基于“腎主骨”理論探討中醫(yī)藥干預類風濕關節(jié)炎骨破壞與OPG/RANK/RANKL的相關性進展

姜剛剛　漆文霞　李志婷　鄒芳霞　王鋼

【摘 要】 類風濕關節(jié)炎主要病理改變?yōu)榛ぱ缀脱荇璧倪^度增生，未經(jīng)規(guī)范化治療的患者，最終導致關節(jié)骨質(zhì)破壞甚至致殘。目前臨床治療類風濕關節(jié)炎以西醫(yī)學手段為主，雖然能夠緩解癥狀，但長期使用造成嚴重的不良反應和沉重的經(jīng)濟負擔。越來越多研究表明，中醫(yī)藥可通過干預OPG/RANK/RANKL信號通路影響類風濕關節(jié)炎骨破壞的發(fā)生、發(fā)展，其機制可能是OPG/RANK/RANKL信號通路對破骨細胞的形成、分化及骨吸收調(diào)節(jié)具有重要作用。因此，通過探究中醫(yī)“腎主骨”理論發(fā)掘中醫(yī)藥對類風濕關節(jié)炎骨破壞與OPG/RANK/RANKL信號通路的相關性是勢在必行的，這也為后期類風濕關節(jié)炎骨破壞的診治及研究提供新的思路和方向。

【關鍵詞】 類風濕關節(jié)炎；骨破壞；腎主骨；OPG/RANK/RANKL信號通路；中醫(yī)藥

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是臨床上常見的慢性、持續(xù)性、侵襲性自身免疫性關節(jié)疾病［1］。關節(jié)滑膜的持續(xù)性炎癥（滑膜炎）是其典型的臨床表現(xiàn)?；ぱ装Y會侵襲鄰近的軟骨和骨骼，是導致患者關節(jié)疼痛和殘疾的主要原因。流行病學調(diào)查顯示，在全球范圍內(nèi)，RA總體患病率和發(fā)病率自1990年以來持續(xù)上升，世界人口患病率約為0.6%～1%［2］。RA發(fā)病率可能受遺傳、環(huán)境因素的影響，不同人群的發(fā)病率具有一定的種族差異。我國RA患病率為0.3%～0.4%，30～50歲發(fā)病更為常見，男女患病比率約為1∶3，隨著中國社會老齡化日趨嚴重，預計我國RA患者將顯著增加，這不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，而且給社會醫(yī)療資源帶來巨大壓力［3］。隨著對RA研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)RA的骨破壞機制與骨保護素（OPG）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子（RANK）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）信號通路密切相關。目前臨床上治療藥物尚不能有效阻止RA骨破壞的進展，而中醫(yī)藥在RA骨破壞的防治中具有顯著優(yōu)勢，研究發(fā)現(xiàn)，腎與骨都來源于人體胚胎發(fā)育的中胚層，在RA等炎癥疾病情況下出現(xiàn)關節(jié)及骨骼的疼痛，發(fā)生骨質(zhì)疏松甚至骨折等并發(fā)癥，表明腎臟的病態(tài)改變會導致骨破壞［4］。因此，從“腎主骨”理論探討中醫(yī)藥對RA骨破壞的治療及研究具有重要意義，本文基于“腎主骨”理論探討中醫(yī)藥防治類風濕關節(jié)炎骨破壞與OPG/RANK/RANKL信號通路的關系，以期為RA骨破壞的治療及研究帶來新的思路及方向。

1 RA骨破壞的中醫(yī)病因病機

RA屬中醫(yī)學“痹證”“尪痹”“頑痹”“骨痹”等范疇，“痹”者，閉塞不通之意。素體稟虛，風、寒、濕邪侵襲，正氣不能通達內(nèi)外臟腑經(jīng)絡，病程遷延日久，反復不愈，累及肝腎，故RA患者多表現(xiàn)為肝腎虧虛。

