提物可能通過抑制OPG/RANK/RANKL信號通路改善CIA大鼠模型的炎癥性骨破壞。李平順等[34]認為,RA中醫(yī)病因以肝腎不足,骨髓失養(yǎng)為本,復加感受外邪,病久遷延反復,瘀血痰濁相互交織,使骨失其所養(yǎng),故治宜祛邪扶正、養(yǎng)骨排毒;選取鹿角霜、骨碎補、肉桂、鱉甲、龜板等中藥組成骨癆愈康丸作為院內(nèi)制劑運用于臨床治療RA,在延緩RA骨破壞、防止關節(jié)變形等方面取得了顯著療效。邱國偉等[35]通過動物實驗證實,蠲痹強骨方可以通過抑制CIA大鼠的滑膜增生及抑制血管翳的形成緩解RA癥狀。此外,還發(fā)現(xiàn)蠲痹強骨方可以通過抑制炎癥作用,改善患者關節(jié)癥狀,治療組早期臨床療效顯著優(yōu)于對照組。綜上,中醫(yī)藥對于治療RA骨破壞具有顯著療效,可以通過調(diào)控破骨細胞分化,抑制炎性因子,發(fā)揮骨保護作用。
5 小結(jié)與展望
RA是一種常見的自身免疫性疾病,主要病理特征為關節(jié)滑膜炎、軟骨損傷和關節(jié)周圍骨侵蝕,是導致關節(jié)疼痛甚至殘疾的主要原因。RA發(fā)病機制復雜,而OPG/RANK/RANKL在其發(fā)病機制中起著重要作用。中醫(yī)學“腎主骨”理論治療RA骨破壞具有可行性,而OPG/RANK/RANKL信號通路能夠證明中醫(yī)藥在治療RA骨破壞中所起的顯著性作用。隨著科學技術的發(fā)展,分子生物學及網(wǎng)絡藥理學的興起,在一定程度上解釋了“腎主骨”理論對RA骨破壞具有顯著的治療作用,但中藥單藥及復方藥作用機制和靶點眾多,不能有效解釋各個藥物之間是如何發(fā)揮作用的,需進一步探索骨破壞中確切的分子機制和治療靶點,以期為RA的臨床治療提供科學依據(jù)。
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