國(guó)內(nèi)獸藥新劑型及生產(chǎn)技術(shù)應(yīng)用現(xiàn)狀

邱 月， 阮景欣， 張向榮， 劉 穎， 李欣南*

（1.遼寧省檢驗(yàn)檢測(cè)認(rèn)證中心，遼寧沈陽(yáng) 110016；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué)，遼寧沈陽(yáng) 110015）

近年來(lái)，隨著科技的飛速發(fā)展和不同學(xué)科的交叉融合，醫(yī)藥領(lǐng)域涌現(xiàn)出大量的新技術(shù)、新產(chǎn)品，藥物制劑學(xué)也得到了長(zhǎng)足的發(fā)展與自我完善。其中，新藥物制劑的研究已在藥劑領(lǐng)域逐漸顯示出越來(lái)越重要的地位（張海霞等，2015）。藥物制劑作為藥學(xué)研究領(lǐng)域的重要成員，縱觀其發(fā)展歷史，主要有五個(gè)發(fā)展階段，即傳統(tǒng)劑型，常規(guī)劑型，緩、控釋劑型，靶向劑型，最后是時(shí)間定時(shí)釋藥劑型（王滬凱，2013）。藥物制劑新技術(shù)與新劑型的開(kāi)發(fā)對(duì)于更好的治療疾病、降低能源消耗、減少藥物的副作用，減輕病人痛苦等具有重要意義（管大平等，2017）。

如今，飛速發(fā)展的獸藥產(chǎn)業(yè)對(duì)于健康、穩(wěn)定、高質(zhì)量的畜牧業(yè)具有重要的作用（陳恩保等，2015）。但值得關(guān)注的是，我國(guó)獸藥行業(yè)的發(fā)展仍然存在一些不足之處，比如技術(shù)創(chuàng)新不夠，尤其是在獸藥劑型方面，常規(guī)的劑型不僅藥效不是很好，而且作用時(shí)間短，毒副作用大，所以研發(fā)與豐富獸藥劑型來(lái)提高藥效，并且降低藥物的毒害作用都是十分迫切的。

在傳統(tǒng)觀念中，人們往往認(rèn)為藥物的療效是由“化學(xué)結(jié)構(gòu)”所決定的，但是劑型的出現(xiàn)將人們的視野帶到了一個(gè)新天地。它可以調(diào)節(jié)藥物作用的速度，改變藥物作用的性質(zhì)，且不同的劑型在降低或消除藥物的毒副作用方面有著不同的效果，此外，有些劑型還有定位靶向作用。因此，研制獸藥新劑型與應(yīng)用制劑新技術(shù)是我國(guó)獸藥未來(lái)發(fā)展的主要方向，本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)獸藥劑型的現(xiàn)狀和未來(lái)發(fā)展作一綜述，以期為獸藥劑型的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供參考。

1 我國(guó)獸藥制劑的現(xiàn)狀

我國(guó)獸藥制劑研究起步較晚，整體受獸藥產(chǎn)業(yè)和動(dòng)物獨(dú)特性制約發(fā)展較緩慢。據(jù)統(tǒng)計(jì)2020版《中國(guó)獸藥典》收載1621個(gè)品種，涵蓋劑型18個(gè)，新增1個(gè)內(nèi)服糊劑，品種仍以獸用特色劑型為主，如粉劑、散劑、預(yù)混劑、可溶性粉劑、注射液、外用液體制劑等。其中化藥制劑產(chǎn)品以抗微生物藥和抗寄生蟲藥為主，化藥劑型單一，以粉散劑為主，針劑、口服液和片劑次之。而一些特殊劑型，如靶向制劑、透皮吸收制劑則十分稀少。目前，國(guó)內(nèi)獸用原料藥與制劑的比例為1：2～1：3，而國(guó)外則為1∶5～1∶7，這也充分證明我國(guó)在獸藥劑型開(kāi)發(fā)領(lǐng)域具有較大的發(fā)展空間。相比之下我國(guó)中獸藥制劑發(fā)展迅速，產(chǎn)品以抗菌抗炎、消食開(kāi)胃及保健等為主，中藥劑型以散劑為主（劉月月等，2020）。2020年版《中國(guó)獸藥典》收載的中獸藥散劑共140種，占整體中獸藥制劑的66.3%。其次依次為酊劑、口服液、膏劑、注射液、顆粒劑等，其中丸劑僅1種。由此可見(jiàn)，獸藥劑型種類較少，類型相對(duì)集中，是當(dāng)前我國(guó)獸藥劑型的主要特征。

