游乾義，胡明冬

陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院老年與特勤醫(yī)學(xué)科／陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院健康管理科，重慶 400037

肺炎（pneumonia）是1種常見的急性下呼吸道感染性疾病。其發(fā)病率明顯存在年齡差別。老年患者免疫抗性和組織抗性能力［1］下降，合并慢性疾病，其發(fā)病率和死亡率相對(duì)較高，且更容易發(fā)展成為重癥肺炎（severe pneumonia）導(dǎo)致不良的預(yù)后結(jié)局［2］。雖然肺炎是發(fā)生在肺部的炎癥，但其發(fā)病機(jī)制涉及宿主的全身反應(yīng)，涉及不同生理系統(tǒng)，并且肺炎雖然是急性起病，但其預(yù)后往往與先前存在的慢性病息息相關(guān)［3］。統(tǒng)計(jì)分析，85～89歲的患者入住ICU的人數(shù)是年輕人群的3.3倍，90歲及以上的患者入住ICU的人數(shù)是年輕人群的5.8倍［4］。本文綜述老年患者炎性衰老及細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致重癥肺炎發(fā)生的機(jī)制。

意大利的Franceschi等［5］在2000年擴(kuò)展“衰老的網(wǎng)絡(luò)理論”時(shí)首次提出炎性衰老（Inflamm-aging）新概念。認(rèn)為，當(dāng)感受到外來壓力源（不同的物理壓力源如紫外線、伽馬輻射和熱量，化學(xué)壓力源如新陳代謝產(chǎn)物、氧自由基和還原糖，以及生物壓力源如病毒、細(xì)菌）時(shí)機(jī)體會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)達(dá)到消除應(yīng)激源的目的，而在老年人中，由于應(yīng)激源的長(zhǎng)期存在或免疫失調(diào)機(jī)體出現(xiàn)低度的、慢性的、無菌性的炎癥狀態(tài)，這種炎癥狀態(tài)稱為炎性衰老。國(guó)內(nèi)夏世金等［6］于2007年首次提出“炎性衰老”中文概念，較全面地闡述炎性衰老的內(nèi)涵，并在國(guó)內(nèi)外率先開展炎性衰老的分子生物學(xué)機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究，基于基因芯片和系統(tǒng)生物學(xué)等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，炎癥穩(wěn)態(tài)失衡是炎性衰老發(fā)生的主要機(jī)制，同時(shí)發(fā)現(xiàn)淫羊藿總黃酮和淫羊藿苷可通過重構(gòu)炎癥穩(wěn)態(tài)而有效干預(yù)炎性衰老，取得一些開創(chuàng)性的成果［7］。

1 炎性衰老的機(jī)制

1.1 免疫衰老隨著年齡的增加，機(jī)體免疫功能隨之下降，這種免疫失調(diào)的狀態(tài)被稱為免疫衰老。免疫衰老通過先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的失衡和衰老相關(guān)分泌型細(xì)胞（senescence associated secretory phenotype，SASP）與炎性衰老密切相關(guān)。在衰老的背景下，適應(yīng)性免疫細(xì)胞通過增加自身免疫、Th17細(xì)胞激活和免疫監(jiān)視驅(qū)動(dòng)的衰老細(xì)胞的清除能力降低促進(jìn)炎性衰老，而先天免疫細(xì)胞通過偏向髓系分化驅(qū)動(dòng)炎性衰老。衰老的巨噬細(xì)胞可能無法清除組織中分泌促炎因子的SASP，因此先天免疫細(xì)胞衰老可以直接或間接促進(jìn)炎癥［8］。

1.2 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激導(dǎo)致的炎性衰老是由氧化損傷產(chǎn)物所介導(dǎo)的，如活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）。ROS可以通過Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR） 和NLRP3炎 癥 小 體 促 進(jìn) 炎 癥 反應(yīng)［9-10］。ROS的 產(chǎn) 量 增加通過MyD88適配器 激 活TLR4，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，其關(guān)鍵介質(zhì)是IL-1、IL-6和TNFα。另一種ROS促進(jìn)炎癥反應(yīng)的機(jī)制是通過直接激活NLRP3炎癥小體，NLRP3炎癥小體是一種多蛋白復(fù)合物，當(dāng)該復(fù)合物在胞質(zhì)組裝完成后激活半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1），caspase-1進(jìn)一步切割pro-IL-1β和pro-IL-18形成成熟的IL-1β和IL-18進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)［11］。