中醫(yī)學將“腎”對骨的調(diào)控作用統(tǒng)稱為“腎主骨”，首次見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，《素問·六節(jié)藏象論篇》曰：“腎主骨，生髓?！薄端貑枴り庩枒蟠笳撈酚小澳I生骨髓”“在體合骨”之說，《素問·痿論篇》有“腎主身之骨髓”之說?！澳I主骨”理論是在腎氣充盛及腎藏精基礎上發(fā)展而來，腎精是充髓生骨的物質(zhì)基礎，腎氣、腎精充盛，則骨骼強健［5］?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈罚?］對“腎主骨”功能作了進一步論述：“女子七歲……天癸竭，地道不通，故形壞而無子也；丈夫八歲，腎氣實，發(fā)長齒更……八八，則齒發(fā)去?！泵枋隽四信吧L壯老已”生命過程的基本規(guī)律，強調(diào)了筋骨系統(tǒng)從生長發(fā)育到成熟強勁再到衰老的動態(tài)變化過程，揭示了中醫(yī)“腎精”與骨之間的生理關系。此后諸多醫(yī)家在《黃帝內(nèi)經(jīng)》對“腎主骨”理論的基礎上進行闡釋，其中孫思邈在《備急千金要方·骨極》中提到“骨極者，主腎也，腎應骨，骨與腎合，若腎病則骨極，牙齒苦痛，手足疼，不能久立，屈伸不利，身痹腦髓痿”之說，簡單論述了“腎主骨”理論的臨床表現(xiàn)；《圣濟總錄》中則以“補肝腎以壯骨”提出補腎大法為“腎主骨”理論的臨床治則；而《醫(yī)經(jīng)精義》曰：“骨內(nèi)有髓，骨者髓所生，腎藏精，精生髓，故骨者，腎之所合也?！薄八枵?，腎精所生，精足則髓足，髓在骨內(nèi)，髓足則骨強。”說明腎藏精主骨生髓，腎精充沛，則骨髓化生有源，骨骼得髓充養(yǎng)而堅韌有力，才能完成身體的各項靈巧動作，即所謂的“腎者，作強之官，伎巧出焉”［7］。

詳細闡述了精-髓-骨的來源及彼此間相互為用的關系，總之，“腎主骨”理論強調(diào)了“腎”與“骨”之間在生理功能上密切相關，為“骨病”從“腎”論治提供了辨證及治療思路。當代醫(yī)家和學者繼承古人的思想，有了進一步的認識和探討，柳源等［8］認為，本病內(nèi)因為肝腎虧虛，外因為瘀血阻滯，內(nèi)外相合，導致腎虛骨弱。宋敏等［9］認為，腎虛為本，痰瘀為標，使腎不能養(yǎng)骨生髓。孫龍等［10］認為，本病核心病機為腎虛骨枯，因此，補腎健骨是其主要治法。許云騰等［11］認為，腎精虧虛、髓減骨痿為腎性骨病的核心病機。綜上，眾多醫(yī)家皆認為腎虛為本，髓骨失養(yǎng)，致使外邪乘虛而入，毒入骨髓為其病機特點。

2 腎主骨理論的現(xiàn)代認識

下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸是下丘腦室旁核、垂體前葉和腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、皮質(zhì)醇以及激素相關受體之間一組復雜的正反饋機制［12］。下丘腦室旁核是HPA軸的核心組成部分，能分泌CRH和精氨酸加壓素（AVP）等。而CRH和AVP從下丘腦釋放到垂體門脈系統(tǒng)，促進促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的分泌，循環(huán)的ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素的合成和分泌，糖皮質(zhì)激素作用于其受體，能夠調(diào)節(jié)許多生理過程，包括調(diào)節(jié)機體免疫力、骨穩(wěn)態(tài)、生殖生育及機體對應激反應的處理等。大多炎癥反應與自身免疫疾病中HPA軸失調(diào)有關。HPA軸與骨穩(wěn)態(tài)關系的研究發(fā)現(xiàn)，HPA軸受損可直接或間接擾亂骨穩(wěn)態(tài)，從而造成骨質(zhì)疏松和骨折風險。目前研究表明，腎虛導致機體骨量流失，而HPA軸功能紊亂可能是其重要的物質(zhì)基礎［13］。