獸藥生產(chǎn)企業(yè)注重工藝研究，改進(jìn)原有產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)的同時(shí)也涌現(xiàn)了不少新技術(shù)和新工藝。如企業(yè)在生產(chǎn)中考慮了原料藥晶型、粒度等物理性質(zhì)變化對(duì)藥效的影響，改進(jìn)生產(chǎn)工藝；引入流化床制粒技術(shù)，取代傳統(tǒng)濕法造粒技術(shù)；將噴霧干燥技術(shù)與流化床制粒技術(shù)結(jié)合為一體，開(kāi)發(fā)出新型噴霧干燥制粒技術(shù)；微晶工藝增加其溶解度、溶解速度及表面積，提高活性成分的生物利用度，選擇優(yōu)勢(shì)型態(tài)加以運(yùn)用。隨著生產(chǎn)工藝與技術(shù)的不斷改進(jìn)與提高，新設(shè)備、新包材和新佐劑的應(yīng)用也逐步擴(kuò)展，如無(wú)菌生產(chǎn)中引用了隔離技術(shù)、吹灌封技術(shù)，自動(dòng)化滅菌大容量注射液的容器從玻璃瓶到非PVC多層共擠膜的袋裝，到塑料瓶吹制灌封一體機(jī)的塑瓶裝等。

截至2020年底，全國(guó)共有獸藥生產(chǎn)企業(yè)1665家，隨著獸藥GMP、獸藥GSP等法律法規(guī)的實(shí)施，獸藥的生產(chǎn)逐步規(guī)范，整體水平正在提高，產(chǎn)品質(zhì)量大幅度提高，產(chǎn)值、銷售額逐年增長(zhǎng)。尤其是在國(guó)家減抗、替抗政策的驅(qū)動(dòng)下，中獸藥產(chǎn)業(yè)得到了迅速發(fā)展。我國(guó)中獸藥行業(yè)起步于20世紀(jì)70年代，隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，中獸藥新制劑、新產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)在不斷增強(qiáng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)2015年版《中國(guó)獸藥典》新增中藥材和成方制劑9種，而2020年版新增中藥材和成方制劑31種，可見(jiàn)中獸藥新制劑、新產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)在不斷增強(qiáng)（楊軍等，2021）。2020年農(nóng)業(yè)農(nóng)村部印發(fā)的《關(guān)于促進(jìn)獸藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導(dǎo)意見(jiàn)》，也提出要加大傳統(tǒng)中獸藥傳承和現(xiàn)代中獸藥創(chuàng)新研究力度，該政策將進(jìn)一步推進(jìn)新獸藥的申報(bào)及推廣，發(fā)展中獸藥是產(chǎn)業(yè)發(fā)展大勢(shì)所趨。

2 獸藥新劑型

當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外研究人員與專家學(xué)者對(duì)于藥劑學(xué)的研究主要側(cè)重于緩釋長(zhǎng)效制劑、靶向給藥制劑、皮膚給藥制劑、噴霧制劑、黏膜給藥制劑等。在之前的研究背景下，結(jié)合國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)技術(shù)，本文主要對(duì)以下幾種獸藥新劑型進(jìn)行了綜述，為解決我國(guó)目前在獸藥劑型方面所存在的問(wèn)題提供參考。

2.1 緩、控釋制劑 緩釋制劑是指在給藥后，藥物能在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)地進(jìn)行一級(jí)速率的釋放，從而起到長(zhǎng)效的作用。一般給藥途徑包括舌下、肌肉、口服等，主要是針對(duì)半衰期較短的藥物。保持恒定的釋放速率是緩釋的原理，因此，在進(jìn)行藥物釋放的過(guò)程中要保證消除速率常數(shù)大于吸收速率，這能使藥物的作用時(shí)間大大延長(zhǎng)，從而能更少、更方便、更好地進(jìn)行給藥。尿素是一種便宜的非蛋白氮，將其添加到飼料中可提高飼料的轉(zhuǎn)化率和碳水化合物分解效率（Ding等，2015），但是過(guò)量的尿素氮會(huì)造成一定的氨浪費(fèi)，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)鸢敝卸?，從而影響反芻動(dòng)物的身體健康。Zhang等（2018）探討了在日糧中添加緩釋尿素對(duì)荷斯坦小母牛身體機(jī)能以及生理狀況的影響。最終發(fā)現(xiàn)，1.5%的緩釋尿素補(bǔ)充水平的血清尿素氮濃度低于對(duì)照組，對(duì)瘤胃發(fā)酵和犢牛的健康狀況沒(méi)有負(fù)面影響。