1.3 線粒體的作用Yu等［12］通過分選健康年輕受試者（＜35歲）和健康老年受試者（＞50歲）的CD4＋T細(xì)胞，分析兩者幼稚T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞代謝反應(yīng)。結(jié)果顯示，來自老年受試者的CD4＋T細(xì)胞相比年輕受試者的CD4＋T細(xì)胞表達(dá)更高線粒體水平、氧化呼吸能力以及ROS的產(chǎn)生，而葡萄糖的攝取和細(xì)胞ATP水平無明顯差異，最終導(dǎo)致分泌更高水平的促炎因子［12］。同時(shí)，線粒體DNA釋放到細(xì)胞外，在血液中能發(fā)揮損傷相關(guān)分子（damage-associated molecular patterns，DAMPs）作用，促進(jìn)炎癥的發(fā)生［13］。

2 炎性衰老導(dǎo)致重癥肺炎不良預(yù)后

2.1 免疫衰老與炎性衰老共同加重重癥肺炎不良結(jié)果先天免疫是抵抗入侵病原體的決定因素。雖然先天免疫涉及復(fù)雜的細(xì)胞和信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，但這些細(xì)胞和信號(hào)發(fā)揮積極的作用以消除入侵生物并保持組織完整性［2］。在炎性衰老環(huán)境中，造血干細(xì)胞更傾向于髓系分化，導(dǎo)致外周淋巴細(xì)胞的減少［14］，同時(shí)衰老相關(guān)分泌型細(xì)胞分泌多種炎性SASP因子，這些SASP因子可能會(huì)誘導(dǎo)鄰近先天免疫細(xì)胞獲得衰老表型［15］，從而降低先天免疫系統(tǒng)的防御能力。先天免疫系統(tǒng)通過募集免疫細(xì)胞到達(dá)感染部位，激活補(bǔ)體系統(tǒng)促進(jìn)死亡細(xì)胞的清除。免疫衰老影響先天免疫細(xì)胞的比例和功能，使老年人對(duì)入侵病原體產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)。在健康老年人肺部，免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞比例降低，中性粒細(xì)胞比例升高。巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量的減少降低了機(jī)體對(duì)外來病原體的清除能力，雖然中性粒細(xì)胞同樣可以清除感染灶但過多的中性粒細(xì)胞聚集在感染部位反而會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肺組織損傷［16］。CD4＋T和CD8＋T是人體中重要的免疫細(xì)胞，在清除外來病原體尤其是病毒中發(fā)揮重要作用。D'Alessio等［17］發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)小鼠的肺部注射脂多糖之后，調(diào)節(jié)性CD4＋T細(xì)胞（Tregs）會(huì)在肺部聚集，而這些Tregs細(xì)胞通過分泌TGF-β對(duì)限肺損傷嚴(yán)重程度起關(guān)鍵作用。CD8＋T同樣被證明在感染病毒后作為IL-10的來源可以抑制肺損傷［18］。胸腺是T細(xì)胞發(fā)育成熟的場(chǎng)所，老年人淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少與胸腺的萎縮息息相關(guān)，同時(shí)伴有功能的減低包括CD8＋T細(xì)胞增殖能力降低，CD4＋T細(xì)胞功能降低，Th（輔助性淋巴細(xì)胞）亞組的減少（Th1和Th2）。在炎性衰老環(huán)境中，造血干細(xì)胞偏向髓系分化導(dǎo)致淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，因而T細(xì)胞、B細(xì)胞對(duì)病原體反應(yīng)能力減弱［8］。因此，老年人群其自身處于炎性衰老環(huán)境下并伴隨有免疫細(xì)胞功能衰退、先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能失衡以及外周淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少使得老年人群在感染肺炎后更容易出現(xiàn)不良結(jié)局。