近期研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細胞生長因子23（FGF23）是內(nèi)分泌成纖維細胞生長因子之一，是維持血清磷水平的主要調(diào)節(jié)因子。與輔因子αKlotho及成纖維細胞生長因子受體結(jié)合對其活性至關重要，在骨-甲狀旁腺-腎軸的調(diào)節(jié)中具有重要作用［14］。FGF23的調(diào)節(jié)過程是復雜的，涉及到骨-甲狀旁腺-腎軸的多種成分，包括磷、1，25二羥維生素D［1，25（OH）₂D］、甲狀旁腺激素（PTH）和鈣。FGF23是維持血清磷水平的主要調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)GF23通過降低腎臟對磷的再吸收和降低1，25（OH）₂D濃度降低血清磷濃度。FGF23通過低磷血癥對骨骼發(fā)揮作用，繼發(fā)于過量FGF23的低磷血癥，會使肥大軟骨細胞凋亡受阻而導致佝僂病，也會使類骨礦物質(zhì)沉積速率延遲而導致骨軟化癥的發(fā)生［15］。MURALI等［16］最新研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中，F(xiàn)GF23的增加對骨細胞也有直接的自分泌和旁分泌作用，這種作用獨立于Klotho，導致骨細胞組織非特異性堿性磷酸酶（TNAP）的分泌受到抑制，使骨礦化受損，導致骨病的發(fā)生。

3 OPG/RANK/RANKL及炎性因子與RA骨破壞的相關性

3.1 OPG/RANK/RANKL與RA骨破壞 RA是一種慢性、進行性、炎癥性疾病，具有多種潛在致病機制，遺傳、環(huán)境等各種危險因素均可導致本病的發(fā)生。RA患者關節(jié)破壞的程度因人而異，其差異機制尚不完全清楚，而研究表明，炎性標志物及自身抗體導致的關節(jié)破壞占差異人群的30%［17］。

RA疾病進展與組織炎癥相關，導致炎性關節(jié)軟骨和骨的破壞［18］。RA骨破壞的核心在于骨吸收過度與骨重建不足，而破骨細胞在RA骨破壞中起關鍵作用。因此，如何防止關節(jié)軟骨和骨破壞是RA治療中最為重要的問題。研究證實，破骨細胞主要存在于滑膜炎癥組織中，RA骨破壞屬于破骨細胞介導的骨破壞，主要受RANKL調(diào)節(jié)［19］。OPG/RANK/RANKL是經(jīng)典的破骨細胞相關信號通路。骨髓基質(zhì)細胞或骨髓細胞分泌RANKL和OPG，RANKL能夠與其表面破骨細胞前體細胞或RANK相互結(jié)合，從而促進破骨細胞形成和骨吸收。OPG與RANKL的競爭性結(jié)合阻止了RANKL和RANK之間的結(jié)合，并抑制了破骨細胞的形成和骨吸收，OPG/RANKL比例在正常骨重塑和骨量穩(wěn)定性中具有重要作用。在生理條件下，RANKL在成骨細胞和活化的T細胞上表達。它通過與破骨細胞上的受體RANK結(jié)合促進破骨細胞成熟和骨吸收。作為腫瘤壞死因子（TNF）受體家族成員和RANKL的可溶性誘餌受體，OPG通常由成骨細胞表達，OPG與RANKL競爭性結(jié)合，使得RANKL與RANK結(jié)合受阻，從而抑制骨吸收。因此，RANKL作為骨吸收與降解的主要細胞調(diào)控因子，與破骨細胞前體細胞及破骨細胞表面上表達的RANK相結(jié)合，從而促進破骨細胞調(diào)亡與分化［20］；OPG作為RANKL的天然抑制劑，能夠誘導受體與RANKL競爭性的結(jié)合而調(diào)控骨代謝信號通路［21］。OPG/RANK/RANKL通路中信號調(diào)控因子的正常表達使得骨代謝能夠達到生理性平衡［22］。在病理條件下，OPG/RANK/RANKL信號通路的調(diào)節(jié)失衡是誘導RA骨破壞的前提。當OPG/RANKL信號因子比例上調(diào)時，骨代謝水平處于正平衡狀態(tài)，成骨細胞活性增強，骨保護增強。一旦OPG/RANKL信號因子比例下降，骨代謝則處于負平衡，使得破骨細胞活性增強，RA發(fā)生骨侵蝕［23］。