控釋制劑是指藥物進(jìn)入體內(nèi)后，不會(huì)隨意地進(jìn)行釋放，而是在特定的時(shí)間內(nèi)以零級(jí)或接近零級(jí)速率進(jìn)行釋放，長(zhǎng)時(shí)間保證血藥濃度的有效性。口腔崩解片是常見(jiàn)的控釋劑型，它們與唾液接觸后會(huì)被分解，因此減少了對(duì)藥片的咀嚼或帶液體服 用 藥 片 的 步 驟 （Thombre等，2019；Fellow，2010）。Horwitz等（2011）開(kāi)發(fā)和評(píng)估了一種用于單劑量治療山羊等大型反芻動(dòng)物的阿莫西林控釋皮下埋植劑，體外釋放表明，在96 h內(nèi)，恒速釋放約40%的阿莫西林。同時(shí)，在山羊體內(nèi)研究中，8 h內(nèi)血清濃度約為0.4 mg/L，且能保持在6 d以上。

當(dāng)前，大多數(shù)的獸用緩、控釋制劑在提升動(dòng)物的生長(zhǎng)性能、防治畜禽寄生蟲病等方面發(fā)揮著重要的作用（朱懷遠(yuǎn)等，2013）。針對(duì)緩、控釋制劑的特點(diǎn)，主要的生產(chǎn)技術(shù)主要有包衣、微囊化、胃滯留、滲透泵技術(shù)等。

2.1.1 包衣技術(shù) 包衣技術(shù)是把已經(jīng)制備好的包衣材料通過(guò)理化手段將其均勻地涂抹在藥物的表面，來(lái)進(jìn)一步達(dá)到對(duì)藥物有效包裹的方法。主要有濕法包衣和干法包衣。濕法包衣主要包括溶劑包衣和水性包衣。溶劑包衣技術(shù)是將揮發(fā)性溶劑與包衣材料及輔料進(jìn)行混合后，將其噴涂在藥劑表面，一段時(shí)間后，由于有機(jī)溶劑的揮發(fā)會(huì)使單個(gè)粒子相互聚集，最終形成包衣膜包裹在藥劑表面（Siepmann等，2013）。由于溶劑包衣有機(jī)溶劑的使用會(huì)對(duì)企業(yè)本身以及環(huán)境造成一定的影響與危害，同時(shí)水性包衣的生產(chǎn)成本高，不能對(duì)水敏性藥物進(jìn)行包合，因此濕法包衣技術(shù)在生產(chǎn)應(yīng)用上受到了一定的限制。干法包衣技術(shù)具有濕法包衣技術(shù)所沒(méi)有的優(yōu)勢(shì)，其能改善包衣效率，減少環(huán)境污染，降低企業(yè)成本。干粉包衣、超臨界包衣、光固化包衣等包衣技術(shù)均屬于干法包衣技術(shù)，應(yīng)用較為廣泛的是靜電干粉包衣技術(shù)（Qiao等，2010）。Yang等（2018）通過(guò)靜電噴槍將粉末噴涂到滲透給藥系統(tǒng)表面，然后進(jìn)行固化使電沉積的顆粒形成均勻的半透膜，最終對(duì)模擬藥物進(jìn)行掃描電鏡結(jié)果發(fā)現(xiàn)，模擬藥物的釋放曲線均達(dá)到了零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)，提高了藥物的穩(wěn)定性。Yang等（2018）比較了靜電干粉涂層和浸漬涂層在涂層膠囊上的應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜電干粉涂層法包衣膠囊優(yōu)于浸漬涂層法包衣膠囊，且生產(chǎn)效率高，穩(wěn)定性好。尹燁華等（2011）將泡騰包衣技術(shù)運(yùn)用到恩諾沙星中，將恩若沙星進(jìn)行包衣處理，掩蓋了恩諾沙星的不良口味，提高了其感官品質(zhì)。固體劑型包衣技術(shù)的應(yīng)用改善了藥物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)，提高了藥物穩(wěn)定性，彌補(bǔ)了一些藥物本身所具有的一些理化缺陷。由此可見(jiàn)，包衣膜技術(shù)在緩、控釋制劑方面的應(yīng)用是今后藥劑學(xué)研究中的一個(gè)重要發(fā)展方向。