2.2 炎性衰老加重細(xì)胞因子風(fēng)暴老年人長(zhǎng)期處于1種低度、慢性炎癥狀態(tài)，即“炎性衰老”，與健康青年人相比血液中含有更高水平的的IL-6［19］。而外周循環(huán)中高水平的IL-6會(huì)促進(jìn)肺部炎癥發(fā)生和組織損傷［20］，并促進(jìn)病毒的復(fù)制［21］。 因此，老年人由于其肺部組織本身具有的炎癥所造成的組織損傷和IL-6對(duì)病毒復(fù)制能力的增強(qiáng)，在感染病原體后較易成為重癥肺炎患者。研究表明，重癥SARS-Cov-2病毒感染患者常出現(xiàn)一種異常的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為循環(huán)血流中出現(xiàn)高水平的C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及淋巴細(xì)胞的減少，這種反應(yīng)被稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，這可能是SARS-CoV-2高致死率的原因之一［22］，這種嚴(yán)重的由免疫失調(diào)造成的巨大沖擊同樣存在于其他病原體感染中。模式識(shí)別受體（PRR）同樣有助于炎性衰老和細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，Toll樣受體和DAMPs通過各種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路（如AMPK、MyD88、RAGE等）激活NF-κB，并釋放大量細(xì)胞因子、趨化因子和干擾素（IFN）。SARS-CoV-2是單股正鏈RNA病毒，其通過宿主細(xì)胞內(nèi)RNA傳感器如TLR3，7和8、細(xì)胞內(nèi)識(shí)別異常病毒mRNA的視黃酸（維甲酸）誘導(dǎo)基因蛋白I（RIG-1）以及線粒體抗病毒信號(hào)蛋白（MAVS）感知并激活PRR［23-24］。如前所述，老年人群的CD4＋和CD8＋T細(xì)胞表達(dá)更高的線粒體水平和ROS的產(chǎn)生，而ROS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)和Toll樣受體的激活所引起的炎癥反應(yīng)可能是炎性衰老發(fā)生的機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體依賴性反應(yīng)通過SARS-CoV-2的內(nèi)體擴(kuò)增、氧化應(yīng)激、DNA損傷以及多個(gè)DMAPs激活，誘發(fā)NF-kB-和IL-1β，IL-18，IL-33介導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并引起細(xì)胞因子介導(dǎo)的高炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴［25］。綜上所述，可以認(rèn)為在炎性衰老環(huán)境下，外周循環(huán)中異常升高的細(xì)胞因子可以通過各種信號(hào)途徑誘導(dǎo)肺部炎癥的發(fā)生和組織損傷，導(dǎo)致肺部對(duì)外來病原體的防御能力減弱，當(dāng)老年患者感染了病原體后，病原體更易破壞肺部組織并誘導(dǎo)更為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。

2.3 炎性衰老環(huán)境下增多的DNA加重老年人肺部炎癥線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）和端粒DNA（telomere DNA）在全身炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞釋放的mtDNA可能是導(dǎo)致炎性衰老的關(guān)鍵因素［26］。當(dāng)ROS產(chǎn)生后會(huì)誘發(fā)氧 化mtDNA（Ox-mtDNA）生 成，Ox-mtDNA在FEN1酶的切割下形成氧化mtDNA片段，這些小片段最終會(huì)逃逸進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)和血液循環(huán)中，在細(xì)胞質(zhì)中這些小片段會(huì)被NLRP3炎癥小體和環(huán)狀GMP-AMP合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）識(shí)別，并共同引發(fā)炎癥反應(yīng)［27］。端粒DNA作為細(xì)胞外抗炎DNA的重要來源，隨著年齡的增長(zhǎng)而耗盡，端粒DNA的縮短是全身老化的標(biāo)志并與全身炎癥相關(guān)［28］。在肺炎期間，由炎性衰老狀態(tài)高ROS水平帶來的mtDNA的增加和病毒感染宿主細(xì)胞產(chǎn)生的大量mtDNA協(xié)同作用誘導(dǎo)更為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，同時(shí)抗炎性telDNA呈年齡依賴性減少導(dǎo)致促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)的失衡，因此老年人群在感染后往往伴隨嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)，并有可能危及生命。

3 總結(jié)

由于老年人處于1種長(zhǎng)期、低度的炎性狀態(tài)下，在感染肺炎后常發(fā)展為重癥肺炎。炎性衰老環(huán)境下，造血干細(xì)胞偏向髓系分化以及免疫細(xì)胞的衰老促使機(jī)體免疫失衡，同時(shí)循環(huán)中多量的細(xì)胞因子易引起肺部炎癥和組織損傷以及由于高ROS水平帶來的mtDNA水平升高和年齡相關(guān)性telDNA的減少，使得老年人對(duì)外來病原體抵抗能力減弱，表現(xiàn)出更明顯的肺部炎癥和細(xì)胞因子風(fēng)暴。因此，關(guān)注于如何拮抗炎性衰老可能為老年人在感染外來病原體后出現(xiàn)的嚴(yán)重結(jié)局提供新的預(yù)防和治療策略。炎性衰老是1種低度的、慢性的炎癥狀態(tài)，因此使用的藥物應(yīng)是長(zhǎng)期、安全、無毒、適合長(zhǎng)期服用的，已知的適用藥物包括二甲雙胍、白藜蘆醇［29］和淫羊霍苷［7］等，生活方式的改變同樣有助于拮抗炎性衰老，如低熱量飲食、適量添加鋅離子攝入和鍛煉等［30］。綜上所述，老年人由于其機(jī)體自身細(xì)胞的衰老伴隨著促炎和抗炎反應(yīng)的平衡，在面對(duì)各種壓力源時(shí)表現(xiàn)出更為敏感的炎性反應(yīng)。因此，認(rèn)識(shí)和了解老年人機(jī)體結(jié)構(gòu)、細(xì)胞、環(huán)境的改變對(duì)預(yù)防和治療老年急慢性疾病具有極大的幫助。