3.2 炎性因子與RA骨破壞 LIN等［24］發(fā)現(xiàn)，在RA患者關節(jié)中，免疫細胞（Th17細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和活化的B細胞）和成纖維樣滑膜細胞是RANKL的主要來源，RANKL誘導破骨細胞異常激活，導致骨破壞；TANAKA等［25］研究發(fā)現(xiàn)，Th17細胞亞群是促炎細胞因子白細胞介素（IL）-17的主要來源，其與TNF-α和IL-1具有協(xié)同作用，促進骨破壞。在此情況下，由活化的T細胞和B細胞以及成纖維細胞產(chǎn)生的RANKL通過結(jié)合其受體在單核-巨噬細胞譜系中表達，刺激成熟破骨細胞中破骨細胞前體細胞分化中最終導致骨侵蝕的發(fā)生。破骨細胞的分化過程，RANKL是必不可少的炎性細胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等，在成纖維樣滑膜細胞或成骨細胞上誘導產(chǎn)生RANKL。成骨細胞和破骨細胞的細胞間直接接觸會激活OPG/RANK/RANKL信號通路的受體激活劑，從而促進破骨細胞的分化。TATEIWA等［26］

研究發(fā)現(xiàn)，在RANKL和RANK基因剪除RA大鼠中，破骨細胞缺失，并發(fā)現(xiàn)骨破壞，當向RA大鼠模型注射OPG（RANKL的誘餌受體）時，骨破壞得到調(diào)節(jié)，這表明RANK/RANKL通路在破骨細胞分化中起關鍵作用。YUAN等［27］發(fā)現(xiàn)，金團簇不僅可以顯著抑制炎癥誘導的RANKL表達和RANKL觸發(fā)的破骨細胞分化，從而阻斷膠原免疫DBA/1小鼠的炎癥性骨破壞，而且沒有顯著的毒性作用。GENG等［28］進一步研究發(fā)現(xiàn)，金團簇可以抑制促炎因子產(chǎn)生以及相關RANKL表達來抑制體內(nèi)OPG/RANK/RANKL通路激活，從而改善實驗大鼠關節(jié)的骨破壞。綜上，OPG/RANK/RANKL信號通路通過影響成骨及破骨細胞的分化，在RA骨破壞的發(fā)病過程中起重要作用。因此，OPG/RANK/RANKL信號通路與RA骨破壞之間關系密切。