2.1.2 微囊化技術(shù) 微囊化技術(shù)是指將不同物理狀態(tài)的藥物利用一層親水性薄膜將其包裹在微囊里，使得其中的生物大分子不能逸出，最終形成粒徑為1～250μm微型膠囊的技術(shù)。該技術(shù)在解決生物利用度方面具有廣闊的發(fā)展前景。用微囊化技術(shù)制備多肽、蛋白質(zhì)藥物可注射微球是生物技術(shù)藥物推廣、應(yīng)用十分重要的方向。研究發(fā)現(xiàn)，可注射微球劑在延長(zhǎng)給藥時(shí)間、改善局部刺激等方面具有比埋植劑更好的效果（柴暉麗等，2014）。微囊化后的藥物能夠改變藥物的物理性狀，如將液態(tài)藥物固態(tài)化，能夠掩蓋藥物的苦味以及其他不良風(fēng)味，提升藥物的穩(wěn)定性，同時(shí)可制成靶制劑，防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激性。此外，微囊化技術(shù)還能對(duì)胰島、血紅蛋白、動(dòng)植物細(xì)胞等具有生物活性的物質(zhì)進(jìn)行包覆，具有很好的生物相容性和穩(wěn)定性。Xu等（2020）對(duì)單次和多次給藥后伊維菌素預(yù)混劑和伊維菌素微球在豬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，與預(yù)混組相比，微囊組的濃度曲線下的 面 積 從 （1129.76±245.62）Hr ng/mL提 高 到（1607.33±343.35）Hr ng/mL，相對(duì)生物利用度平均提高17.53%。多次給藥也表明，注射伊維菌素微球的豬能獲得更高的最低穩(wěn)態(tài)濃度和更長(zhǎng)的維持時(shí)間。Zhang等（2017）采用乳化化學(xué)交聯(lián)法制備了頭孢喹啉硫酸鹽明膠微球（CEF-GMS），體外釋藥研究表明，在釋放介質(zhì)中，CEF-GMS極大的延長(zhǎng)了頭孢喹啉的釋放時(shí)間，同時(shí)對(duì)注射了CEFGMS或硫酸頭孢喹酮類注射液的豬進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)特性評(píng)價(jià)，最終，CEF-GMS的消除半衰期幾乎是硫酸頭孢喹酮類注射液的10倍。

2.1.3 胃滯留技術(shù) 胃滯留技術(shù)能延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間、增加藥物在胃腸道的吸收、減少給藥次數(shù)、增加患者的耐受性、提高臨床療效，是一種理想的給藥技術(shù)（霍濤濤等，2017）。胃滯留劑型可以解決并優(yōu)化β-內(nèi)酰胺抗菌素在獸藥中的使用。這種劑型被設(shè)計(jì)用于在胃中保留較長(zhǎng)時(shí)間，允許藥物在上消化道繼續(xù)釋放。目前國(guó)內(nèi)所擁有的胃滯留制劑主要包括呋喃唑酮胃內(nèi)滯留片、瑞貝克等（吳天一等，2020）。胃滯留技術(shù)可以通過(guò)多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)，如漂浮、黏連、自動(dòng)力調(diào)節(jié)、解折疊和溶脹（張純剛等，2020）。漂浮型胃滯留給藥系統(tǒng)密度低，口服后在胃中呈漂浮狀態(tài)，能夠延長(zhǎng)藥物的停留時(shí)間。Deol等（2015）為改善芝麻酚在口服給藥時(shí)存在廣泛的組織分布和局部胃刺激問(wèn)題，將其制成多單位胃固位漂浮珠，降低了釋藥速率和體內(nèi)清除率。黏連型胃滯留給藥系統(tǒng)能夠使藥物在胃局部發(fā)揮作用。Pawar等（2015）以離子凝膠技術(shù)為基礎(chǔ)，制備了海藻酸鈉胃固位微珠，并對(duì)其處方進(jìn)行了優(yōu)化，最終發(fā)現(xiàn)半乳甘露聚糖與海藻酸鈉合用具有緩釋作用。膨脹型胃滯留給藥系統(tǒng)（塞子型系統(tǒng)）主要有兩種類型：溶脹型和展開(kāi)型。El-Zahaby等（2014）利用原位凝膠所形成的聚合物（結(jié)冷膠、海藻酸鈉、果膠和黃原膠）制備了左氧氟沙星塞式增容片（LVF），研究了左氧氟沙星溶脹型胃滯留給藥系統(tǒng)的給藥特性，最終在LVF、黃原膠以及兩者的物理混合物的紅外光譜和DSC熱譜中發(fā)現(xiàn)，藥物與聚合物之間沒(méi)有相互作用，從而證實(shí)了藥物的穩(wěn)定性。同時(shí)，有人研究了一種控釋膨脹型胃滯留劑型的獸藥，其設(shè)計(jì)目的是為了在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供所需的最佳PK-PD剖面，而被稱為緩釋膨脹片（Horwitz等，2010）。

2.1.4 滲透泵技術(shù) 在滲透壓系統(tǒng)中，主要有片芯、片衣和衣膜細(xì)孔三種結(jié)構(gòu)。其中，片芯由水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料組成，片衣為水不溶性聚合物，具有半透膜作用，該膜只允許水通過(guò)而不允許藥物通過(guò)。當(dāng)滲透泵片與水接觸后，水會(huì)透過(guò)半透膜進(jìn)入到片芯中，然后將片芯中的藥物溶解成飽和溶液，當(dāng)膜內(nèi)滲透壓高于膜外滲透壓時(shí)，藥物飽和溶液就會(huì)在高滲透壓的作用下緩慢地從衣膜細(xì)孔中流出，待片芯內(nèi)的藥物溶解殆盡后，釋藥速率即會(huì)以拋物線狀態(tài)減小到零（冀慧雁等，2018）。滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑組成，主要有兩種類型：?jiǎn)螌訚B透泵片和雙層滲透泵片（章靖芳等，2017）。單層滲透泵片相對(duì)比較簡(jiǎn)單，僅適用于水中溶解的藥物，而雙室滲透泵片主要用于極易溶解或溶性小的藥物（李江等，2014）。目前，滲透泵制劑受到越來(lái)越多研究人員的關(guān)注，主要是因?yàn)槠渚哂泻芏嗟膬?yōu)點(diǎn)，如能均勻恒速地釋放不同溶解度的藥物、釋藥速率與pH無(wú)關(guān)、體內(nèi)外相關(guān)性好等。該制劑主要適用于一些具有代謝類疾病、心血管疾病和神經(jīng)類疾病的患者（張婧等，2013）。杜利月等（2018）分別制備了冬凌草甲素單雙層滲透泵片以期改善其溶解度差等問(wèn)題，體外釋藥結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種滲透泵片的最優(yōu)處方釋放結(jié)果均符合零級(jí)釋藥模型，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)藥物的緩慢釋放。祝玲等（2019）對(duì)普瑞巴林進(jìn)行了微孔滲透泵設(shè)計(jì)，釋藥動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，該滲透泵片的釋放曲線與零級(jí)方程高度擬合，在提高藥物的安全性等方面具有很好的應(yīng)用價(jià)值。

2.2 靶向制劑 靶向制劑是指藥物在載體的作用下，會(huì)選擇性地對(duì)病變部位進(jìn)行高濃度釋藥的給藥系統(tǒng)，也稱之為靶向給藥系統(tǒng)。靶向制劑所作用的部位為靶部位，在靶區(qū)范圍內(nèi)，靶向制劑會(huì)數(shù)百倍地提高藥物濃度，并且長(zhǎng)時(shí)間地在該部位進(jìn)行給藥，從而使藥物達(dá)到最佳的治療效果。定位、濃集、控釋及無(wú)毒可生物降解是成功的靶部位所要具備的四個(gè)因素。之前的研究中，獸用靶向制劑主要用于治療動(dòng)物網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)性疾病，亢繼俊等（2010）對(duì)其進(jìn)行了歸納總結(jié)。近幾年，隨著人們對(duì)靶向制劑理論更全面的理解，國(guó)內(nèi)外對(duì)于獸用靶向制劑的研究也越來(lái)越深入。李雯雯等（2019）對(duì)患有傳染性腹膜炎的貓使用3C類蛋白酶（3CLpro）靶向抑制劑進(jìn)行治療，在8周的用藥治療過(guò)程中，貓?bào)w溫逐漸趨于正常，炎癥反應(yīng)也得到了有效的控制。曾振靈等（2009）對(duì)肺靶向恩若沙星微球的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)靜注的半數(shù)致死量為189.73 mg/kg時(shí)，試驗(yàn)動(dòng)物反應(yīng)良好，體表正常且無(wú)過(guò)敏現(xiàn)象。由此可見(jiàn)，靶向制劑在治療動(dòng)物疾病方面具有極大的優(yōu)勢(shì)，在日后的研究，利用靶向原理去開(kāi)發(fā)合適的獸用靶向制劑對(duì)于治療動(dòng)物疾病是十分必要的，這也將推動(dòng)獸藥靶向制劑邁向新臺(tái)階。