4 從“腎主骨”理論防治RA骨破壞的科學內(nèi)涵

“腎主骨”理論闡釋了腎與骨之間的密切關系，中醫(yī)藥針對RA骨破壞的治療在臨床和基礎研究中都顯示出獨特的優(yōu)勢。單味中藥的活性成分及中藥復方對RA骨破壞的研究已經(jīng)得到了充分證實。張文達等［29］發(fā)現(xiàn)，左歸丸含藥血清能夠影響破骨細胞分化調(diào)控因子OPG和RANKL的表達，從而證實左歸丸對骨具有保護作用。陳鋒等［30］觀察骨碎補活性成分對OPG影響發(fā)現(xiàn)，其可能通過上調(diào)OPG分泌水平及表達，從而促進骨形成，防治RA的骨破壞；在RA中，RANKL激活NF-κB信號，使得破骨細胞合成的基質(zhì)酶如CTSK、TRAP等可降解骨基質(zhì)，導致骨侵蝕的發(fā)生、發(fā)展。KERNER等［31］研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷作為淫羊藿的有效成分之一，可以抑制NF-κB通路，抑制炎癥因子釋放，從而減輕骨破壞。此外，淫羊藿通過劑量依賴的方式抑制p38-MAPK信號通路，進而抑制TNF-α/γ干擾素誘導IL-6、IL-8、IL-1β和單核細胞趨化蛋白（MCP-1）的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，緩解炎癥反應，減輕RA患者關節(jié)癥狀［32］。張妍等［33］研究發(fā)現(xiàn)，杜仲皮、葉醇提物能夠顯著降低CIA大鼠膝關節(jié)中p-Iκκα/β、p-IκBα、p-p65等蛋白的表達水平，抑制OPG/RANK/RANKL信號通路激活；此外，杜仲皮、葉醇提物可顯著降低膠原誘導性關節(jié)炎（CIA）大鼠膝關節(jié)中NFATc1、TRAP、c-Fos、CTSK、RANKL、mRNA的表達水平，升高成骨細胞標志物如OCN、OPG、mRNA表達水平，表明杜仲皮、葉醇提物能夠抑制破骨細胞的成熟及骨基質(zhì)的降解，對骨代謝具有一定的調(diào)節(jié)作用，杜仲皮、葉醇提物可能通過抑制OPG/RANK/RANKL信號通路改善CIA大鼠模型的炎癥性骨破壞。李平順等［34］認為，RA中醫(yī)病因以肝腎不足，骨髓失養(yǎng)為本，復加感受外邪，病久遷延反復，瘀血痰濁相互交織，使骨失其所養(yǎng)，故治宜祛邪扶正、養(yǎng)骨排毒；選取鹿角霜、骨碎補、肉桂、鱉甲、龜板等中藥組成骨癆愈康丸作為院內(nèi)制劑運用于臨床治療RA，在延緩RA骨破壞、防止關節(jié)變形等方面取得了顯著療效。邱國偉等［35］通過動物實驗證實，蠲痹強骨方可以通過抑制CIA大鼠的滑膜增生及抑制血管翳的形成緩解RA癥狀。此外，還發(fā)現(xiàn)蠲痹強骨方可以通過抑制炎癥作用，改善患者關節(jié)癥狀，治療組早期臨床療效顯著優(yōu)于對照組。綜上，中醫(yī)藥對于治療RA骨破壞具有顯著療效，可以通過調(diào)控破骨細胞分化，抑制炎性因子，發(fā)揮骨保護作用。

5 小結(jié)與展望

RA是一種常見的自身免疫性疾病，主要病理特征為關節(jié)滑膜炎、軟骨損傷和關節(jié)周圍骨侵蝕，是導致關節(jié)疼痛甚至殘疾的主要原因。RA發(fā)病機制復雜，而OPG/RANK/RANKL在其發(fā)病機制中起著重要作用。中醫(yī)學“腎主骨”理論治療RA骨破壞具有可行性，而OPG/RANK/RANKL信號通路能夠證明中醫(yī)藥在治療RA骨破壞中所起的顯著性作用。隨著科學技術的發(fā)展，分子生物學及網(wǎng)絡藥理學的興起，在一定程度上解釋了“腎主骨”理論對RA骨破壞具有顯著的治療作用，但中藥單藥及復方藥作用機制和靶點眾多，不能有效解釋各個藥物之間是如何發(fā)揮作用的，需進一步探索骨破壞中確切的分子機制和治療靶點，以期為RA的臨床治療提供科學依據(jù)。

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