2.3 經(jīng)皮給藥制劑 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是藥物通過(guò)皮膚的滲透作用發(fā)揮全身或局部作用的給藥方法，這種給藥方案避免了肝臟的首過(guò)效應(yīng)，從而提高了藥物的治療效果，可以代替?zhèn)鹘y(tǒng)的口服或者注射療法的給藥方法，給藥效果好（Wiedersberg等，2014）。

目前，在獸藥領(lǐng)域，大多數(shù)透皮貼劑主要用于動(dòng)物的消腫止痛和止吐（曹允等，2016）。芬太尼是一種阿片受體激動(dòng)劑，透皮貼劑芬太尼對(duì)于動(dòng)物有著很好的鎮(zhèn)痛效果。Burke（2017）和Lovasz（2017）等分別對(duì)芬太尼經(jīng)皮給藥山羊以及羊駝的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，采用液相色譜-質(zhì)譜法測(cè)定血漿濃度結(jié)果發(fā)現(xiàn)，山羊血漿最大平均芬太尼濃度為1.84 ng/mL，羊駝血漿芬太尼最大濃度為1.20 ng/mL，且都能長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)揮藥效，減少了給藥次數(shù)和給藥劑量。日后，透皮貼劑芬太尼將會(huì)成為動(dòng)物疼痛管理的一個(gè)有吸引力的選擇。同時(shí)，Kleinhenz（2016）等對(duì)犢牛進(jìn)行氟尼新經(jīng)皮給藥的研究表明，氟尼新經(jīng)皮給藥后的半衰期更長(zhǎng)，給藥速度更快，這表明氟尼新經(jīng)皮給藥可能是一種有前途的農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物給藥途徑。綜上所述，經(jīng)皮給藥制劑在獸藥劑型中的應(yīng)用前景十分廣闊。

2.4 納米制劑 納米制劑，又稱納米藥物傳遞系統(tǒng)，是指將藥物包裹在固定的載體中，制成納米尺寸范圍內(nèi)的微粒，然后通過(guò)不同的技術(shù)手段所制得的不同劑型的藥劑，主要有納米乳、納米粒、納米囊、納米球和脂質(zhì)體等，應(yīng)用廣泛。相比于藥物的普通制備技術(shù)來(lái)說(shuō)，藥物的納米技術(shù)極大的提升了水溶性差藥物的治療效果，同時(shí)對(duì)病灶部位更有針對(duì)性，減少了對(duì)機(jī)體內(nèi)重要器官的傷害性。

目前，納米制劑藥物在獸藥學(xué)方面的應(yīng)用受到了越來(lái)越多研究人員的關(guān)注和重視。替米考星是良好的用于治療畜禽感染性疾病的獸藥產(chǎn)品，但傳統(tǒng)劑型味道苦、分散性差，所以應(yīng)用有一定的局限性。如今，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，替米考星的新劑型也在不斷的完善，主要的新劑型包括納米乳、脂質(zhì)體等（汪燕等，2019），在改善藥物的穩(wěn)定性方面具有很好的使用價(jià)值。鮑光明等（2019）通過(guò)納米技術(shù)對(duì)用于治療畜禽腸道感染的乙酰甲喹進(jìn)行了掩味試驗(yàn)，在對(duì)該納米制劑進(jìn)行體外釋放的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乙酰甲喹納米藥物在5 min的模擬唾液試驗(yàn)中的釋放率僅為3.9%，由此表明，乙酰甲喹納米前藥具有很好的掩蓋藥物苦味的性能。Bawaskar等（2015）從植物材料中合成了具有抗菌活性的生物銀納米粒（AgNPs），以開(kāi)發(fā)用于治療動(dòng)物皮膚疾病的抗菌產(chǎn)品。研究發(fā)現(xiàn)，AgNPs與植物油的聯(lián)合使用不僅提高了對(duì)動(dòng)物皮膚感染的治療效果，而且能夠解決由許多細(xì)菌病原體產(chǎn)生的持續(xù)耐藥性，在今后將應(yīng)用于醫(yī)學(xué)中的各種動(dòng)物接觸領(lǐng)域。

2.5 中西復(fù)方制劑 中西復(fù)方制劑是指將中草藥、化學(xué)藥品以及天然藥物兩兩組合或三者相互組合所制成的一類藥物。西藥是由一個(gè)或幾個(gè)化合物的單體組成，一般是由化學(xué)合成的，作用于特定靶點(diǎn)。種類多，藥效快，應(yīng)用范圍廣闊是西藥所具有的優(yōu)勢(shì)，但其往往具有較大的副作用，對(duì)于機(jī)體有一定不可逆的損傷，且對(duì)于一些慢性病無(wú)法達(dá)到根治的效果。相對(duì)于西藥來(lái)說(shuō)，中藥由于其能作用于多個(gè)不同的靶點(diǎn)從而彌補(bǔ)了西藥的一些缺點(diǎn)，但是往往作用時(shí)間長(zhǎng)，起效慢，不利于病程短的疾病的治療。因此，將中西獸藥合理并用能提高療效，降低毒副反應(yīng)，減少療程，節(jié)約藥物資源，同時(shí)符合中醫(yī)的治療理念和用藥的標(biāo)準(zhǔn)與法則。

目前，日、韓、美等國(guó)主要研究的是中藥活性成分的提取、藥物質(zhì)量的檢測(cè)以及制劑所具有的性能等（要瑞麗等，2017）。我國(guó)對(duì)治療犬皮膚病的中西復(fù)方制劑進(jìn)行了研究。郭善康（2011）通過(guò)中西復(fù)方透皮制劑對(duì)患有皮膚病的犬進(jìn)行了治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于細(xì)菌和真菌感染的犬治愈率高達(dá)96%以上，對(duì)于螨病的治愈率在87%左右，由此可見(jiàn)，該中西復(fù)方制劑能夠起到很好的治療效果。

然而，盡管中西復(fù)方制劑具有諸多優(yōu)勢(shì)，但是目前由于我國(guó)中西藥研發(fā)平臺(tái)還不健全，中西獸藥復(fù)方制劑的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力相對(duì)較弱，同時(shí)，在對(duì)動(dòng)物進(jìn)行給藥的過(guò)程中缺乏相應(yīng)的藥師對(duì)其進(jìn)行用藥指導(dǎo)，容易出現(xiàn)重復(fù)用藥的現(xiàn)象，對(duì)動(dòng)物本身存在著一定的安全隱患。所以，真正能夠應(yīng)用于動(dòng)物疾病治療的中西復(fù)方制劑還是很少。在今后的研究中，藥物工作者應(yīng)加強(qiáng)對(duì)中西醫(yī)學(xué)理論知識(shí)的深入理解，擴(kuò)大中西獸用復(fù)方制劑的開(kāi)發(fā)，提升藥物的長(zhǎng)期治療性和藥物穩(wěn)定性，減少炎癥反應(yīng)，推動(dòng)藥劑學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展。

3 我國(guó)獸藥制劑存在的問(wèn)題

我國(guó)整體獸藥研發(fā)投入較少，多數(shù)企業(yè)不具備研發(fā)能力，整體產(chǎn)業(yè)水平還比較落后，產(chǎn)業(yè)發(fā)展存在以下幾個(gè)問(wèn)題。第一，我國(guó)寵物用藥缺口較大。寵物隨著年齡的增長(zhǎng)，各種年齡相關(guān)疾病的發(fā)病率逐漸增加（Inoue等，2015），研究發(fā)現(xiàn)，其中血栓栓塞疾病是動(dòng)物死亡和發(fā)病的主要原因，對(duì)動(dòng)物的身體健康有著嚴(yán)重的影響 （Blais等，2019）。同時(shí)，細(xì)菌性感染以及寄生蟲感染性疾病在大多數(shù)動(dòng)物體中也越來(lái)越常見(jiàn)（Baker等，2019；Poapolathep等，2019）。由于寵物用藥的缺乏導(dǎo)致藥物濫用現(xiàn)象嚴(yán)重，因此，開(kāi)發(fā)適用于寵物治療各類疾病的獸藥產(chǎn)品是十分必要的。第二，一些獸藥對(duì)動(dòng)物本身具有潛在的不良反應(yīng)。目前使用的獸藥劑型，如粉劑、散劑、獸藥復(fù)方制劑等穩(wěn)定性差，生物利用度低，往往不能起到很好的治療效果。因此，應(yīng)加快獸藥劑型改良，在藥物劑量、給藥途徑和給藥頻率等方面應(yīng)做出進(jìn)一步的改善。第三，中獸藥制劑產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還不夠完善，無(wú)法保證中獸藥產(chǎn)品的質(zhì)量，阻礙了中獸藥產(chǎn)業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)化及規(guī)范化發(fā)展。第四，隨著中獸藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展以及中草藥飼料添加劑的大量使用，推動(dòng)了中藥材種植業(yè)的發(fā)展，進(jìn)而也引入了濫用化學(xué)肥料及農(nóng)藥等問(wèn)題，無(wú)法保證中藥材質(zhì)量的同時(shí)也引入了新的潛在危害。第五，受我國(guó)養(yǎng)殖模式所限，我國(guó)獸藥產(chǎn)品以針對(duì)呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)為主，而對(duì)于像利膽劑、下瀉劑、抗應(yīng)激等方面還存在短板，此類藥物非常少。

4 展望

我國(guó)具有較大的獸藥市場(chǎng)，根據(jù)我國(guó)的國(guó)情和獸藥市場(chǎng)考慮新獸藥研發(fā)應(yīng)以提高自主創(chuàng)新能力為重點(diǎn)，其中研發(fā)獸藥新劑型是不可忽視的一部分，這需要從多個(gè)方面進(jìn)行探索和改進(jìn)。首先，從戰(zhàn)略措施上看，國(guó)家應(yīng)宏觀規(guī)劃要求創(chuàng)新，地方積極配合企業(yè)創(chuàng)新發(fā)展，營(yíng)造藥品技術(shù)創(chuàng)新的環(huán)境，為研發(fā)獸藥新劑型提供條件；其次，從人才教育上看，我國(guó)對(duì)科研人才應(yīng)給予足夠的重視，積極引進(jìn)與培養(yǎng)，做好對(duì)研發(fā)創(chuàng)新人才的儲(chǔ)備工作。目前，我國(guó)高校和科研院所的大量?jī)?yōu)秀人才在進(jìn)行新獸藥研發(fā)，企業(yè)也應(yīng)該重視優(yōu)秀人才的培養(yǎng)，提高其對(duì)獸藥新劑型的創(chuàng)新能力與研發(fā)實(shí)力，為企業(yè)的發(fā)展做出努力；最后，從藥物本身上看，根據(jù)藥物的特性，最重要的是對(duì)生產(chǎn)技術(shù)的選擇，除以上描述的技術(shù)外，速效技術(shù)、3D打印技術(shù)以及傳統(tǒng)中草藥創(chuàng)新技術(shù)等許多技術(shù)正在研究中，這將在獸藥新劑型研發(fā)中發(fā)揮重要的作用。同時(shí)，將多種技術(shù)進(jìn)行整合也是未來(lái)藥物制劑發(fā)展的新途徑。

目前，常規(guī)劑型獸藥的發(fā)展已逐漸達(dá)到極限，現(xiàn)有常規(guī)劑型已經(jīng)不能滿足動(dòng)物用藥的需求，因此，不斷創(chuàng)新和發(fā)展獸藥新劑型是大勢(shì)所趨，在日后的藥劑研究中，探討不同劑型的藥物動(dòng)力學(xué)，提升新劑型的相對(duì)生物利用度是必不可少的（Rausch-Derra等，2016）。藥物工作者會(huì)更加青睞于新劑型的應(yīng)用與創(chuàng)新，常規(guī)劑型也會(huì)逐漸被新劑型所取代，獸藥新劑型最終會(huì)推動(dòng)獸藥領(lǐng)域的進(jìn)一步創(chuàng)新與發(fā)展，從而提升獸藥的治療效果與實(shí)用價(jià)值。